DE2316644B2 - N- (1-CYCLOHEXYL-3-PYRROLIDINYL) -2- METHOXY-5-SULPHAMOYLBENZAMIDE, ITS SALT, METHOD OF ITS MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS - Google Patents
N- (1-CYCLOHEXYL-3-PYRROLIDINYL) -2- METHOXY-5-SULPHAMOYLBENZAMIDE, ITS SALT, METHOD OF ITS MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTSInfo
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Description
Die Erfindung betrifft das als Antiemetikum brauchbare N-(I- Cyclohexyl - 3 - pyrrolidinyl) - 2 - methoxy-5-sulfamoylbenzamid, dessen Salze ein Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel.The invention relates to N- (I-cyclohexyl - 3 - pyrrolidinyl) - 2 - methoxy-5-sulfamoylbenzamide, which can be used as an antiemetic, its salts, a process for its manufacture and medicinal products.
In der US-PS 33 42 826 sind heterocyclische Benzamidverbindungen beschrieben, die angeblich große Potenz bei antiemetischen Versuchen zeigen. Bei einer besonderen Ausführungsform der US-PS ist der heterocyclische Anteil ein Pyrrolidinring, bei dem niedere Alkyl- und Allylreste an das sekundäre Stickstoffatom des Pyrrolidinrings gebunden sind und niedere Alkoxyreste in der Ortho-Stellung des Benzamidanteils vorhanden sind. Die bekannten Verbindungen besitzen jedoch die unerwünschte Wirkung, daß sie Katalepsie bei ziemlich niedrigen Dosierungen erzeugen.In US-PS 33 42 826 are heterocyclic benzamide compounds which are said to show great potency in antiemetic experiments. at A particular embodiment of the US-PS, the heterocyclic moiety is a pyrrolidine ring in which lower alkyl and allyl radicals are attached to the secondary nitrogen atom of the pyrrolidine ring and lower alkoxy radicals are present in the ortho position of the benzamide portion. The known connections however, have the undesirable effect of causing catalepsy at rather low dosages produce.
Aus der DT-OS 19 64 516 sind l-substituierte-3-Amidopyrrolidine der allgemeinen FormelFrom DT-OS 19 64 516 are l-substituted-3-amidopyrrolidines the general formula
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des Erbrechens (Emesis) mit minimalen Nebenwirkungen verbunden ist. Es ist gefunden worden, daß bei Verabreichung der Verbindung gemäß der Erfindung an Lebewesen in Dosierungen, die wirksam zur Bekämpfung der Emesis sind, Nebenwirkungen wie Verhaltens-, Beruhigungs-, Depressants-, Antihisiamin- und drogenpotenzierende Wirkungen auf ein Minimum herabgesetzt sind.vomiting (vomiting) with minimal side effects connected is. It has been found that upon administration of the compound according to the invention to living things in doses that are effective in combating emesis, side effects such as Behavioral, calming, depressant, antihisiamine and drug-potentiating effects are reduced to a minimum.
Die nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Sä<Treadditionssalze der Verbindung gemäß der Erfindung sind auch in den Rahmen der Erfindung eingeschlossen, da derartige Salze in gleicher Weise als Antiemetika benutzt werden können. Sowohl organische als auch anorganische Säuren können zur Anwendung gelangen, um die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zu bilden, wobei Beispiele solcher Säuren Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Citronen-, Essig-, Milch-, Wein-, Sulfamin-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Salz-, Bromasserstoff- oder Benzoesäure sind. Die Salze werden durch in der Technik bekannte Methoden hergestellt.The non-toxic pharmaceutically acceptable Sä <T readditionssalze of the compound according to the invention are also included in the scope of the invention, since such salts can be used as anti-emetics in the same manner. Both organic and inorganic acids can be used to form the pharmaceutically acceptable acid addition salts, examples of such acids being sulfur, nitric, phosphoric, citric, vinegar, milk, wine, sulfamine, amber, Are fumaric, maleic, hydrochloric, hydrobromic or benzoic acid. The salts are prepared by methods known in the art.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) kann in an sich bekannter Weise dadurch herbeigeführt werden, daß man das entsprechend substituierte 3-Aminopyrrolidin (III) mit dem substituierten Benzoylchlorid (IV) mischt und umsetzt. Die Reaktionsfolge wird durch folgendes veranschaulicht: The preparation of the compound (I) according to the invention can thereby be carried out in a manner known per se be brought about that the correspondingly substituted 3-aminopyrrolidine (III) with the substituted Benzoyl chloride (IV) mixes and reacts. The sequence of reactions is illustrated by the following:
SO2NH2 SO 2 NH 2
Cyclohexyl
(D Cyclohexyl
(D
OCH3 OCH 3
bekannt, in der R Wasserstoff, niederes Alkyl, Allyl, Phenyl, Phenoxy-niederes Alkyl, Cyclohexyl oder Phenyl-niederes Alkyl, R, Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Cyclohexyl, niederes Alkoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Haloenphenyl oder Trifluormethylphenyl und R2 niederes Alkyl, Phenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Halogenphenyl, niederes Alkoxyphenyl, Phenoxy-niederes Alkyl, Halogenphenoxy-niederes Alkyl, niederes Alkylphenyl oder Trifluormethylphenyl bedeutet. Diese Verbindungen sind als wirksame Analgetika und/oder Antipressiva beschrieben worden.known in which R is hydrogen, lower alkyl, allyl, phenyl, phenoxy-lower alkyl, cyclohexyl or phenyl-lower alkyl, R, hydrogen, lower alkyl, phenyl, cyclohexyl, lower alkoxyphenyl, hydroxyphenyl, haloenphenyl or trifluoromethylphenyl and R 2 is lower alkyl , Phenyl, nitrophenyl, aminophenyl, halophenyl, lower alkoxyphenyl, phenoxy-lower alkyl, halophenoxy-lower alkyl, lower alkylphenyl or trifluoromethylphenyl. These compounds have been described as effective analgesics and / or antipressants.
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung einer neuen Benzamidverbindung, die zur Bekämpfung der Emesis geeignet ist und minimale Nebenwirkungen insbesondere hinsichtlich der Katalepsie aufweist.The object of the invention is to provide a new benzamide compound that is used to combat Emesis is suitable and has minimal side effects, particularly with regard to catalepsy.
Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch die Verbindung N-O-CyclohexylO-pyrrolidinyO^-methoxy-5-sulfamoylbenzamid. This problem is solved by the compound N-O-CyclohexylO-pyrrolidinyO ^ -methoxy-5-sulfamoylbenzamide.
Versuche haben gezeigt, daß die Anwendung der Verbindung gemäß der Erfindung zur BekämpfungExperiments have shown that the use of the compound according to the invention for control
Die 3-Aminopyrrolidin-Ausgangsverbindung (III) kann nach der Arbeitsweise gemäß der US-PS 3337580 erhalten werden. Das substituierte Benzoylchlorid (I V) kann in situ ausThe 3-aminopyrrolidine starting compound (III) can be prepared according to the procedure described in US Pat. No. 3,337,580 can be obtained. The substituted benzoyl chloride (IV) can be made in situ
SO2NH2 SO 2 NH 2
PCl3 4- HOOCPCl 3 4- HOOC
OCH3 OCH 3
nach bekanntem Verfahren erhalten werden.can be obtained by a known method.
N-( I -Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid N- (I-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -2-methoxy-5-sulfamoylbenzamide
Zu 3,7 g (0,022 Mol) 3-Amino-1 -cyclohexylpyrrolidin in 100 ml Pyridin wurden tropfenweise unter Kühlen 1,1 g (0,008 Mol) Phosphortrichloridbei20°CTo 3.7 g (0.022 mol) of 3-amino-1-cyclohexylpyrrolidine in 100 ml of pyridine, 1.1 g (0.008 mol) of phosphorus trichloride was added dropwise with cooling at 20 ° C
zugegeben. Nach Rühren während 1 Stunde wurden 3 g (0,013MoI) 2-Methoxy-5-sulfamoy!benzoesäure zugesetzt und 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Isopropyläther verteilt. Die Säure wurde mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit getrocknetem Chloroform (Natriumsulfat) extrahiert und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 1 g (33%), F. 184 bis 187°C.admitted. After stirring for 1 hour, 3 g (0.013 mol) of 2-methoxy-5-sulfamic benzoic acid were added added and heated under reflux for 6 hours. The solution was concentrated and the residue between diluted hydrochloric acid and isopropyl ether distributed. The acid was made with ammonium hydroxide basified and extracted with dried chloroform (sodium sulfate) and concentrated. The residue was crystallized from ethyl acetate and recrystallized from isopropyl alcohol. The yield was 1 g (33%), mp 184-187 ° C.
Analyse für C18H27N3O4S:Analysis for C 18 H 27 N 3 O 4 S:
Berechnet ... C56,67, H7,13, N 11,02;
gefunden ... C 56,39, H 7,09, N 11,00.Calculated ... C56.67, H7.13, N 11.02;
found ... C 56.39, H 7.09, N 11.00.
Die Verbindung N-(l-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid bildet Säureadditionssalze. Beispielsweise wurde das HydrochloridsalzThe compound N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -2-methoxy-5-sulfamoylbenzamide forms acid addition salts. For example, was the hydrochloride salt
VersuchsberichtTest report
hergestellt. Der Schmelzpunkt und die Analyse werden nachstehend gegeben:manufactured. The melting point and analysis are given below:
Monohydrochloridmonohydrat, F. 159 bis 161° C.Monohydrochloride monohydrate, m.p. 159 to 161 ° C.
Analyse Tür C18H28ClN3O4S:
Berechnet ... C49,59, H6,94, N9.64;
gefunden ... C49,38, H6,58, N9,45.Analysis door C 18 H 28 ClN 3 O 4 S:
Calculated ... C49.59, H6.94, N9.64; found ... C49.38, H6.58, N9.45.
Ein Beispiel für ein anderes Salz ist das Hemifumarat,F. 195 bis 1970C.An example of another salt is the hemifumarate, F. 195 to 197 0 C.
Analyse für C40H60N6O12S2:Analysis for C 40 H 60 N 6 O 12 S 2 :
Berechnet ... C 54,53, H 6,86, N 9,54; gefundenCalculated ... C 54.53, H 6.86, N 9.54; found
C 54,62, H 6,66, N 9,57.C 54.62, H 6.66, N 9.57.
Aus dem nachstehenden Vergleichsversuch sind die gute Wirkung und die überraschend geringe Nebenwirkung (Katalepsie) der Verbindung gemäß der Erfindung gegenüber einem bekannten, gut wirksamen Mittel ersichtlich.The comparative experiment below shows the good effect and the surprisingly low side effect (Catalepsy) of the compound according to the invention versus a known, well-active one Means evident.
Strukturstructure
LD50 LD 50 Katalepsie ED50 bei RattenCatalepsy ED 50 in rats
Anti-Emelik ED50 bei HundenAnti-Emelik ED 50 in dogs
SO2NH2 SO 2 NH 2
> 300 mg/kg IP (Mäuse)> 300 mg / kg IP (mice)
200 mg/kg IP200 mg / kg IP
0,014 mg/kg s. c. (= 14y/kg)0.014 mg / kg s.c. (= 14y / kg)
SO2NH2 SO 2 NH 2
370 mg/kg IP (Mäuse)370 mg / kg IP (mice)
16mg/kclP16mg / kclP
0,0035 mg/kg s.c.0.0035 mg / kg s.c.
(=3,5y/kg)(= 3.5y / kg)
Äthylethyl
OCH3 OCH 3
Die antiemetischen Eigenschaften der gegenüberstehenden Verbindungen wurden unter Verwendung einer Modifikation der Methode von Chen und Eiisor, J. Pharmac. Exp. Ther. 98, 245—250 (1950) und von Leonard u. a., J. Pharmac. Exp. Ther. 154, 339—345 (1966) festgestellt.The antiemetic properties of the opposite compounds were made using a modification of the method of Chen and Eiisor, J. Pharmac. Exp. Ther. 98, 245-250 (1950) and by Leonard et al., J. Pharmac. Exp. Ther. 154, 339-345 (1966).
Zur Bestimmung der Katalepsie bei Ratten wurden die Arzneimittel mit positiven und negativen Kontrollen blind getestet. Die verwendete Arbeitsweise ist eine Modifikation der Methode von Te d e s c h i u. a.,Archs.Int. Pharmacodyn.Ther. 122,129-143(1959).For the determination of catalepsy in rats, the drugs were given positive and negative controls blind tested. The working method used is a modification of the method of Te d e s c h i inter alia, Archs.Int. Pharmacodyn.Ther. 122, 129-143 (1959).
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung bestehen aus der Verbindung der Formel I in einer Menge, welche eine antiemetische Wirkung liefert, und übliche Trägerstoffe. Die Zusammensetzungen enthalten 1,0 mg bis 100 mg aktives Arzneimittel je Einheitsdosis. Vorzugsweise enthalten die Zusmmensetzungen etwa 5 mg bis 100 mg Arzneimittel, vorteilhaft etwa 5 mg bis 50 mg, je Einheitsdosis.The medicaments according to the invention consist of the compound of formula I in an amount which provides an antiemetic effect, and common carriers. The compositions contain 1.0 mg up to 100 mg of active drug per unit dose. Preferably the compositions contain about 5 mg to 100 mg of medicament, advantageously about 5 mg to 50 mg, per unit dose.
Der verwendete pharmazeutische Träger kann entweder fest oder flüssig sein. Beispiele von festen Trägern sind Lactose, Magnesiumstearat, terra alba, Sucrose, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar. Pektin oder Akaziengummi. Beispiele von flüssigen Trägern sind Pflanzenöle und Wasser. Gewünschtenfalls kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Trennmaterial wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat allein oder mit einem Wachs enthalten.The pharmaceutical carrier used can be either solid or liquid. Examples of solid Carriers are lactose, magnesium stearate, terra alba, sucrose, talc, stearic acid, gelatine, agar. pectin or acacia gum. Examples of liquid carriers are vegetable oils and water. If desired, can the carrier or diluent is a release material such as glycerol monostearate or glycerol distearate included alone or with a wax.
Wenn ein fester Träger benutzt wird, kann die Zusammensetzung z. B. tablettiert oder in Form eines Pulvers eines Dragees, einer Pastille oder eines Suppositoriums bereitet werden. Gelntmekapseln, welehe das Arzneimittel enthalten, können auch hergestellt werden. Wenn ein flüssiger Träger benutzt wird, kann die Zusammensetzung sich in der Form einer weichen Gelatinekapsel, einer flüssigen Suspension oder eines Syrups befinden. Parenterale Dosierungsformen werden dadurch erhalten, daß man ein wasserlösliches Salz des aktiven antiemetischen Mittels in Wasser oder in Salzlösung in einer solchen Konzentration löst, daß 1 cm3 der Lösung 1,0 mg bis 25 mg aktives antiemetisches Mittel enthält. Die Lösung kann dann in Ampullen für Einzel- oder Mehrfachdosierung abgefüllt werden.If a solid carrier is used, the composition may e.g. B. tabletted or prepared in the form of a powder of a coated tablet, a lozenge or a suppository. Gel capsules containing the drug can also be made. When a liquid carrier is used, the composition can be in the form of a soft gelatin capsule, a liquid suspension or a syrup. Parenteral dosage forms are obtained by dissolving a water-soluble salt of the active antiemetic agent in water or in saline solution in a concentration such that 1 cm 3 of the solution contains 1.0 mg to 25 mg of the active antiemetic agent. The solution can then be filled into ampoules for single or multiple dosing.
Die Verbindung gemäß der Erfindung kann unmittelbar oder in Form eines anorganischen Säureaddilionsalzes. vorzugsweise mit einem nichttoxisehen pharmazeutischen Träger, wie vorstehend beschrieben ist, in einer ausreichenden Menge zur Bekämpfung von Nausea (Übelkeit) und Erbrechen (Emesis) bei Warmblütern einschließlich Menschen oral oder parenteral, gegebenenfalls in wiederholten Dosen, verabreicht werden. Bei Anwendung des Mittels gemäß der Erfindung können Übelkeit und Erbrechen rasch und wirksam bekämpft werden.The compound according to the invention can be used directly or in the form of an inorganic acid addition salt. preferably with a non-toxic pharmaceutical carrier as described above is, in an amount sufficient to fight nausea (feeling sick) and vomiting (Emesis) in warm-blooded animals including humans orally or parenterally, possibly in repeated Doses, to be administered. When using the agent according to the invention, nausea and Vomiting can be combated quickly and effectively.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24084072A | 1972-04-03 | 1972-04-03 | |
| US24084072 | 1972-04-03 | ||
| US34041773A | 1973-03-12 | 1973-03-12 | |
| US34041773 | 1973-03-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2316644A1 DE2316644A1 (en) | 1973-10-18 |
| DE2316644B2 true DE2316644B2 (en) | 1977-04-28 |
| DE2316644C3 DE2316644C3 (en) | 1977-12-01 |
Family
ID=
Also Published As
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|---|---|
| NO142077B (en) | 1980-03-17 |
| NL7304557A (en) | 1973-10-05 |
| NL178318B (en) | 1985-10-01 |
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| SE7711953L (en) | 1977-10-24 |
| JPS5527905B2 (en) | 1980-07-24 |
| CA999003A (en) | 1976-10-26 |
| SE8302193L (en) | 1983-04-19 |
| NL178318C (en) | 1986-03-03 |
| SE431868B (en) | 1984-03-05 |
| JPS4913165A (en) | 1974-02-05 |
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| NO142077C (en) | 1980-06-25 |
| JPS5620312B2 (en) | 1981-05-13 |
| JPS5069067A (en) | 1975-06-09 |
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| DK138491B (en) | 1978-09-18 |
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| SE431869B (en) | 1984-03-05 |
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