RU2712231C1 - Способ получения этамбутола - Google Patents
Способ получения этамбутола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2712231C1 RU2712231C1 RU2019124084A RU2019124084A RU2712231C1 RU 2712231 C1 RU2712231 C1 RU 2712231C1 RU 2019124084 A RU2019124084 A RU 2019124084A RU 2019124084 A RU2019124084 A RU 2019124084A RU 2712231 C1 RU2712231 C1 RU 2712231C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethambutol
- aminobutan
- racemic
- producing
- aminobutane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/14—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrocarbon groups substituted by amino groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения этамбутола формулыприменяемого в медицине в качестве противотуберкулезного препарата. Согласно изобретению этамбутол получают из рацемического 2-аминобутан-1-ола, способ включает защиту его аминогруппы действием карбоксибензилхлорида в присутствии NaОН с получением N-карбобензоксипроизводного 2-аминобутан-1-ола, который стереоселективно ацилируют по гидроксигруппе этилацетатом, при катализе липазой PPL, хроматографией на силикагеле. Затем выделяют (S)-энантиомер его восстановлением с получением (S)-2-аминобутан-1-ола, который алкилируют 1,2-дихлорэтаном с образованием целевого продукта. Исходный 2-аминобутан-1-ол получают конденсацией параформа с 1-нитропропаном и последующим восстановлением образовавшегося 2-нитробутан-1-ола. 1 з.п. ф-лы, 5 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к органической химии и медицине, в частности к дигидроксидиаминосоединениям, а именно к способу получения этамбутола (ЭБ) формулы
обладающего противотуберкулезной активностью. Изобретение наиболее успешно может быть использовано в фармацевтической промышленности для получения известного препарата, применяемого для лечения туберкулеза.
В последние годы во всем мире наблюдается постоянный рост заболеваемости туберкулезом, ежегодно от этой болезни умирает около 2 млн человек [О. Danilchanka, М. Pavlenok, and М. Niederweis, Antimicrob. Agents Chemother., 2018, 52(9), 3127-3134]. Успешное лечение туберкулеза требует постоянного применения сильных лекарственных препаратов, одним из таких препаратов нового поколения является этамбутол (Ethambutol, (S,S)-2,2'-(1,2-этандиилдиимино)бис(1-бутанол)), который применяют в лечении впервые выявленного туберкулеза легких и его рецидивов в комбинации с другими препаратами. Несмотря на получение многочисленных аналогов, ЭБ остается одним из наиболее эффективных противотуберкулезных средств [R. Yendapally, R.E. Lee., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2008, 18, No. 5, 1607; М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», РИА, Новая волна, Москва, 2008, С 861-862; М.В. Мавров, Н.И. Симирская, Хим.-фарм. Ж., 2012, 46, №12, 34; D. Lednicer, L.A. Mitscher, "Organic Chemistry of Drug Synthesis", J. Wiley & Sons, 1977, v. 1, p. 222.].
Этамбутол был впервые получен Томасом и Вилкинсоном [R.G. Wilkinson, R.G. Shepherd, J.P. Thomas, С. Baughn, J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 2212]. ЭБ содержит оба хиральных центра в (+)-форме, т.е. только (S,S)-диастереомер обладает сильной противотуберкулезной активностью [D. Lednicer, L.A. Mitscher, "Organic Chemistry of Drug Synthesis", J. Wiley & Sons, 1977, v. 1, p. 222; D. Kulig, Z. Bugielska, K. Rokicka, Diss. Pharm. Pharmacol, 1971, 22, 46]. Мезо-(S,R)-диастереомер в 16 раз менее активен, в то время как (R,R)-диастереомер практически неактивен и, даже опасен для теплокровных, т.к. вызывает слепоту [R.G. Wilkinson, М.В. Cantrall, R.G. Shepherd, J. Med. Pharm. Chem., 1962, 5, 835]. Таким образом, целевым является (S,S)-диастереомер (CAS Registry Number 74-55-5).
Известны способы получения ЭБ, в которых сначала осуществляют многостадийный синтез важного интермедиата, например синтез рацемического 2-амино-3-бутан-1-ола, затем этот интермедиат разделяют на стереомеры через образование диастереомеров с оптически активным разделяющим реагентом, выделяют требуемый (S)-стереомер, который далее переводят в целевой (S,S)-диастереомер. [R.G. Wilkinson, R.G. Shepherd, J.P. Thomas, C. Baughn, J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 2212; B. Singh, Патент США US, 1976; Б. Луиджи, Т. Алдемио, Ф. Маурицио, Патент СССР №498902, опубл. 05.01.1976, Бюл. №1].
Существуют способы получения ЭБ, в которых используют оптически чистые исходные соединения. Известен способ, в котором в качестве исходного соединения используют неприродный (S)-норвалин, полученный сложными специальными методами (например, через хиральные комплексы никеля(II) [Y.N. Belokon, K.A. Kochetkov, Т.D. Churkina, N.S. Ikonnikov, S. Viscochil, H.В. Kagan, Tetrahedron: Asymm., 1999, 10, 1723]. Восстановлением (S)-норвалина действием LiAlH4 получают ключевое соединение (S)-2-амино-3-бутан-1-ол и по стандартной схеме переводят его в этамбутол [R.G. Wilkinson, R.G. Shepherd, J.P. Thomas, С. Baughn, J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 2212].
Известен способ получения ЭБ из оптически активного (L)-метионина, осуществляемый без выделения промежуточного (S)-стереомера аминобутанола, но с двукратной стадией восстановления и использованием предварительной защиты сложноэфирной группы обработкой оксалилхлоридом [С.S. Stauffer, A. Datta, Tetrahedron, 2002, 58, No. 49, 9765-9767; R.S.В. Goncalves, E.T. da Silva, M.V.N. de Souza, Lett. Org. Chem., 2015, 12, No. 7, 478].
Известен способ получения ЭБ из малодоступного оптически чистого соединения - (R)-бутан-1,2-диола стереонаправленным синтезом в 6 стадий [R.S.В. Goncalves,; Е.Т. da Silva, М.V.N. de Souza, Lett. Org. Chem., 2015, 12(7), 478].
Известны каталитические способы получения этамбутола, в которых используют каталитическое асимметрическое аллилирование на дорогих хиральных палладиевых катализаторах или применяют дефицитные оптически активные вещества и азосоединения [В.М. Trost, R.C. Bunt, R.С. Lemoine, T.L. Calkins, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, No. 25, 5968; S.P. Kotkar, A. Sudalai, Tetrahedron: Asymm., 2006, 17, 1738].
Известен близкий к заявляемому способ, выбранный за прототип, согласно которому на ключевой стадии расщепляют рацемическое производное 2-амино-3-бутен-1-ола, с помощью оптически активных веществ, образующих смесь разделяемых в дальнейшем диастереомеров, из одного из которых выделяют (S)-2-амино-3-бутен-1-ол [Б. Луиджи, Т. Алдемио, Ф. Маурицио, Патент СССР №498902, опубл. 05.01.1976, Бюл. №1]. Для получения промежуточного рацемического производного - 2-бензиламино-3-бутен-1-ола, исходный 1,2-эпокси-3-бутен подвергают взаимодействию с 1-2 эквивалентами фосгена в присутствии пиридина с выделением хлорформиата 2-хлор-3-бутен-1-ола. Полученный хлорформиат взаимодействует с бензиламином при пониженной температуре с образованием 2-хлор-3-бутен-1-ол-N-бензилуретана, его обрабатывают щелочью в водно-спиртовом растворе и выделяют 4-винил-3-бензилоксазолидин, который в присутствии избытка щелочи дает (±)-2-бензиламино-3-бутен-1-ол. Рацемический (±)-2-бензиламино-3-бутен-1-ол разделяют на его оптические антиподы с помощью оптически активных кислот (миндальной кислоты или производных дибензоилвинной кислоты) с образованием солей. При этом выпадает в осадок соль - (S)-(+)-2-бензиламино-3-бутен-1-ола, а в растворе остается его стереоизомер. При обработке осадка водным раствором основания, освобождается (S)-(+)-2-бензиламино-3-бутен-1-ол и переходит в органический слой, из которого его выделяют известными приемами и по известному способу переводят в целевой продукт.
Недостатками способа-прототипа являются: 1) использование токсичных фосгена и пиридина в качестве реагентов и малодоступного исходного соединения 1,2-эпокси-3-бутена на первой стадии, 2) трудоемкость стадий получения рацемического производного и его расщепления на оптические антиподы с использованием дорогих оптически активных кислот с применением большого количества воды и основания; 3) большое число стадий, необходимых для получения целевого этамбутола.
Задачей настоящего изобретения является разработка нового способа получения этамбутола, который позволил бы уменьшить трудоемкость стадий расщепления рацемического N-производного и выделения S-энантиомера и исключить применение токсичных реагентов.
Технический результат - новый технологичный способ получения этамбутола, позволяющий упростить сложное и трудоемкое выделение нужного (S)-энантиомера из рацемата и исключить использование токсичных веществ.
Поставленная задача решается заявляемым способом получения этамбутола из рацемического 2-аминобутан-1-ола, включающим защиту его аминогруппы под действием карбобензоксихлорида (КБЗ-Cl) в присутствии NaOH в с образованием рацемического N-карбобензокси-2-аминобутан-1-ола; стереоселективное ацилирование полученного рацемата этилацетатом, катализируемое липазой PPL, выделение (S)-N-карбобензокси-2-аминобутан-1-ола хроматографией на силикагеле; последующее снятие защитной группы с образованием (S)-2-аминобутан-1-ола и алкилирование последнего 1,2-дихлорэтаном с образованием целевого этамбутола, причем рацемический 2-аминобутан-1-ол получают конденсацией параформа с 1-нитропропаном с образованием 2-нитробутан-1-ола и последующим его восстановлением водородом над Pd/C в метаноле (схема 1).
Ключевое промежуточное соединение - стереоизомер ((S)-(+)-2-амино-3-бутан-1-ол) 1 получают следующим образом. Сначала получают нитроспирт 2 конденсацией параформа с нитропропаном с высоким выходом. Нитроспирт 2 восстанавливают до амина и переводят его в рацемическое карбобензоксипроизводное 3 реакцией с карбобензоксихлоридом (КБЗ-Cl). На ключевой стадии расщепления рацемического N-карбобензокси-2-аминобутан-1-ола 3 проводят его стереоселективное ацилирование этилацетатом, катализируемое липазой PPL. Для расщепления производного 3 используется доступная липаза свиньи (PPL - липаза), полученную после ацилирования реакционную смесь без очистки хроматографируют на силигагеле, выделяя требуемый непрореагировавший энантиомер (S)-3 с высоким выходом. После снятия защиты полученный (S)-аминоспирт 1 алкилируют 1,2-дихлорэтаном в присутствии NaOH по известному способу в стандартных условиях Шоттен-Баумана [R.G. Wilkinson, R.G. Shepherd, J.P. Thomas, С. Baughn, J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 2212; B. Singh, Патент США №3944618, 1976].
В заявляемом способе получения ЭБ не применяют дорогих оптически активных кислот. На стадии расщепления рацемического N-производного 2-аминобутанола 3 используется доступная липаза свиньи (PPL - липаза). Оказалось, что ацилирование производного 3 происходит стереоселективно, и хроматография реакционной смеси без предварительной очистки сразу позволяет выделить требуемый энантиомер (S)-3. Тогда как при осуществлении способа-прототипа выделение после расщепления рацемического производного приводит в итоге к смеси солей, из которой соответствующее производное требуемого стереомера (S)-(+)-2-амино-3-бутен-1-ола выделяется только после разделения образовавшихся солей и дополнительной обработки одной из них щелочью.
Заявляемый способ имеет ряд преимуществ перед прототипом: способ включает меньше стадий, для его осуществления используются доступные исходные соединения, исключается применение токсичного фосгена, уменьшается количество используемой воды, устраняются трудоемкие стадии выделения целевого S-энантиомера из рацемата. Способ может быть легко масштабирован для получения целевого продукта. В качестве рацемического производного 2-амино-3-бутен-1-ола могут быть использованы и другие производные, такие как (±)-N-трет.-бутилоксикарбонил-2-аминобутан-1-ол.
Изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.
Пример 1. Получение 2-нитробутан-1-ола (2) конденсацией параформа с нитропропаном
К 3.12 г (0.136 г-атома) натрия медленно добавляют 30 мл МеОН при 5°С, затем еще 10 мл и осторожно нагревают до 40°С. Раствор охлаждают и медленно при перемешивании добавляют к смеси 3.60 г (0.12 моля) параформа и 10.68 г (0.12 моля) 1-нитропропана в 30 мл МеОН при 0°С в течение 2 часов. Реакционную смесь перемешивают при 0°С еще в течение 2 часов до выпадения Na-соли и оставляют в холодильнике на ночь. Смесь фильтруют, промывают МеОН и сушат при 20°С в вакууме в течение 2 часов. Получают белый кристаллический порошок Na-соли аци-формы 2-нитробутан-1-ола. Вес 13.3 г (79%). Найдено: С 34.19; 34.31, Н 5.61; 5.50, N 9.99; 9.93%. Вычислено для C4H8NO3Na: С 34.05, Н 5.71, N 9.93%. Спектр ПМР (CDCl3, δ, м.д.): 1.0 (т, 3Н, Me), 2.25 (м, 2Н, СН2), 4.25 (с, 2Н, СН2ОН), 4.6 (т, 1Н, ОН). К взвеси полученной соли в 80 мл эфира при интенсивном перемешивании при 20°С сразу добавляют раствор 7.8 мл АсОН в 40 мл эфира. Осадок соли исчезает и появляется мелкозернистый осадок ацетата натрия. После часа перемешивания его отфильтровывают, промывают эфиром, фильтрат упаривают и получают 7.76 г (68%) 2-нитробутан-1-ола 2, nD 20=1.4380. Найдено: С 40.26; 40.21, Н 7.64; 7.65, N 12.03; 11.91%. Вычислено для C4H9NO3: С 40.33, H 7.62, N 11.76%. Спектр ПМР (CDCl3, δ, м.д.): 1.0 (т, 3Н, Me), 1.9-2.0 (м, 2Н, СН2), 3.25 (ш.с., 1Н, ОН), 3.9-4.1 (м, 3Н, СН, СН2ОН).
Пример 2. Восстановление 2-нитробутан-1-ола (2) и получение (±)-N-карбобензокси-2-амино-бутан-1-ола (3)
В автоклав из нержавеющей стали, снабженный магнитной мешалкой, загружают 0.51 г 5% Pd/C и 2.55 г 2-нитробутан-1-ола 2 в 30 мл МеОН. Начальное давление водорода - 50 атм. Перемешивание проводят в течение 20 часов. Конечное давление водорода 30 атм. Реакционную смесь фильтруют, промывают МеОН и упаривают. Получают 1.80 г (94%) 2-аминобутан-1-ола, т. кип. 84°С (3 мм); nD 20=1,4225. К 1.8 г (20 ммол) полученного 2-аминобутан-1-ола при 0°С добавляют 25 мл 1N NaOH. К реакционной смеси медленно прибавляют 7.5 мл 50% раствора (3.75 г, 22 ммол) КБЗ-Cl в толуоле, рН-раствора поддерживают не менее 9, периодически добавляя 1N NaOH. Перемешивание продолжают 2 часа, реакционную смесь нейтрализуют и экстрагируют эфиром. После упаривания получают 4.25 г (95%) (±)-N-карбобензокси-2-аминобутан-1-ола (3), Rf=0.5 (эфир/петр. эфир = 3/1). Продукт 3 очищают на колонке с SiO2 (Rf=0.25, эфир/петр. эфир = 3/1), т.пл. 37-39°С, Спектр ПМР (CDCl3, δ, м.д.): 0.95 (т, 3Н, Me), 1.4-1.7 (м, 2Н, СН2), 2.25 (ш.с., 1Н, ОН), 3.5-3.8 (м, 3Н, СН, СН2ОН), 4.95 (ш.с., 1Н, NH), 5.10 (с, 2Н, PhCH 2 ), 7.35 (м, 5Н, Ph).
Пример 3. Ацилирование (±)-N-карбобензокси-2-аминобутан-1-ола (3). Получение (S)-(+)-N-карбобензокси-2-аминобутан-1-ола ((S)-3)
К раствору 0.236 г (1 ммоль) (±)-N-карбобензокси-2-аминобутан-1-ола 3 в 20 мл EtOAc прибавляют 0.240 г липазы PPL (Fluka, N-62300). Суспензию перемешивают при 30°С до 50%-ной конверсии по исходному соединению (около 16 ч). После завершения реакции липазу отфильтровывают и промывают EtOAc и CH2Cl2. Объединенные органические фазы фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на колонке (SiO2, эфир/петр. эфир = 3/1), разделяя (S)-(+)-аминоспирт и (R)-(-)-аминоацетат. Выход (S)-(+)-N-карбобензокси-2-аминобутан-1-ола, (S)-3: 0.108 г (92%), [α]D 20 +23.4 (с 0.71, CHCl3), спектр ПМР идентичен предыдущему. Выход (R)-(-)-(N-карбобензокси-2-амино)бутилацетата, (R)-3: 0.128 г (96%), Rf=0.5, эфир/петр. эфир = 3/1, т.пл. 66-67°С, [α]D 20 -25.2 (с 0.52, CHCl3), Спектр ПМР (CDCl3, δ, м.д.): 0.95 (т, 3Н, Me), 1.55 (м, 2Н, СН2), 2.0 (с., 3Н, Me), 3.8 (м, 3Н, СН), 4,10 (м, 2Н, СН2ОАс), 4.80 (ш.с., 1Н, NH), 5.10 (с, 2Н, PhCH2), 7.35 (м, 5Н, Ph).
Пример 4. Получение (S)-(+)-2-аминобутан-1-ола 1
Снятие КБЗ-защитной группы проводят, используя 5% Pd/C, который прибавляют к 1 ммоль (S)-(+)-N-карбобензокси-2-аминобутан-1-ола (1:1 по весу) в 4 мл абс. этанола и 2 мл циклогексена. Смесь кипятят 2 часа, отфильтровывают, растворитель упаривают и получают (S)-(+)-2-аминобутан-1-ол 1 с выходом 95%. [α]D 20 +10.5 (с 2.05, EtOH), (лит. [В. Singh, Патент США US 3944618, 1976]: [α]D 20 +10.0 (с 2.0, EtOH) 98% ее).
Пример 5. Получение этамбутола (ЭБ)
Получение этамбутола из (S)-(+)-2-аминобутан-1-ола проводят в стандартных условиях согласно [В. Singh, Патент США №3944618, 1976].
Смесь 44 ммоль (S)-(+)-2-аминобутан-1-ола 1 и 3.2 ммоль 1,2-дихлорэтана нагревают при перемешивании до 80°С, при этом температура экзотермически повышается до 120°С. Затем при 95°С медленно добавляют 6.4 ммоль NaOH, при этом температура опять повышается в течение часа до 110°С. После охлаждения смеси до 70°С избыток аминоспирта 1 (который можно использовать повторно в реакции) удаляют в вакууме выделением целевого соединения (ЭБ) с т пл. 88-89°С с выходом 96%, [α]D 25 +13.5 (с 2.03, H2O), (лит. т.пл. 87.5-88.8°С, [α]D 25 +13.7 (с 2.0, H2O) (The Merck - Encyclopedia Chemicals, Drugs, and Biologicals. 2006, р. 638]. Продукт стабилизировали переводом в дигидрохлорид с т пл. 199-201°С, [α]D 20 +7.4 (с 2.0, H2O) (лит. т.пл. 198.5-200.3°С, [α]D 20 +7.6 (с 2.0, H2O) [The Merck - Encyclopedia Chemicals, Drugs, and Biologicals. 2006, р. 638] известным путем с использованием избытка хлористого водорода [В. Singh, Патент США №3944618, 1976].
Claims (2)
1. Способ получения этамбутола из рацемического 2-аминобутан-1-ола, включающий защиту его аминогруппы действием карбобензоксихлорида в присутствии NaOH с образованием рацемического N-карбобензокси-2-аминобутан-1-ола; стереоселективное ацилирование последнего этилацетатом, катализируемое липазой PPL; выделение (S)-N-карбобензокси-2-аминобутан-1-ола хроматографией на силикагеле, последующее снятие защитной группы, приводящее к образованию (S)-2-аминобутан-1-ола, алкилирование которого 1,2-дихлорэтаном в присутствии NaOH дает целевой этамбутол.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что рацемический 2-аминобутан-1-ол получают конденсацией параформа с 1-нитропропаном и последующим восстановлением образовавшегося 2-нитробутан-1-ола водородом над Pd/C в метаноле.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019124084A RU2712231C1 (ru) | 2019-07-30 | 2019-07-30 | Способ получения этамбутола |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019124084A RU2712231C1 (ru) | 2019-07-30 | 2019-07-30 | Способ получения этамбутола |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2712231C1 true RU2712231C1 (ru) | 2020-01-27 |
Family
ID=69184096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019124084A RU2712231C1 (ru) | 2019-07-30 | 2019-07-30 | Способ получения этамбутола |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2712231C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3847991A (en) * | 1971-12-30 | 1974-11-12 | Farmaceutici Italia | Process for the preparation of ethambutol(2,2'-(ethylene diamino)-di-butane-1-ol) |
| US3944618A (en) * | 1976-02-20 | 1976-03-16 | American Cyanamid Company | Synthesis of ethambutol |
| SU556723A3 (ru) * | 1973-11-29 | 1977-04-30 | Группо Лепетит Спа (Фирма) | Способ получени -аминоспирта или его солей |
-
2019
- 2019-07-30 RU RU2019124084A patent/RU2712231C1/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3847991A (en) * | 1971-12-30 | 1974-11-12 | Farmaceutici Italia | Process for the preparation of ethambutol(2,2'-(ethylene diamino)-di-butane-1-ol) |
| SU498902A3 (ru) * | 1971-12-30 | 1976-01-05 | Сосьета Фармасьютики "Италиа" (Фирма) | Способ получени этамбутола |
| SU556723A3 (ru) * | 1973-11-29 | 1977-04-30 | Группо Лепетит Спа (Фирма) | Способ получени -аминоспирта или его солей |
| US3944618A (en) * | 1976-02-20 | 1976-03-16 | American Cyanamid Company | Synthesis of ethambutol |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Trost, Barry M.; et al., Dynamic kinetic asymmetric transformation of diene monoepoxides: a practical asymmetric synthesis of vinylglycinol, vigabatrin, and ethambutol, Journal of the American Chemical Society, 2000, 122(25), 5968-5976. Wang, * |
| Trost, Barry M.; et al., Dynamic kinetic asymmetric transformation of diene monoepoxides: a practical asymmetric synthesis of vinylglycinol, vigabatrin, and ethambutol, Journal of the American Chemical Society, 2000, 122(25), 5968-5976. Wang, Mingxue; et al., Recovery of calcium L-tartrate from the manufacturing of ethambutol, Yiyao Gongye (1983), (3), 45(abstract, DATABASE CA [Online] Retrieves from STN AN 99:104741). Bai, Guo-yi; et al., Synthesis of ethambutol, Jingxi Huagong, 2004, 21(12), 943-945, 949 (abstract, DATABASE CA [Online] Retrieves from STN AN 143:338983). * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9096515B2 (en) | Methods of using cycloalkylmethylamine derivatives | |
| WO2009064476A1 (en) | Preparation of sitagliptin intermediate | |
| JP2012072171A (ja) | （ｓ）−３−［（１−ジメチルアミノ）エチル］−フェニル−ｎ−エチル−ｎ−メチル−カルバミン酸の効率的製造方法 | |
| JP5698266B2 (ja) | ネビボロールの調製方法 | |
| KR100812046B1 (ko) | 1-(2ｓ,3ｓ)-2-벤즈히드릴-ｎ-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민의 제조 방법 | |
| EP0024210B1 (en) | Process for the production of optically active threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine, and product thus produced | |
| RU2507194C2 (ru) | Способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей | |
| EP3199516B1 (en) | Process for the preparation of metaraminol | |
| RU2712231C1 (ru) | Способ получения этамбутола | |
| US8415508B2 (en) | Process for the preparation of optically active compounds using transfer hydrogenation | |
| Grellepois et al. | Enantiomerically pure 2-aryl (alkyl)-2-trifluoromethylaziridines: synthesis and ring opening with selected O-and N-nucleophiles | |
| KR20200117952A (ko) | 입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 나이트로 화합물로부터의 비천연 감마-아미노산의 제조 방법 | |
| KR100714197B1 (ko) | 보글리보스의 제조방법 | |
| CN110668958B (zh) | 一种制备(r)-3-氨基丁醇的方法 | |
| JP4143787B2 (ja) | α−アミノハロメチルケトン誘導体の製造方法 | |
| WO2007026373A2 (en) | Process for preparing rivastigmine | |
| JP2009023978A (ja) | トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造法 | |
| EP3242879B1 (en) | Novel process for the preparation of dipeptidyl peptidase-4 (dpp-4) enzyme inhibitor | |
| CN110668976A (zh) | 卡巴拉汀光学异构中间体及(r)-卡巴拉汀的合成方法 | |
| KR100658906B1 (ko) | 보글리보스의 제조방법 | |
| US7763754B2 (en) | Process for producing (1RS,3RS,6RS)-6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexane-1,3-diol | |
| Sathyamoorthi et al. | Ring Opening of Aziridines by Pendant Silanols Allows for Stereospecific Preparations of 1’-Amino-Tetrahydrofurans | |
| KR20230096576A (ko) | 광학활성 3-디메틸아미노-3-페닐-1-프로판올 및 이를 이용한 다폭세틴 제조방법 | |
| US9663456B2 (en) | Intermediate of tapentadol | |
| JP2003096053A (ja) | 光学活性な２−ベンジルコハク酸モノアミドの製造方法 |