DE1695731A1

DE1695731A1 - Neue organische Verbindungen

Info

Publication number: DE1695731A1
Application number: DE19671695731
Authority: DE
Inventors: Dr Griot Rudolf G
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1966-06-07
Filing date: 1967-06-03
Publication date: 1971-04-22
Also published as: FR6908M; US3448105A; GB1183924A; ES341416A1; CH489468A

Description

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5AND0Z AGf. Dr.W.SchaIk,Di_Pyn_g.P.Wirth Gase 6o®-60&8-Basel SDipl. Ing. G.

Br. ¥. Scforitd-ICowcirzik

Dr. P. Weinbeü Dr. D. Gudef

6 fj-gnkfurt/M., Gr. ischenheimer Str. 39

Heue organische Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allg. Formel I, worin R eine l-Alkyl-piperidyl-3- oder eine 1-Älkyl-piperidyl-4-G-ruppe, wobei Alkyl für eine Älkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht oder einen Rest der allg. Formel -(CHg)_n-R¹ bedeutet, wobei R¹ eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholi- -no-Gruppe oder eine Dialkylamino-Gruppe bedeutet, worin die Alkylgruppen jeweils gleich oder verschieden sind und 1-4 Kohlenstoff atome besitzen, und η für 2 oder J> steht, und ihre Säureadditionssalze.

Erfiridungsgemäss kann man zu Verbindungen der allg. Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel II, worin Hai für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der allg. Formel IV, worin R obige Bedeutung besitzt und X für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel miteinander umsetzt und die so erhaltenen"Verbin- | düngen der allg. Formel I gegebenenfalls ansohliessend durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt. · ·

Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man Verbindungen der allg. Formel II mit Verbindungen der allg. Formel IV bei Temperaturen zwischen 20° und -10° C, vorzugsweise zwischen 5° und -10° C, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie

Unterlagen i*^ > a > *^· ^-^m-' ^au 3 de· AnaMUngegvs. ν. 4. ü. 1862}

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■ ■- 2 -■ .6DO-6Ö88"

Benzol, Toluol, Xylol usw., umsetzt. Die Umsetzung kann auch bei höheren" Temperaturen durchgeführt werden, doch muss hierbei wegen der bei der Reaktion auftretenden starken Hitζentwicklung stark gekühlt werden. Falls für diese Umsetzung Verbindungen der allg. Formel IV, worin X für Wasserstoff steht, verwendet werden, empfiehlt es sich, den bei der Umsetzung entstehenden Halogenwasserstoff mit Hilfe von geeigneten anorganischen basischen Agentien, beispielsweise Alkalimetallcarbonaten wie Kaliumoder Natriumcarbonat, oder von organischen basischen Agentien wie Pyridin, zu binden. Anstelle von basischen Agentien kann ein w Ueberschuss an Verbindungen der allg. Formel IV treten, wobei gegebenenfalls ein grosser Ueberschuss an Verbindungen der allg. Formel IV das zur erfindungsgemässen Umsetzung benötigte Lösungsmittel sowie die basischen Agentien- ersetzen kann.

Die nach dem. obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I können anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Eintragen des Reaktionsgemisches in eine eiswässrige
kalte/Alkalimetallhydroxyd-Lösung und anschliessendes Eindampfen der organischen Phase oder durch Eindampfen des Reaktionsgemisches, Eintragen des Rückstandes in eiskaltes Wasser, anschliesk sende Extraktion mit einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, und Eindampfen der Lösung und/oder Salzbildung, isoliert werden. Die erhaltenen Verbindungen, bzw. ihre Salze, können anschliessend auf an sich bekannte Weise, z. B. durch Umkristallisation, gereinigt werden. Aus den gegebenenfalls erhaltenen Salzen können die basischen Verbindungen auf an sich bekannte Weise freigesetzt werden. Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I können gegebenenfalls anschliessend durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.

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- 3 - 6θΟ-6θ88

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel'II können erhalten werden, indem man die Bis-(p-Chlorr phenoxy)-malonsäure der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, worin die Säure der Formel III löslich ist, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder vorzugsweise Diäthyläther, mit einem geeigneten ChIorierungs- bzw. Bromierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid, Thionylbromid oder einem Phosphorhalogenid wie Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phosphoroxychlorid, behandelt. Anstelle eines Lösungsmittels kann ein Ueberschuss an Chlorierungs- oder Bromierungsmittel verwendet werden.

Durch Zusatz eines N-dialkylsubstituierten Säureamids, beispielsweise Dimethylformamid, wird die Halogenierungsreaktion erleichtert. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 50° C durchgeführt. Es 1st jedoch möglich, die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels und/oder bei Zimmertemperatur ablaufen zu lassen, doch besteht hierbei die Gefahr einer geringeren Ausbeute an Verbindungen der allg. Formel II,

Zur Bis-(p-Chlorphenoxy)malonsäure der Formel III kann man gelangen, indem man mindestens zwei Mol eines p-Chloralkalimetallphenolats (erhalten durch Behandlung von p-Chlorphenol mit einem Alkalimetallhydrid), vorzugsweise jedoch des p-Chlor-natriumphenolats, mit 1 Mol eines Dibrom-malonsäure-dialkylesters oder eines Dichlormalonsäure-dialkylesters. umsetzt, wobei die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome besitzt, und den so erhaltenen Bis-(p-Chlorphenoxy)malonsäure-dialkylester, worin die Alkylgruppe obige Bedeutung besitzt, verseift. Eine vorzugsweise Ausführungsform die ses Verfahrens besteht darin, dass man mindestens zwei Mol eines p-Chlor-alkalimetall-phenolats und ein Mol eines Dibrommalonsäure-dialkylesters oder eines Dichlormalonsäure-dialkylesters in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten orga-

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nischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 20° und 8o° C miteinander umsetzt. Die Verseifung des so erhaltenen Bis-(p-Chlorphenoxy)malonsäure-dialkylesters wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man diesen mit Bariumhydroxyd in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol oder Aethanol, oder einem cyclischen Aether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei Tempera- ^ türen bis maximal 55° C, vorzugsweise jedoch bei 2O°-j5O° C, umsetzt. Das hierbei erhaltene Barlumsalz wird anschliessend durch Behandlung mit einer starken Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure, bei Raumtemperatur vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittelgemisch, beispielsweise einem Gemisch eines niederen Alkohols wie Aethanol mit Wasser, in die freie Säure Übergeführt.

Die ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel IV sind als Alkohole wie auch als Alkalimetall-Verbindungen zum grössten Teil bekannt. Sofern sie neu sind, können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.'

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg. Formel I sind bei Raumtemperatur kristalline oder ölige Basen, die durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre gut kristallisierenden Säureadditionssalze über- > geführt werden k önnen. Zur Salzbildung haben sich folgende Säuren als geeignet erwiesen: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure.

Die Verbindungen der allg. Formel I und ihre Salze zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften aus, und können deshalb als Heilmittel verwendet werden.

ORIGINAL SMSPECTED

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Insbesondere, zeigen sie starke Cholesterinblutspiegel-senkende und Blutfettspiegel-senkende Wirkung. Von den Verbindungen der allg* Formel I hat sich der Bis-Cp-ChlorphenoxyJmalonsäure-di-(ß-pyrrolidinoäthyl)ester als besonders aktiv erwiesen. Zum Erzielen des gewünschten therapeutischen Erfolges sollen täglich 50-2000 mg einer Verbindung der allg. Formel I als Base oder Salz, gegebenenfalls in mehreren kleineren Dosen oder in Retardform, verabreicht werden. Jede der oben erwähnten pharmakologisch wirksamen Verbindungen kann z. B. für die orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden:

1-3 % Bindemittel (z. B. Tragacanth), 5-10 % Stärke, 2-10 % Talk, 0,25-1 % Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100 % Füllsubstanz, z. B. Lactose.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.

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'600-6088

V/

Il

C-OR

ir

C-HaI

κ
0

II

01-./Λ-0

11

C-OH

-0 C-OH

Il

III

R-O-X

Tt

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ORIGINAL IMSPEGTED

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- γ -' 6θΟ-6θ88

Beispiel 1; Bis-fp-ChiorphenoayO-malonsäure-di-fß-diäthylaminoäthyl)-ester

^?,? g (l>0 Mol) Natriumhydrid (56,7 #ige Suspension in Mineralöl) werden mit trockenem, niedrig siedendem Petroläther gewaschen und anschliessend in I500 ml Dimethylaoetamid suspendiert. Die erhaltene Suspension wird auf 0° abgekühlt und mit l4l,4 g (1,10 Mol) p-Chlorphenol versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Temperatur 10° nicht übersteigt (Falls notwendig, kann mit einem Eis-Kochsalz-Gemisch gekühlt werden). Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch während einer Stunde gerührt, die Kühlung anschliessend entfernt und rasch 159 g (0,5 Mol) Diäthyldibrommalon&t zugesetzt, wobei man die Temperatur auf ungefähr 32° ansteigen lässt. Das Gemisch wird nun während 88 Stunden gerührt, anschliessend j5/4 des Lösungs- λ mittels im Vakuum abgedampft und zu dem verbleibenden Rest 1500 ml Aethylacetat zugesetzt. Nach jeweils zweimaligem Waschen mit 1500 ml Wasser und 750 ml wässriger 2 N Natriumhydroxydlösung wird die organische Phase abgeschieden. Diese wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren aus 95 tigern Aethanol erhält man den Bis-(p-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 48-50°.

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1 - 8 - 600

1RQq7^1

Zu einem, auf einem Wasserbad leicht erwärmtem (50°) Gemisch von 250 ml Methanol und 20 ml Wasser werden 16,1 g (0,05 Mol) Bariumhydroxyd zugegeben. Zu der dabei erhaltenen, praktisch klaren Lösung fügt man 20,65 g (0,05 Mol) Bls-(p-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester in 50 ml Methanol hinzu. Die entstandene Suspension wird 15 Minuten auf dem Wasserbad stehen gelassen, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und in einem Hoohvakuum-Trookensohrank bei einer Temperatur von 70° und einem Druok von 0,001 - 0,1 mm Hg 'getrocknet. Anschliessend suspendiert man den erhaltenen trockenen Rückstand (4,92 g) in 50 ml Aethanol und gibt eine Lösung von 1,025 g konzentrierter Schwefelsäure in 10 ml Wasser hinzu. Das erhaltene Gemisch wird 1/2 Stunde geschüttelt, die unlöslichen Bestandteile anschliessend abfiltriert und das erhaltene Filtrat bei Raumtemperatur im Hochvakuum abgedampft. Das dabei als Rückstand erhaltene OeI wird in 50 ml Diäthyläther aufgelöst, die Aetherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserdampfvakuum vom Lösungsmittel befreit. Das hierbei erhaltene OeI wird aus Aethylacetat-Cyclohexan ( ltio) umkristallisiert und der hierbei erhaltene feste Niederschlag neuerlich aus Aethylacetat-Cyclohexan ( 1 :io) umkristallisiert. Die hierbei erhaltene reine Bis-(p-Chlorphenoxy)-malonsäure schmilzt bei 159-160° (unter Zersetzung).

1098 17/218 1 original IN8PECTH)

* ^c) li§ri&l5^i2S2&f?9^1r!5al2^1ohlOrId_-Zu einer Lösung von 106 g Bis- (p-Chlorphenoxy) -malonsäure in ' 250 ml trockenem Diäthyläther werden 65 ml Thionylchlorid und 2 ml Dimethylformamid zugegeben. Das erhaltene Geraisch wird 4 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid bei 40° unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 100 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff gelöst, die Lösung filtriert g und das Piltrat bei 4o° unter vermindertem Druck abgedampft. Das dabei als,Rückstand erhaltene dickflüssige OeI .kristallisiert nach längerem Stehen bei Raumtemperatur. Nach Waschen des kristallinen Rohproduktes mit kaltem, trockenem Pentan und Trocknen bei 20° (0,1 mm Hg) über Nacht, erhält man reines Bis-(p-Chlorphenoxy)--malonylchlorid vom Smp. 63-66°». Sdp. 154° (0,15 mm Hg).

d) Bis-{g-Chlorgheno^2-malonsäure-di-(ß-diäthylam^ ester

Zu einer, auf -10° abgekühlten Lösung von 51 g (0,436 Mol) ß-Diäthylaminoäthanol in 100 ml Toluol wird tropfenweise eine Lösung von 50 g (0*127 Mol) Bis-(p-Chlorphenoxy)-malonylchlorid in 100 ml Toluol zugegeben, wobei die Temperatur der Reaktionslösung durch äussere Kühlung- zwischen ^10° und 5° gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Oemisch auf Raumtemperatur gebracht, filtriert und das Piltrat

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- ίο -

im Vakuum eingedampft. Das hierbei gewonnene OeI schüttet man in Eis-Wasser, das man anschliessend je dreimal mit 200 ml Benzol extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft, wobei man den rohen Bis-Cp-Chlorphenoxy)-malonsäure-di-(ß-diäthylaminoäthyl)-ester, als freie Base erhält.
Dihydrochlorid
Die rohe Base wird in 150 ml trockenem Diäthyläther gelöst

und durch die erhaltene Lösung ein Ueberschuss an Chlorwasserstoff gas geleitet. Nach Beendigung der Chlorwasserstoffgas-Zuleitung werden 300 ml trockenes Aceton hinzugefügt, das ausgefallene Salz abfiltriert und aus 1 Liter heissem Aceton umkristallisiert. Das Bis-(p-Chlorphenoxy)-malonsäure-di-(ßdiäthylaminoäthyl)-ester · dihydrochlorid schmilzt bei 144-145°.

Beispiel 2t Bis-rp-Ohlorpheno:xy)-malonsäure-di-(B-morpholino-

äthyl)-ester

Analog dem im Beispiel 1 d) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten ß-Diäthylaminoäthanols durch eine äquivalente Menge von ß-Morpholinoäthanol zum Bis-(p-Chlorphenoxy) -malonsäure-di-(ß-morpholinoäthyl) -ester.

bihydrochlorid

Die erhaltene Base wird analog dem im Beispiel 1 d) beschriebenen Verfahren in ihr Dihydrochlorid übergeführt. Nach Um-

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-11 - 6OO-6O88

kristallisieren aus Isopropanol schmilzt das Bis-(p-Chlorphenoxy)-malonsäure-di-(ß-morpholinoäthyl)-ester · dihydrochlorid bei 201°*

Beispiel 3t Bis-(p-Chlorphenoxy)-malonsäure-di-(l-methyl-

piperldyl-4)-ester

Analog dem im Beispiel 1 d) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten β-Diäthylarainoäthanols durch eine äquivalente Menge von l-Methyl-4-hydroxy-piperidin zum Bis-ip-ChlorphenoxyJ-malonsäure-di-il-methyl-piperidyl-4)-ester; '

Dihydrochlorid

Die erhaltene Base wird analog dem im Beispiel 1 d) beschriebenen Verfahren in ihr Dihydrochlorid übergeführt. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Diäthylather ( 1 :3 ) schmilzt · das Bis-(p-ChlOrphenoxy)-malonsäure-di-(l-methyi-piperidyl-4)-ester · dihydrochlorid bei 257° (Zers.).

Beispiel 4t Bis-(p-Chlorphenoxy)-malonsäure-di-(ß-piperidino-

äthyl)-ester

12,9 g N-ß-Hydroxyäthylpiperidin und 2,3 g Natrium werden zusammen 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, anschliessend 100 ml Toluol zugegeben und das Gemisch auf 0° abgekühlt. Zu diesem Gemisch, das die Natriumverbindung des N-ß-Hydroxyäthylpiperidins enthält, fügt man tropfenweise eine Lösung von 23,8 g

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- 12 - 6θΟ-6θ88

Bis-(p-Chlorphenoxy)-raalonylchlorld in 70 ml Toluol hinzu, wobei die Temperatur der Reaktionslösung zwischen 0° und 5° gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch über' Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschliessend in 50 ml wässriges 2 N Natriumhydroxyd enthaltendes Eis-Wasser geschüttet. Die organische Phase wäscht man zweimal mit je ml Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und»dampft das P _t Lösungsmittel ab, wobei man im Rückstand den Bis-(p-Chlorphenoxy)-malonsäure-di-(ß-piperidlnoäthyl)-ester als OeI erhält.

Dihydrochlorid .

Die ölige Base wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff • In Isopropanol behandelt und das hierbei erhaltene Salz aus Aceton-Diäthyläther (l :■ 3) umkristallisiert. Das Bis-(p-Chlorphenoxy)-raalonsäure-di-(ß-piperidinoäthyl)-ester · dihydrochlorid schmilzt bei 175°.

Beispiel 5: Bis-(p-Chlorphenoxy)-malonsäure-di-(ß-pyrroii-• dinoäthyl)-ester " -

Analog dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten N-ß-Hydroxyäthylpiperidins durch eine äquivalente Menge von N-ß-Hydroxyäthylpyrrolidin

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- IJ - 6θΟ-βθ88

zum Bls-Xp-Chlorphenoxyl-malonsäure-di-Cß-pyrröliäinöHthyl)-. ester.

Dihydrochlorid

Die erhaltene Base wird analog dem im Beispiel 4 beschriebe-) nen Verfahren in ihr Dihydrochlorid übergeführt. Nach Umkristallisieren aus Aceton schmilzt das Bis-(p-Chlorphenoxy)-malonsäure-di-(ß-pyrrolidinoäthyl)-ester · dihydrochlorid f bei 174-175°.

Beispiel 6t Besehreibung einer Tablettenzusammensetziung » Bis- (p-Chlorphenoxy) -nialonsäure-di-( ß-piperidinoäthyl) ester ' 50 g

Tragacanth . _; ' 2 g

Lactose . 39*5 g

Maisstärkepulver . 5g

Talk .-.·.·. Jg I

Magnesiumstearat ' 0,5 S

Alkohol SD-30 7 ·

y in notwendigen Mengen Dest. Wasser J

Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.

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Claims

-14" - 600-6088 Pat ent ansprüche

1. Verbindungen der allg. Formel I, worin R eine 1-Alkylpiperidyl-j5- oder eine I-Alkyl-piperidyl-4-Gruppe, wobei Alkyl für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht · oder .einen Rest der allg. Formel -(CH₂) -R' bedeutet, wobei R¹ eine Pyrrolidino-,, Piperidino- oder Morpholino-Gruppe oder eine Dialkylamino-Gruppe bedeutet, worin die Al-

^ kylgruppen jeweils gleich oder verschieden sind und 1-4 Kohlenstoffatome besitzen und η für 2 oder 3 steht und ihre Säureadditionssalze.

2. Bis-(p-Chlorphenoxy)-malonsäure-di-(ß-diäthylaminaäthyl)-ester * .

J>. Bis- (p-Ghlorphenoxy) -malonsäure-di- (jä-morpholinoäthyl)-ester

4. Bis- (p-Chlorphenoxy)-malonsäure-di-^l-methyl-piperidyl-4)~ ester

5. Bis- (p-Chlorphenoxy )-malons^ure-d-(ß-piperidinQäthyl·) -ester

6. Bis- (p- Chlprphenoxy) -malonsäur e-d- (j3- pyrrolidinoäthy 1) - e s;t er

7« Pharmazeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der allg. Formel I.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I, worin R eine l-Alkyl-piperidyl-3- oder eine l-Alkyl-piperidyl-4-Gruppe, wobei Alkyl für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht oder einen Rest der allg. Formel -(CHg-) -R¹ bedeutet» wobei R¹ eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholino-Gruppe oder eine Dialkylamino-Gruppe bedeutet, worin die Alkylgruppen jeweils gleich oder verschieden sind und 1-4 Kohlenstoff atome besitzen, und η für 2 oder 5 steht, und ihren Saureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der sllg.

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- 15 - βΟΟ-6θ88

Formel II, worin Hal für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der allg. Formel IV, worin R obige Bedeutung besitzt und X für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel miteinander umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls anschliessend durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Sau-· ren in ihre Säureadditionssalze überführt.

9. Verfahren nach Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel II mit Verbindungen^der allg. Formel IV bei Temperaturen zwischen 20° und -10° C durchführt.

10. Verfahren nach Ansprüchen 8 und 9 dadurch gekennzeichnet, dass man den bei der Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel II mit Verbindungen der allg. Formel IV, worin X für Wasserstoff steht, entstehenden Halogenwasserstoff mit Hilfe von geeigneten anorganischen oder organischen basischen Agentien bindet. ,

11. Verfahren nach Ansprüchen 8 bis 10 dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von Bis-(p-Chlorphenoxy)-malonylchlorid mit /3-Diäthylaminoäthanol zu Bis-(p-Chlorphenoxy)-malonsäure-di-(/3-diäthylamino-äthyl)-ester gelangt und diesen gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

12. Verfahren nach Ansprüchen 8 bis 10 dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von Bis-(p-Chlorphenoxy)-malonylchlorid mit ß-Morpholinoäthanol zu Bis-(p-Chlorphenoxy)-malonsäure-di-(ß-morpholinoäthyl)-ester gelangt und diesen gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

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- 16 - 600-6088 " ^J

13· Verfahren nach Ansprüchen 8 bis 10 dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von Bis-(p-Chlorphenoxy)-malonylchlorid mit l-Metbyl-4-hydroxy-piperidin zu Bis-(p-Chlorphenoxy)-malonsäure-di-(l-methyl-piperidyl-4)-ester gelangt und diesen gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

14. Verfahren nach Ansprüchen 8 und 9 dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von Bis-(p-Chlorphenoxy)-malonylchlorid mit der Natrium-Verbindung des N-ß-Hydroxyäthyl-₌piperidins zum Bis- (p-Chlorphenoxy)-malonsäure-di- (/3-piperidinoäthyl )-ester gelangt und diesen gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

15· Verfahren nach Ansprüchen 8 und 9 dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von Bis-(p-Chlorphenoxy)-malonylchlorid mit der Natriumverbindung des N-ß-Hydroxyäthylpyrrolidine zun Bis-(p-ChlorphenoxyO-malonsäure-di-Cß-pyrrolidinoäthyl)-ester gelangt und diesen gegebenenfalls .ansehliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

*/v- SANDOZ AG.

ORIGINAL JWSPECTEO

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