[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

PL96708B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzenosulfonylomocznika - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzenosulfonylomocznika Download PDF

Info

Publication number
PL96708B1
PL96708B1 PL1974170437A PL17043774A PL96708B1 PL 96708 B1 PL96708 B1 PL 96708B1 PL 1974170437 A PL1974170437 A PL 1974170437A PL 17043774 A PL17043774 A PL 17043774A PL 96708 B1 PL96708 B1 PL 96708B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
urea
compound
ethyl
product
Prior art date
Application number
PL1974170437A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL96708B1 publication Critical patent/PL96708B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych benzenosulfonylomocznika o ogólnym wzorze 1, w którom R oznacza rodnik 2-metoksy-3-piry- dylowy, rodnik 5-chloro-2-metoksy-3-pirydylowy lub rod¬ nik 5-bromo-2-metoksy-3-pirydolowy, a R' oznacza rodnik bicyklo [2,2,1] hepten-5-ylo-2-endometylowy, rodnik cyklo- heksylowy lub rodnik 4-chlorocykloheksylowy, albo soli tych zwiazków z zasadami o farmakologicznie dopuszczal¬ nych kationach. Zwiazki te maja wysoka zdolnosc zmniej¬ szania zawartosci cukru we krwi.
Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1, w którom R i R' maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie z podstawionych sulfonamidów o ogólnym wzorze 2, w którom R ma wyzej podane znaczenie, przez reakcje z izocyjanianem o ogólnym wzorze R'NCO, w którym R' ma wyzej podane znaczenie. Reakcje te prowadzi sie zwykle w srodowisku zasadowym, korzystnie stosujac nieproto- nowy rozpuszczalnik organiczny3 taki jak czterowodorofu- ran, sulfotlenek dwumetylu lub dwumetyloformamid, korzystnie w obecnosci zasady, takiej jak trójetyloamina lub wodorek sodowy w oleju mineralnym., dodanej do roz¬ puszczalnika w niewielkim nadmiarze w stosunku molo¬ wym do zwiazku o wzorze 2.
Liczne izocyjaniany o wzorze R'NCO sa zwiazkami znanymi, a inne mozna wytwarzac znanymi sposobami ze znanych produktów wyjsciowych. W praktyce stosuje sie co najmniej równowaznik molowyizocyjanianu, a stosowanie nadmiaru tego zwiazku daje dobre wyftiki. Aczkolwiek reakcje mozna prowadzic w temperaturze nizszej od tempera¬ tury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, to jednak zwykle korzys- tnie jest prowadzic proces w temperaturze podwyzszonej do okolo 150 °C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, gdyz w ten sposób skraca sie czas trwania reakcji. Czas ten, w zaleznosci od rodzaju benzenosulfonylomocznika, wynosi od kilku mi¬ nut do okolo 24 godzin. Produkt wyosabnia sie w znany sposób, np. wlewajac mieszanine do nadmiaru wody z lodem zawierajacej niewielki dodatek kwasu, takiego jak kwas solny, przy czymproduktlatwo wytraca sie i moze byc oddzie- dzielony np. przez odsaczenie.
Zwiazek o wzorze R'NCO, w którym Rr ma wyzej podane znaczenie, mozna równiez wytwarzac in situ z trójpodsta- wionych pochodnych mocznika, zawierajacych podstawniki w pozycjach 1, l i 3, to jest ze zwiazków o wzorze (R")3 NCONHR', w którym R' ma wyzej podane znaczenie, a R"oznacza rodnik arylowy, taki jak rodnik fenylowy, p-chlorofenylowy, p-anizylowy, a-naftylowy lub p-nafty- lowy. W tym przypadku zwiazek o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, korzystnie stosuje sie w postaci soli z metalem alkalicznym lub z metalem ziem alkalicz¬ nych, albo sól te wytwarza sie in situ.
Reakcje te, podobnie jak wyzej opisana, korzystnie pro¬ wadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organi¬ cznego, takiego jak nizszy N,N-dwualkiloalkanoamid, np. dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, albo nizszego sulfotlenku dwualkilowego, np. sulfotlenku dwumetylu lub sulfotlenku dwuetylu. Zwykle prowadzi sie reakcje w temperaturze do okolo 150°C, w ciagu 0,5—10 godzin.
W celu zapewnienia nadmiaru zwiazku o wzorze R'NCO w stosunku do zwiazku o wzorze 2, na 1 mol zwiazku 96 708\ 3 o wzorze 2 stosuje sie 1—2 moli 1,1-dwuarylomocznika podstawionego w pozycji 3. Produkt wyosabnia sie roz¬ cienczajac roztwór poreakcyjny woda i ewentualnie dopro¬ wadzajac wartosc pH mieszaniny do co najmniej okolo 8,0 i nastepnie ekstrahujac zasadowy roztwór wodny rozpusz¬ czalnikiem nie mieszajacym sie z woda, w celu usuniecia ubocznego produktu dwuaryloaminowego o wzorze (R/^NH i malych ilosci nie przereagowanego produktu wyjscio¬ wego. Nastepnie faze wodna zakwasza sie rozcienczonym kwasem, wytracajac produkt o wzorze 1, w którom RiR' maja wyzej podane znaczenie.
Oba produkty wyjsciowe stosowane w tym procesie mozna latwo wytwarzac znanymi sposobami. Na przyklad, nowe benzenosulfonamidy o wzorze 2, stosowane równiez jako produkty wyjsciowe do opisanej wyzej reakcji z\ izocyjanianem, korzystnie wytwarza sie klasycznymi spo¬ sobami ze znanego 4-(2-aminoetylo)-benzenosulfonamidu.
Jednopodstawione w pozycji 3, 1,1-dwuarylomoczniki natomiast, wytwarza sie latwo znanymi sposobami ze zna¬ nych produktów wyjsciowych. Na przyklad, 1,1,3-trójpod- stawiony mocznik mozna wytwarzac traktujac odpowiedni dwupodstawiony chlorek karbonylu o wzorze (R")2NCOCL odpowiednia amina o wzorze R'NH2, metoda J.F.L.Re- udlera, Recueil des Traveux des Pays-Bas, tom 33, str. 64 (1914).
W celu wytwarzania farmakologicznie dopuszczalnych soli zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku stosuje sie takie zasady,które z tymi zwiazkami, np z 1-cyklo- heksylo-3 [4- [2-(5-bromo-2-metoksynikotynoamido)-etylo] -benzenosulfonylo] -mocznikiem, tworza sole nie¬ toksyczne. Przykladami takich soli z zasadami, których kationy sa przy stosowanych dawkach tych zwiazków nie¬ szkodliwe— sa sole sodowe, potasowe, wapniowe, magne¬ zowe itp. Sole te wytwarza sie latwo dzialajac na pochodne benzenosulfonylomocznika wodnym roztworem zadanej, farmakologicznie dopuszczalnej zasady, mianowicie tlenku, wodorotlenku lub weglanu zawierajacego farmakologicznie dopuszczalnej zasady, mianowicie tlenku, wodorotlenku lub weglanu zawierajacego farmakologicznie dopuszczalny kation, a nastepnie odparowujac otrzymany roztwór do sucha, korzystnie pod zmniejszonom cisnieniem. Sole te mozna tez wytwarzac mieszajac roztwór zwiazku kwasowego w nizszym alkoholu z alkanolanem zadanego metalu alkalicznego i odparowujac otrzymany roztwór jak podano wyzej. W obu tych przypadkach, w celu doprowadzenia reakcji do konca i uzyskania najlepszej wydajnosci produktu skladniki reakcji stosuje sie w ilosciach stechiometrycz- nych.
Czyniono juz wiele wysilków w celu otrzymania organicz¬ nych zwiazków chemicznych, które nadawalyby sie jako srodki podawane doustnie w celu obnizenia poziomu cukru we krwi. W szczególnosci badania te prowadzono w dziedzinie pochodnych sulfonylomocznika i dwuguani- dyny. Pomimo tych badan niewiele jeszcze wiadomo o wlasciwosciach róznych podstawionych karboksyamido- benzenosulfonylomocznikach, takich jak pochodne niektó¬ rych heterocyklicznych kwasów jednokarboksylowych. Na przyklad, z belgijskiego opisu patentowego nr 667 769 znane sa niektóre pochodne acyloaminowe benzenosulfonylo- moczników, zawierajace pierscien pirydynowy. Wspomniano wprawdzie, ze zwiazki te maja zdolnosc obnizania zawartosci cukru we krwi, ale zaden z nich nie ma klinicznych zalet jako srodek do leczenia cukrzycy w porównaniu ze znanymi dawniej srodkami, takimi jak chloropropamid lub tolbu- tamid. 708 4 Stwierdzono, ze nowe pochodne benzenosulfonylo¬ mocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie, jak równiez sole tych zwiazków zawiera¬ jace farmakologicznie dopuszczalne kationy, stosowane do- ustnie w jednorazowych dawkach dziennych stanowia wysoce uzyteczne srodki przeciwko cukrzycy. Na przyklad, stwierdzono, ze 1-cykloheksylo 3- [4- [2-(5-bromo- 2-metoksypirydynokarbonamido-3)-etylo] - benzenosulfo¬ nylo]-mocznik w postaci soli sodowej, bedacy typowym io przykladem korzystnych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, stale zmniejsza zawartosc cukru u nor¬ malnych szczurów poddanych postowi; gdy jest podawany doustnie lub sródotrzewnowo w dawkach 0,1—5,0 mg/kg, a równoczesnie nie powoduje widocznych, toksycznych skutków ubocznych. Inne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku daja wyniki podobne. Poza tym, wszyst¬ kie te zwiazki mozna w zaleznosci od aktualnej potrzeby stosowac doustnie, nie powodujac przy tym u pacjentów zadnych ubocznych reakcji farmakologicznych, jezeli zwiazki te stosuje sie w dawkach dziennych okolo 0,05— 1,0 mg na 1 kg masy ciala, przy czym w zaleznosci od warun¬ ków i indywidualanego reagowania pacjenta wielkosc dawek moze byc i inna oraz mozna dobierac odpowiednia postac srodka dopodawania doustnego.
Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane chorym na cukrzyce same lub z farmakolo¬ gicznie dopuszczalnymi nosnikami, przy czym mozna je stosowac w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych.
Zwiazki te mozna stosowac w róznych postaciach, miano¬ wicie mozna je laczyc z róznymi farmakologicznie dopusz¬ czalnymi obojetnymi nosnikami i stosowac w postaci tabletek, kapsulek, pastylek, pastylek do ssania, twardych cukierków, proszków, wodnych zawiesin, eliksirów, syro¬ pów itp. Nosniki takie stanowia stale rozcienczalniki lub wypelniacze, wyjalowione srodowiska wodne i rózne nie¬ toksyczne rozpuszczalniki organiczne itp. Srodki ao poda¬ wania doustnego moga byc odpowiednio slodzone i/lub mozna im nadawac zapach za pomoca róznych znanych substancji, stosowanych do tych celów. W preparatach takich zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa zawarte w ilosciach okolo 0,5—90% wagowych w sto¬ sunku do masy preparatu, to jest w ilosciach stanowiacych zadana dawke jednostkowa. 45 Do podawania doustnego mozna stosowac tabletki za¬ wierajace takie dodatki jak cytrynian sodowy, weglan wap¬ niowy i fosforan dwuwapniowy, razem z substancjami ulatwiajacymi rozpadanie sie tabletek, takimi jak skrobia korzystnie ziemniaczana lub z tapioki, kwas alginowy 50 i pewne kompleksowe krzemiany, razem z substancjami wiazacymi, takimi jak polowinylopirolidon, zelatyna lub guma arabska. Dodatkowo mozna stosowac substancje ulatwiajace poslizg, takie jak stearynian magnezowy, siar¬ czan laurylosodowy lub talk, które czesto sa uzyteczne 55 przy wytwarzaniu tabletek.
Stale mieszaniny podobnego typu mozna stosowac jako wypelniacze w miekkich lub twardych kapsulkach zelaty¬ nowych. Do tych celów korzystnie stosuje sie takze wielko¬ czasteczkowe glikole polietylenowe. Przy wytwarzaniu 60 wodnych zawiesin i/lub eliksirów do stosowania doustnego zasadnicza substancje czynna mozna laczyc z róznymi substancjami slodzacymi lub zapachowymi, barwiacymi, emulgujacymi i/lub ulatwiajacymi wytwarzanie zawiesin oraz rozcienczalnikami takimi jak woda, etanol, glikol 65 propylenowy, gliceryna i inne lub ich mieszaniny.96 708 Aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jakosrodków powodujacych obnizenie zawartosci cukru we krwi okresla sie zdolnoscia ich do obnizania za¬ wartosci cukru we krwi szczurów normalnie poddanych postowi, stosujac metode W.S.Hoffmana, Journal of Biolo- gical Chemistry, tom 120, str. 51 (1937). Metoda ta mierzy sie bezposrednio zawartosc glikozy we krwi w danym czasie i nastepnie mozna latwo ustalic maksymalne zmniej¬ szenie procentowe tej zawartosci, okreslajace zdolnosc zmniejszania zawartosci cukru we krwi. Badaniate wykazuja, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku poda¬ wane nie uspionym szczurom w dawkach tak malych jak 0,1 mg/kg wyraznie zmniejszaja zawartosc cukru we krwi.
Ponizej podano wyniki przeprowadzonych ta metoda badan dla wytworzonego sposobem wedlug wynalazku 1-cykloheksylo- 3 - [ 4- [2- (2-metoksynikotynoamido)-etylo] -benzenosulfonylo] -mocznika (zwiazek A) i znanego l-cykloheksylo-3- [-(2-nikotynoamidoetylo)-benzenosul- fonylo]-mocznika (znany zwiazek B), podawanych sródotrzewnowo.
Zdolnosc zmniejszania stezenia cukru we krwi Badany zwiazek Nowy zwiazek A Nowy zwiazek A Nowy zwiazek A Znany zwiazek B Znany zwiazek B Znany zwiazek B Dawka mg/kg 1,0 0,5 0,1 1,0 0,5 0,1 Zmniejszenie stezenia w % po uplywie 2 godzin 48 34 17 14 6 PO uplywie 4 godzin | 37 7 4 wzrost | Wyniki te swiadcza o tym, ze wytwarzany sposobem wedlug wynalazku l-cykloheksylo-3-[4-[2-(2-metoksy- nikotynoamido)-etylo] -benzenosulfonylo ] -mocznik, poda¬ wany sródotrzewnowo, ma w porównaniu ze znanym l-cy¬ kloheksylo-3- [4-(2-nikotynoamidoetylo)-benzenosulfonylo] -mocznikiem zdolnosc zmniejszania stezenia cukru we krwi co najmniej dwukrotnie wieksza, a po uplywie 4 godzin nawet ponad pieciokrotnie wieksza, przy czym zachowuje on to dzialanie równiez i w tym czasie, po uplywie którego znany zwiazek porównawczy przestaje dzialac hipoglikemicznie.
Sposób wedlug wynalazku zilustrowano w nizej podanych przykladach.
Przyklad I. Do chlodzonego w kapieli lodowej roztworu 2,05 g (0,005 mola) 4- [2- (2-pirydynokarbona- mido-3)-etylo]-benzosulfonamidu w 30 ml bezwodnego N,N-dwumetyloformamidu dodaje sie mieszajac 750 mg (0,006 mola) izocyjanianu cykloheksylu, a nastepnie 286 mg (0,006 mola) 50% wodorku sodowego w oleju mineralnym, przy czym wytwarza sie obficie wodór i wkrótce powstaje osad. Nastepnie miesza sie w temperatu¬ rze 60 °C w ciagu okolo 17 godzin do chwili, gdy próbka badana metoda chromatografii cienkowarstwowej wykaze zakonczenie reakcji. Wówczas zalewa sie mieszanine do 150 ml bezwodnego eteru dwuetylowego i odsacza sól sodowa w postaci osadu o barwie bialej. Osad przemywa sie starannie eterem dwuetylowym, rozpuszcza w 60 ml wody, zakwasza In kwasem solnym i ekstrahuje chloro¬ formem. Wyciag odbarwia sie weglem drzewnym, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i klarowny rotwór odparowuje prawie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 1-cykloheksylo-3- [4- [2-(2-metoksypirydyno- karbonamido-3)-etylo]-benzenosulfonylo] - mocznik. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z acetonitrylu otrzymuje sie 2,19 g (76%) czystego produktu o temperaturze top¬ nienia 192—193°C Analiza: Wzór C22H^N4OsS * obliczono: 57,38% C, 6,13% H 12,17% N, znaleziono: 57,74% C, 6,18%H, 12,42% N.
Przyklad II. Postepuje sie w §posób analogiczny do opisanego w przykladzie I, ale 2,5 g (0,00675 mola) 4- [2-(5- chloro-2-metoksypirydynokarbonanudo-3)-etylo]-benzosul¬ fonamidu i 845 mg (0,00675 mola) izocyjanianu cyklo- heksylu poddaje sie reakcji w 25 ml bezwodnego N,N- dwumetyloformamidu w obecnosci 324 mg (0,00675 mola) 50% wodorku sodowego w oleju mineralnym. Otrzymuje sie 1,39 g (41,5%) czystego l-cykloheksylo-3 [4-[2-(5- chloro-2-metoksypirodynokarbonamido-3)-etylo]-benzosul- fonylo] -mocznika o temperaturze topnienia 175—176°C.
Analiza: Wzór C33H27CIN4OsS obliczono z wzoru: 53,38% C, 5,50% H, 11,32% N, znaleziono: 53,07% C, 5,45% H, 11,35% N.
Przyklad III. Postepuje sie w sposób analogiczny 26 do opisanego w przykladzie I, ale 11,5 g (0,0278 mola) 4- [ 2- (5-bromo-2-metoksypirydynokarbonamido-3 )-etylo ] -benzenosulfonamidu poddaje sie reakcji z 3,48 g (0,0278 mola) izocyjanianu cykloheksylu w 80 ml bezwodnego N,N-dwumetyloformamidu, w obecnosci 1,18 g (0,0278) mola) 57% wodorku sodowego w oleju mineralnym. Mie¬ szanine miesza sie dodatkowo w temperaturze 65—70°C w ciagu tylko 2 godzin, po czym pozostawia w temperaturze pokojowej (okolo 25°C) na okres okolo 16 godzin, stale mieszajac. Otrzymuje sie 7,6 g (50%) czystego 1-cyklohek- sylo-3- [4- [2-(5-bromo- 2 -metoksypirydynokarbonamido-3) -etylo]-benzenosulfonylo]-mocznika o temperaturze top¬ nienia 183—184°C.
Analiza Wzór C22H27BrN405S. obliczono z wzoru: 48,98% C, 5,05% H, 10,39% N, 40 znaleziono: 49,06% C, 5,05% H, 10,29% N.
Przyklad IV. Postepuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz 1,67 g (0,005 mola)- 4- [2- (2-metoksypirydynokarbonamido-3)- etylo] -benzeno¬ sulfonamidu poddaje sie reakcji z 1,59 g (0,005 mola) 45 l,l-dwufenylo-3-(bicyklo [2,2,1] hepten-5-yl.o-2-endo- metylo)-mocznika w 25 ml bezwodnego N,N-dwumetylo- formamidu, w obecnosci 240 mg (0,005 mola) 50% wodorku sodowego w oleju mineralnym. Mieszanine ogrzewa sie mieszajac w temperaturze 70 °C tylko w ciagu 4 godzin 50 i oczyszcza produkt chromatograficznie n* kolumnie z Si02, eluujac mieszanine chloroformu z metanolem i kwasem octowym (95:2,5:2,5). Otrzymuje sie 120 mg (5%) czystego 1- (bicyklo [2,2,1] hepten-5-ylo-2-endometylo)-3- [4- [2- (2-metoksypirydynokarbonamido - 3) - etylo] - benzenosulfo- 55 nylo] -mocznika otemperaturze topnienia 164—165 °G.
Analiza: Wzór C24H28N4OsS. obliczono z wzoru: 59,49% C, 5,83% H, 11,58% N* znaleziono: 59,59% C, 5,86% H, 11,56% N.
Przyklad V. Postepuje sie w sposób analogiczny do 60 opisanego w przykladzie I, ale 1,48 g (0,004 mola) 4- [2- (5- chloro-2-metoksypirydynokarbonamido-3) - etylo] - benzeno¬ sulfonamidu poddaje sie reakcji z 1,27 g (0,004 mola) l,l-dwufenylo-3-(bicyklo [2,2,1] hepten-5-ylo-2-endome- tylo)-mocznika w 50 ml bezwodnego N,N-dwumetyloforma- 65 midu, w obecnosci 192 mg (0,004 mola) 50% wodorku96 708 sodowego ^w oleju mineralnym. Stosujac dodatkowo o- czyszczanie chromatograficzne na kolumnie z $i02, za po¬ moca mieszaniny chloroformu z metanolem i kwasem octo¬ wym (95:2,5:2,5) otrzymuje sie 328 mg (16%) 1-(bicyklo [2,2,1 ] hepten-5-ylo-2-endometylo)-3- [4- [2-(5-chloro- 2-metoksypirodynokarbonamido-3)-etylo] - benzenosulfony- lo]-mocznika. Produkt przekrystalizowany z mieszani¬ ny acetonitrylu z eterem dwuetylowym topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 158—160°C.
Analiza: Wzór C24H27C1N405S. obliczono z wzoru: 55,54% C, 5,24% H, 10,80% N, znaleziono; 55,20% C, 5,36% H, 10,53% N.
Przyklad VI. Postepuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, ale 2,07 g (0,005 mola) 4-[ 2- (5-bromo-2-metoksypirydynokarbonamido-3) - etylo] - ben- zenósulfonamidu poddaje sie reakcji z 1,59 g 0,005 mola) l,l-dwufenylo-3-(bicyklo [2,2,1] hepten-5-ylo-2-endome- tylo)-mocznika w 30 ml bezwodego N,N-dwumetylofor- mamidu, w obecnosci 240 mg (0,005 mola) 50% wodorku sodowego w oleju mineralnym. Miszanine miesza sie dodat¬ kowo w temperaturze 65°C w ciagu tylko 6 godzin i nastep¬ nie w ciagu okolo 16 godzin w temperaturze pokojowej.
Produkt oczyszcza sie chromatograficznie na kolumnie z Si02, eluujac mieszanine chloroformu, metanolu i kwasu octowego (95:2,5:2,5). Otrzymuje sie 590 mg (21%) 1- (bicyklo [2,2,1] hepten-5-ylo-2-endometylo)-3- [4- [2- (5-bromo-2-metoksypirydynokarbonamido-3 )-etylo] -ben- zenosulibnylo] -mocznika. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny acetonitrylu z n-heksanem (1:5 objetosciowo) topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 158—160°C.
Analiza: Wzór C24H27BrN4OsS obliczono z wzoru: 51,15% C, 4,83% H, 9,94% N, znaleziono: 51,14% C, 4,86% H, 9,79% N.
Przyklad VII. Postepuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, ale 555 mg (0,0015 mola) 4- [2- (5-chloro -2-metoksypirydynokarbonamido-3) -etylo] -benzenosulfonamidu poddaje sie reakcji z 495 mg (0,0015 mola) 1,1-dwufenylo-3- (4-chlorocykloheksylo) - mocznika w 10 ml bezwodnego N ,N-dwumetyloformamidu, w o- becnosci 72 mg (0,0Q15 mola) 50% wodorku sodowego w oleju mineralnym. Dodatkowo mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej (bez ogrzewania) w ciagu okolo 24 godzin, otrzymujac 88 mg (11%) czystego l-(4 chlorocykloheksylo)-3-] 4- [ 2- (5-chloro-2-metoksypirydyno- karbonamido-3) etylo] -benzenosulfonylo] -mocznika. Pro¬ dukt przekrystalizowany z mieszaniny acetonitrylu z eterem dwuetylowym topnieje w temperaturze 165—167°C.
Analiza: Wzór C22H26Cl2N4OsS obliczono z wzoru: 49,90% C, 4,95% H, 10,58% N, znaleziono: 49,81% C, 4,90% H, 10,48% N.
Przyklad VIII. Sól sodowa l-cykloheksylo-3-[4- [2- (5-bromo-2-metoksynikotynoamido)-etylo] -benzenosul¬ fonylo [-mocznika wytwarza sie rozpuszczajac 4,5 g tego zwiazku w 30 ml bezwodnego etanolu (to jest etanolu absolutnego) i dodajac do tego roztworu równowazna molowo ilosc metanolu sodowego, to jest 450 mg NaOCH3.
Po odsaczeniu osadu i przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu z metanolem otrzymuje sie 3,05 g zadanej soli w pos¬ taci krystalicznego stalego produktu o temperaturze top- tnienia 250—252°C. Produkt rozpuszcza sie latwo w wodzie, W podobny sposób wytwarza sie sole potasowe i litowe tego zwiazku, jak tez sole metali alkalicznych innych ben- zenosulfonylomocznjków opisanych w poprzednich przy¬ kladach. 40 45 50 55 P r z y k la d IX. Sól wapniowa l-(bicyklo [2,2,1] - hepten -5-ylo-2- endometylo )-3- 4- [ 2-(2-metoksynikoty- noamido)-etylo [-benzenosulfonylo] -mocznika wytwarza sie rozpuszczajac ten zwiazek w wodzie zawierajacaej równo¬ wazna molowo ilosc wodorotlenku wapniowego i nastepnie wymrazajac mieszanine. W podobny sposób wytwarza sie odpowiednia sól magnezowa oraz inne sole metali ziem alkalicznych nie tylko tego zwiazku, ale i innych kwas¬ nych benzenosulfonylomoczników opisanychw przykladach I—III i V—VII.
Przyklad X. Bada sie zdolnosc zwiazków opisanych w przykladach I—VII do obnizania zawartosci cukru we krwi. Badania prowadzi sie na szczurach bielakach gatunku Sprague-Dawley, stosujac grupy po 6 zwierzat, bez poda¬ wania narkozy. Przed próba szczurom nie daje sie pozy¬ wienia w ciagu 18—24 godzin. Z zyly ogonowej kazdego szczura pobiera sie próbke krwi i sródotrzewnowo podaje badany srodek w postaci soli sodowej w 0,9% solance, stosujac dawki po 1,0 0,5 i 0,1 mg/kg. Nastepnie pobiera sie próbki krwi w okresie 1, 2 i 4 godzin po podaniu badanego srodka. Próbki rozciencza sie niezwlocznie w stosunku objetosciowym 1:10 roztworem 1,0% heparyny w 0,9% solance i okresla zawartosc glikozy metoda WwS.Hoffmana, Journal of Biological Chemistry, tom 120, str. 51 (1937), dostosowana do samoczynnego urzadzenia analizujacego firmy Technicon Instruments Corporation Chauncey, N.Y.Nastepnie oblicza sie najwieksze procentowe obnizenie zawartosci cukru we krwi, to jest zdolnosc przodowania niedocukrzania krwi, dla róznych zwiazków. Wyniki podano w nastepujacej tablicy.
Tablica Sulfonylomocznik Produkt z przykladu I Produkt z przykladu II Produkt z przykladu III Produkt z przykladu IV Produkt z przykladu V Produkt z przykladu VI Produkt z przykladu VII Maksymalne obnizenie 1 zawartosci cukru w% _| 0,1 mg/kg | 0,5 mg/kg 17 26 27 36 — 22 34 47 42 51 46 32 1,0 mg/kg 1 48 39 48 46 44 42 37 | 50 | Zastrzezania patentowe. 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych beiizeno- sulfonylomocznika o ogólnym wzorze 1, w którom R ozna¬ cza rodnik 2-metoksy-3-pirydylowy, 5-chloro-2-metoksy-3- pirydylowy lub 5-bromo-2-metoksy-3-pirydylowy, a R' oznacza rodnik bicyklo [2j2,l] hepten-5-ylo-2-endome- tylowy, cykloheksylowy lub 4-chlorocykloheksylowy, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izocyja¬ nianem o ogólnym wzorze R'NCO, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek ewentualnie96 708 9 10 przeprowadza sie w sól z zasada o farmakologicznie dopusz- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje czalnymkationie. prowadzi sie w tempreaturze do okolo 150 °C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje 4 Sposób wedhlg ^^ h ^^en^tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 2 z izocyjanianem prowadzi sie stosujac prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika, nadmiar izocyjanianu.
RC0NHCH2CH2^3^S02NHCONHR' Wzór i RCONHCH2CH2-^^S02NH2 Wzdr 2
PL1974170437A 1973-05-04 1974-04-18 Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzenosulfonylomocznika PL96708B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US357466A US3879403A (en) 1973-05-04 1973-05-04 Benzenesulfonylurea derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL96708B1 true PL96708B1 (pl) 1978-01-31

Family

ID=23405725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1974170437A PL96708B1 (pl) 1973-05-04 1974-04-18 Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzenosulfonylomocznika

Country Status (27)

Country Link
US (1) US3879403A (pl)
JP (1) JPS5839829B2 (pl)
AR (1) AR202815A1 (pl)
AT (1) AT342615B (pl)
AU (1) AU460423B2 (pl)
BE (1) BE813807A (pl)
BG (1) BG25080A3 (pl)
CA (1) CA1010042A (pl)
CH (1) CH582675A5 (pl)
CS (1) CS191232B2 (pl)
DD (1) DD111679A5 (pl)
DE (1) DE2419198C3 (pl)
DK (1) DK141749B (pl)
ES (1) ES425343A1 (pl)
FI (1) FI55498C (pl)
FR (1) FR2227865B1 (pl)
GB (1) GB1450801A (pl)
HU (1) HU166760B (pl)
IE (1) IE39116B1 (pl)
IL (1) IL44570A (pl)
LU (1) LU69889A1 (pl)
NL (1) NL171053C (pl)
PL (1) PL96708B1 (pl)
RO (2) RO64480A (pl)
SE (1) SE389866B (pl)
SU (1) SU632300A3 (pl)
YU (1) YU106174A (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2706977A1 (de) * 1977-02-18 1978-08-24 Hoechst Ag Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE2720926C2 (de) * 1977-05-10 1983-02-17 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DK455480A (da) * 1979-11-30 1981-05-31 Du Pont Fremgangsmaade til fremstilling af herbicide n- (substituerede heterocycliske aminocarbonyl)-aromatiske sulfonamider
US4716231A (en) * 1987-04-27 1987-12-29 Pfizer Inc. Chlorination of 2-methoxynicotinic acid
JPH042618U (pl) * 1990-04-25 1992-01-10
KR101308227B1 (ko) * 2005-04-21 2013-09-13 이시하라 산교 가부시끼가이샤 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법
JP5148836B2 (ja) * 2005-04-21 2013-02-20 石原産業株式会社 ニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1031088A (en) * 1964-04-16 1966-05-25 Hoechst Ag Benzenesulphonyl-ureas and process for their manufacture

Also Published As

Publication number Publication date
IE39116B1 (en) 1978-08-02
AU460423B2 (en) 1975-04-07
AT342615B (de) 1978-04-10
CS191232B2 (en) 1979-06-29
SU632300A3 (ru) 1978-11-05
FI55498C (fi) 1979-08-10
DD111679A5 (pl) 1975-03-05
GB1450801A (en) 1976-09-29
DK141749C (pl) 1980-10-27
JPS5839829B2 (ja) 1983-09-01
FR2227865A1 (pl) 1974-11-29
AU6759874A (en)
CH582675A5 (pl) 1976-12-15
YU106174A (en) 1982-02-28
NL7405187A (pl) 1974-11-06
SE389866B (sv) 1976-11-22
DK141749B (da) 1980-06-09
NL171053C (nl) 1983-02-01
ATA316874A (de) 1977-08-15
RO69254A (ro) 1982-09-09
IL44570A0 (en) 1974-06-30
AR202815A1 (es) 1975-07-24
US3879403A (en) 1975-04-22
FR2227865B1 (pl) 1977-08-19
IE39116L (en) 1974-11-04
RO64480A (fr) 1979-05-15
BE813807A (fr) 1974-10-17
DE2419198A1 (de) 1974-11-14
BG25080A3 (en) 1978-07-12
DE2419198C3 (de) 1980-12-11
FI55498B (fi) 1979-04-30
DE2419198B2 (de) 1980-04-10
NL171053B (nl) 1982-09-01
LU69889A1 (pl) 1974-11-21
IL44570A (en) 1977-01-31
HU166760B (pl) 1975-05-28
ES425343A1 (es) 1976-06-01
CA1010042A (en) 1977-05-10
JPS5013379A (pl) 1975-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0031954A2 (de) Neue Sulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
HU228506B1 (en) N-arylsulfilimine compounds and their use as catalysts in the preparation of n-arylarylsulfonamide compounds
KR20040088474A (ko) 중수소화된 디하이드로푸라논 및 이를 함유한 약물
PL96708B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzenosulfonylomocznika
JPS5869812A (ja) 血糖降下剤
JPS6025423B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジンの製法
US3998828A (en) 4-[2-(1,3-Dialkyl-1,2,3,4-tetra-hydropyrimidine-2,4-dione-5-carboxamido)ethyl]-1-piperidine sulfonamide
HRP970603A2 (en) 3-amido-chromanylsulfonyl(thio)ureas, process for their preparation, their use and medicaments containing them
EP0073507B1 (de) Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
US3829434A (en) Piperidinesulfonylurea derivatives
Biere et al. Blood glucose lowering sulfonamides with asymmetric carbon atoms. 2
CN106008631B (zh) 含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物及其制备方法与用途
US3961065A (en) Benzenesulfonylurea derivatives
RU2225866C1 (ru) Калиевая соль 2-[5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты, проявляющая кардиотоническую активность
FR2504527A1 (fr) Chlorures de dialcoxy (2, 4) benzenesulfonyle substitues
US3961067A (en) Composition comprising a benzenesulfonylurea hypoglycemic agent and method of treatment
KR20040016837A (ko) 3 ―（3 ―아미디노페닐）―5 ―〔（｛〔1 ―（1―이미노에틸）―4 ―피페리딜}아미노）메틸〕벤조산디히드로클로라이드 및 그의 제조 방법
GB2100261A (en) Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals
US3987172A (en) Piperidinesulfonylurea derivatives
US3856806A (en) Thiazolecarboxamide sulfonylurea hypoglycemic agents
FI69303B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt verksamtsulfonylureaderivat
GB1591207A (en) 2-sulphonyl (or-sulphinyl)-2'-aminoacetophenones and processes for their preparation
JPH02292217A (ja) 糖尿病治療薬
US3936455A (en) Piperidinesulfonylurea derivatives
PL94474B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych sulfanylowych pochodnych mocznika