DE2454950A1 - Verfahren zur herstellung von alphaaminoalkoholen und von deren saeureanlagerungssalzen - Google Patents

Description

19. Nov.

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Unsere Nr. 19 569 Ec/tk

Gruppo Lepetit S.p.A.
Mailand / Italien

Verfahren zur-Herstellung von oc-Aminoalkoholen und von deren Säureanlagerungssalzen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (f--Aminoalkoholen der allgemeinen Formel- I

R-CH-CH_nOH ·

i ² I

NH₂

worin R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und von deren Säureanlagerungssalzen. Beispiele für derartige Säureanlagerungssalze sind das Hydrochloride Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, -Phosphat, Methansulfonat, Cyclohexylsulfonat, p-Toluolsulfonat und dgl. Aus diesen Salzen können die entsprechenden freien Basen durch Behandlung des ausgewählten. Salzes mit einer äquimolaren Menge eines geeigneten basischen Mittels, wie z.B. eines Alkalihydroxids, erhalten werden.

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Die meisten der bisher bekannten Methoden zur Synthese
von oc-Aminoalkoholderivaten bestehen im wesentlichen
darin, daß man die entsprechenden flC-Nitroalkohole katalytisch reduziert.

Wenn auch die Ausbeuten dieser Reduktionsstufe im allgemeinen ganz gut waren, so war doch die Herstellung der
als Ausgangsmaterialien verwendeten oC-Nitroalkohole sehr umständlich und schwierig, besonders bei der Synthese der niederen Glieder dieser Reihe, die stark wärmeempfindliehe Flüssigkeiten darstellen und nicht vorteilhaft durch Destillation aus dem Reaktionsmedium gewonnen werden
können, indem sie durch Umsetzung eines geeigneten 1-Nitroalkans mit Formaldehyd unter chemischen Bedingungen her-r gestellt werden, die denen einer Aldol-Kondensation ähnlich sind (vgl. z.B. DL-PS 58516 und J.D. Robert und
M.C. Caserio, Basic Principles of Organic Chemistry,
Seite 68O, Verlag W.A. Benjamin Inc., NeW York-Amsterdam 1965).

Weiterhin ist bekannt, daß geeignete Verfahren, durch die die NOp-Gruppe ausschließlich an der gewünschten Stelle
einer Alkylkette eingeführt wird , in einem allgemeinen Sinn nicht existieren. Tatsächlich ist die Nitrierung
eines Alkans eine unspezifische Reaktion mit einem Radikal-Mechanismus, bei der als Endprodukte komplexe Gemische
von öfono- und polysubstituierten Derivaten erhalten werden, die sogar eine geringere Anzahl von Kohlenstoffatomen
als das Ausgangsalkan aufweisen können, und idie nur mit
großen Schwierigkeiten durch fraktionierte Destillation
isoliert werden können.

Daher.weisen die bekannten Verfahren zur Herstellung von

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oC-Aminoalkoholen verschiedene Nachteile auf, die sie hauptsächlich im Hinblick auf den Verlust an brauchbaren Ausgangs- und Zwischenprodukten und die Notwendigkeit, unter genau kontrollierten Bedingungen zu arbeiten, mit anderen Worten, im Hinblick auf die geringen .Gesamtausbeuten — unwirtschaftlich machen.

Andererseits ist ein bequemes Verfahren zur Herstellung von OC-Aminoalkoholen sehr erwünscht, besonders wenn man berücksichtigt, daß die Verbindung der vorstehenden Formel I, worin R eine Äthylgruppe darstellt, die wichtigste Zwischenverbindung (Schlüsselverbindung) zur Herstellung der bekannten antituberkulösen Verbindung (+)-N,N'-Bis-(l-hydroxy-2-butyl)-l,2-diaminoäthan (Ethambutol) ist.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein neues, einfaches und brauchbares Verfahren zur Herstellung von OC-Aminoalkoholen der vorstehenden Formel I bereitzustellen.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden als Ausgangsstoffe leicht erhältliche, billige Verbindungen verwendet, und die Umwandlung einer Zwischenverbindung in eine zweite Zwischenverbindung nach dem nachstehend näher erläuterten Reaktionsschema erfolgt so glatt, daß die Endprodukte der vorstehenden Formel I in Ausbeuten erhalten werden, die im allgemeinen über 75 % liegen.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende dreistufige Reaktionsschema dargestellt werden:

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-I₁-

1) R-CH

CH + R'-OH-

II

2) R-CH-CH₂-O-R' + OH

R-CH-CH-O-R'

I ²
OH

III

R-CH-CH-O-R' I 2 O

3) R-CH-CH -O-R« , 2

IV

R-CH-CH OH I ²

worin R die vorstehende Bedeutung hat, R' die Benzylgruppe oder eine Gruppe der Formel R"\

O=CH-CH₀-

bedeutet, worin R" und R"¹ unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.

Das Verfahren läßt sich mit vielen 1,2-Alkylenoxiden der Formel R-CH— CH₀ und Alkoholen der Formel R'-OH durch-

führen. Besonders ausgezeichnete Ergebnisse werden erhalten, wenn 1,2-Epoxybutan und Benzylalkohol als Reaktionsteilnehmer eingesetzt werden. In Stufe 1) nach dem vorstehenden Reaktionsschema wird eine Verbindung der Formel II in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. Benzol,

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Äthylacetat, Diäthyläther, Tetrahydrofuran und dgl., mit einem Alkohol der Formel R'-0H umgesetzt. Es kann auch vorteilhaft ein Überschuß des Alkohols selbst als Lösungsmittel verwendet werden, wobei dann gewöhnlich ein Überschuß von etwa 5 bis etwa 7 Moläquivalenten des Alkohols eingesetzt wird. Um die Kondensation zu beschleunigen, ist eine katalytische Menge eines basischen Katalysators, z.B. eines Alkalimetalls, erforderlich, Die Kondensation kann in einem weiten Temperaturbereich, vorzugsweise bei etwa 140 bis etwa 170°C, erfolgen.

Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb von 2 bis 4 Stunden abgeschlossen, worauf dann die erhaltene Verbindung der Formel III gemäß Stufe 2) des vorstehenden Reaktionsschemas mit einem geringen Überschuß eines Halogenide der p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise p-Toluolsulfonylchlorid, in Berührung gebracht wird. Die Gegenwart einer Base ist in diesem Fall erforderlich, um die sich im Verlauf der Umsetzung bildende Halogenwasserstoffsäure zu binden. Geeignete basische Mittel für diesen Zweck sind die tertiären organischen stickstoffhaltigen Basen, z.B. die Trialky!amine, deren Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Vorzugsweise werden jedoch Pyridin oder dessen Methylderivate eingesetzt, da diese Verbindungen sowohl als Säurebindungsmittel als auch als Lösungsmittel wirken. Die Sulfonylierung wird gewöhnlich bei Temperaturen von etwa -5 bis etwa +20⁰C durchgeführt und ist innerhalb etwa 24 Stünden abgeschlossen. Die dabei erhaltene Verbindung IV wird sodann gemäß Stufe 3) nach dem vorstehenden Reaktionsschema in einem geschlossenen System unter Druck bei einer Temperatur von etwa 95 bis etwa 120⁰C in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,

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das vorzugsweise aus aliphatischen Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl. besteht, mit einem großen molaren Überschuß an gasförmigem Ammoniak, z.B. einem etwa kO- bis 60-molaren Überschuß oder darüber, umgesetzt. Während dieser Stufe wächst der Ammoniakdruck anfänglich und fällt dann etwas, nachdem die Ammoniakaufnähme beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird anschließend gekühlt, mit einer mindestens äquimolaren Menge eines Alkalimetallhydroxids gemischt und dann mehr^- mals mit Benzol extrahiert. Die gesammelten Benzolextrakte werden anschließend mit einer großen Menge einer kalten wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird dann etwa 2 bis 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, bis sich ein öl abtrennt, das im wesentlichen aus einer Verbindung der Formel R¹-Hai besteht, worin R¹ und Hai die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben. Dieses öl wird durch Dampfphasendestillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Der Rückstand wird nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet, wobei die Verbindung der Formel I in Form ihres Hydrochloride erhalten wird. Aus diesem Hydrochlorid kann die freie Base nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Behandlung des Hydrochlorids mit einer äquimolaren Menge einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxids, hergestellt werden. Aus dem vorstehenden Reaktionsschema ergibt sich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureanlagerungssalze im allgemeinen als ein Gemisch der beiden möglichen optisch aktiven Isomeren erhalten werden, was auf die Gegenwart des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, an das die Aminogruppe gebunden ist, zurückzuführen ist.

Dieses Isomerengemisch kann anschließend in die beiden reinen optisch aktiven Isomeren aufgetrennt werden. Diese

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Auftrennung erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise über die Bildung unterschiedlich löslicher Salze mit optisch aktiven Säuren. Geeignete Säuren sind die Mandelsäure, Äpfelsäure, Kampfersulfonsäure, Glutaminsäure und dgl. Die erhaltenen Salze können durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden, und die freien reinen optisch aktiven Isomeren können aus dem entsprechenden Salz durch Umsetzung mit einer geeigneten Menge eines alkalischen Mittels gewonnen werden.

Das folgende Beispiel erläutert eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßeh Verfahrens.

Beispiel Herstellung von 2-Aminobutan-l-ol

A) l-Benzyloxy-butan-2-ol

In einen Kolben, der 3500 g Mol) Benzylalkohol enthielt, wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 15,4 g (0,67 Mol) Natrium eingebracht. Nachdem sich das Natrium

gelöst hatte, wurde die Temperatur auf l60 C gebracht, und es wurden dann ¹J81 g (6,7 Mol) 1,2-Epoxybutan tropfenweise zugesetzt. Während der etwa 2-stündigen Zugabe wurde die Temperatur auf 16O°C gehalten. Anschließend wurde die Temperatur auf 120⁰C herabgesetzt und das überschüssige 1,2-Epoxybutan abdestilliert. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 33,8 g (0,335 Mol) konzentrierter schwefelsäure und 36 ml Wasser versetzt, und das erhaltene feste Natriumsulfat wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert, und man erhielt

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reines,l-Benzyloxy-butan-2-ol in einer Ausbeute von 90 % mit einem Siedepunkt von 128 bis 132°C bei 6 mm Hg.

B) l-Benzyloxy-butan-2-ol-p-toluolsulfonat

Eine Lösung von 1000 g (5,**5 Mol) l-Benzyloxy-butan-2-ol in 2000 ml Pyridin wurde im Verlauf von etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur mit 1170 g (6,04 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid versetzt, das in kleinen Anteilen zugesetzt wurde. Während der Zugabe stieg die Temperatur, wurde jedoch durch Kühlen des Reaktionsgemisches von außen durch Umlauf von Eiswasser bei Raumtemperatur gehalten. Anschließend wurde die Lösung 16 bis 20 Stunden lang kräftig gerührt, wobei immer Raumtemperatur gehalten wurde. Nach Kühlen auf 0⁰C wurde die Lösung in Eiswasser gegossen, worauf sich ein öl abtrennte, das durch Dekantieren von der wäßrigen Phase abgetrennt wurde. Die zurückbleibende wäßrige Phase wurde zweimal mit Benzol extrahiert. Dann wurde die ölphase mit den beiden Benzolphasen vereinigt, und die erhaltene Benzollösung wurde auf etwa 10⁰C gekühlt. Diese organische Lösung wurde anschließend zuerst mit konzentrierter Salzsäure, dann mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillation des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der aus 1-Benzyloxy-butan-2-ol-p-toluolsulfonat bestand und der sich bei der Destillation.zersetzte. Die Ausbeute in dieser Stufe betrug 100 %,

C) 2-Aminobutan-l-ol

Ein Autoklav wurde mit 2700 ml Äthanol und 900 g (2,7 Mol)

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l-Benzyloxy-butan-2-ol-p-toluolsulfonat beschickt, und abschließend wurden 800 g (47 Mol) gasförmiges Ammoniak zugesetzt, bis ein Druck von etwa 5 at erreicht war. Man ließ die Temperatur auf etwa 100 bis 110°C steigen, während das Reaktionsgemisch gerührt wurde und ein Ammoniakdruck von 25 bis 26 at erreicht wurde. Dieser Ammoniakdruck fiel auf 22 bis 23 at ab, nachdem die Ammoniakaufnahme beendet war. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen und entfernte das nicht umgesetzte Ammoniaks Der erhaltene Rückstand wurde in einen Kolben gegossene, unter Vakuum konzentriert und in einer Lösung von 116 g (2,9 Mol) Natriumhydroxid in 665 ml Wasser gelöst..Die wäßrig-alkalische Lösung wurde wiederholt mit Benzol extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und anschließend dreimal mit 600 ml einer kalten 25 ?igen wäßrigen Lösung von Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte wurden mit einander vereinigt, und das erhaltene Gemisch wurde 2 bis 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Während dieser Stufe trennte sich ein öl ab, das aus Benzylchlorid bestand und aus dem Reaktionsgemisch durch Dampfphasendestiilation entfernt wurde. Die zurückbleibende wäßrige Phase wurde anschließend unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, der erhaltene ölige Rückstand wurde mit Benzol extrahiert, und die Benzollösung wurde auf etwa 5°C gekühlt, bis sich ein fester kristalliner Niederschlag bildete, der durch Filtration abgetrennt und über Phosphorpentoxid getrocknet wurde. Die Ausbeute in dieser Stufe betrug 77 %<· Die erhaltene Verbindung war das Hydrochlorid von 2-Aminobutan-l-ol mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 80°C. ·'...-

Um den freien 2-Amino-butan-l-ol zu erhalten, wurden 1103 ml absoluter Äthanol mit 46,2 g (1,122 Mol) Natriumhydroxid

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versetzt, und das erhaltene Gemisch wurde am Rückfluß erhitzt, bis sich das Natriumhydroxid gelöst hatte. Diese warme Lösung wurde im Verlauf von etwa 30 Minuten unter Rühren mit 144,5 g (1,122 Mol) 2-Aminobutan-l-olhydrochlorid versetzt und dann wieder auf etwa -10⁰C gekühlt. Das sich bildende Natriumchlorid wurde durch Filtration abgetrennt, und das Piltrat wurde unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei das 2-Aminobutan-1-ol in einer Ausbeute von 98,5 % und mit einem Siedepunkt von 178°C erhalten wurde.

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Claims (5)

Patentansprüche

1.' Verfahren zur Herstellung von oc-Aminoalkoholen der allgemeinen Formel

R-GH-CH₂OH
NH₂

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und von deren Säureanlagerungssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R die vorstehende Bedeutung hat, bei etwa l40 bis etwa 170^pC in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Katalysators mit einem Alkohol der Formel R¹-OH umsetzt, worin R^f die Benzylgruppe oder eine Gruppe der Formel R" bedeutet, worin R" und

C=CH-CH₂-■ R"/

R¹¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff atome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, die erhaltene Verbindung der Formel

R-CH-CH₂O-R¹

OH ■ - ^11L1

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2Α5.Α95Ό

worin R und R* die vorstehenden Bedeutungen haben, bei etwa -5 bis etwa +20⁰C in Gegenwart einer tertiären organischen stickstoffhaltigen Base mit einer mindestens äquimolaren Menge eines p-Toluolsulfonylhalogenids behandelt, die dabei erhaltene Verbindung der Formel

IV

worin R und R^f die vorstehende Bedeutung haben, in einem geschlossenen System in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei etwa 95 bis etwa 120 C mit einem Überschuß an gasförmigem Ammoniak umsetzt und das erhaltene Säureanlagerungssalz der Verbindung der Formel I gegebenenfalls durch Behandlung mit einer mindestens äquimolaren Menge einer. Base in die freie Base umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß man in der ersten Stufe pro Moläquivalent der Verbindung der Formel II etwa 5 bis etwa 7 Moläquivalente des Alkohols verwendet. ,

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe 3 einen etwa ¹IO- bis 60-molaren Überschuß an Ammoniak verwendet.

4. Verfahren nach Airispruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionszeit für die Umsetzung mit dem Ammoniak etwa 4 bis etwa 8 Stunden beträgt.

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5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4., dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 2-Aminobutan-l-ol 1,2-Epoxybutan etwa 2 Stunden lang bei etwa l6O°C mit der etwa 5- bis etwa 7-molaren Menge an Benzylalkohol umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel

CH,-CH_o-CH-CH_o-0-CH 3 2, 2

OH

etwa 16 bis etwa 20 Stunden lang in Gegenwart von Pyridin bei einer Temperatur von etwa 18°C mit einer mindestens äquimolaren Menge p-Toluolsulfonylchlorid behandelt, die erhaltene Verbindung der Formel

CH_x-CH₀-CH-CH₀-O-CH₀-^' j did 2

in einem geschlossenen System bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa HO⁰C in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, mit einem Überschuß an gasförmigem Ammoniak umsetzt und das erhaltene Hydrochlorid von <*- Aminobutan-1-ol mit einem Moläquivalent Natriumhydroxid behandelt.

Für: Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand / It&Lien

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Dr. H. J.Wf f Rechtsanwalt '

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