DE2316644B2 - N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-2- methoxy-5-sulfamoylbenzamid, dessen salze, verfahren zu seiner herstellung und arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft das als Antiemetikum brauchbare N-(I- Cyclohexyl - 3 - pyrrolidinyl) - 2 - methoxy-5-sulfamoylbenzamid, dessen Salze ein Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel.

In der US-PS 33 42 826 sind heterocyclische Benzamidverbindungen beschrieben, die angeblich große Potenz bei antiemetischen Versuchen zeigen. Bei einer besonderen Ausführungsform der US-PS ist der heterocyclische Anteil ein Pyrrolidinring, bei dem niedere Alkyl- und Allylreste an das sekundäre Stickstoffatom des Pyrrolidinrings gebunden sind und niedere Alkoxyreste in der Ortho-Stellung des Benzamidanteils vorhanden sind. Die bekannten Verbindungen besitzen jedoch die unerwünschte Wirkung, daß sie Katalepsie bei ziemlich niedrigen Dosierungen erzeugen.

Aus der DT-OS 19 64 516 sind l-substituierte-3-Amidopyrrolidine der allgemeinen Formel

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des Erbrechens (Emesis) mit minimalen Nebenwirkungen verbunden ist. Es ist gefunden worden, daß bei Verabreichung der Verbindung gemäß der Erfindung an Lebewesen in Dosierungen, die wirksam zur Bekämpfung der Emesis sind, Nebenwirkungen wie Verhaltens-, Beruhigungs-, Depressants-, Antihisiamin- und drogenpotenzierende Wirkungen auf ein Minimum herabgesetzt sind.

Die nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Sä<^Treadditionssalze der Verbindung gemäß der Erfindung sind auch in den Rahmen der Erfindung eingeschlossen, da derartige Salze in gleicher Weise als Antiemetika benutzt werden können. Sowohl organische als auch anorganische Säuren können zur Anwendung gelangen, um die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zu bilden, wobei Beispiele solcher Säuren Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Citronen-, Essig-, Milch-, Wein-, Sulfamin-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Salz-, Bromasserstoff- oder Benzoesäure sind. Die Salze werden durch in der Technik bekannte Methoden hergestellt.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) kann in an sich bekannter Weise dadurch herbeigeführt werden, daß man das entsprechend substituierte 3-Aminopyrrolidin (III) mit dem substituierten Benzoylchlorid (IV) mischt und umsetzt. Die Reaktionsfolge wird durch folgendes veranschaulicht:

SO₂NH₂

Cyclohexyl
(D

OCH₃

bekannt, in der R Wasserstoff, niederes Alkyl, Allyl, Phenyl, Phenoxy-niederes Alkyl, Cyclohexyl oder Phenyl-niederes Alkyl, R, Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Cyclohexyl, niederes Alkoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Haloenphenyl oder Trifluormethylphenyl und R₂ niederes Alkyl, Phenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Halogenphenyl, niederes Alkoxyphenyl, Phenoxy-niederes Alkyl, Halogenphenoxy-niederes Alkyl, niederes Alkylphenyl oder Trifluormethylphenyl bedeutet. Diese Verbindungen sind als wirksame Analgetika und/oder Antipressiva beschrieben worden.

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung einer neuen Benzamidverbindung, die zur Bekämpfung der Emesis geeignet ist und minimale Nebenwirkungen insbesondere hinsichtlich der Katalepsie aufweist.

Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch die Verbindung N-O-CyclohexylO-pyrrolidinyO^-methoxy-5-sulfamoylbenzamid.

Versuche haben gezeigt, daß die Anwendung der Verbindung gemäß der Erfindung zur Bekämpfung

Die 3-Aminopyrrolidin-Ausgangsverbindung (III) kann nach der Arbeitsweise gemäß der US-PS 3337580 erhalten werden. Das substituierte Benzoylchlorid (I V) kann in situ aus

SO₂NH₂

PCl₃ 4- HOOC

OCH₃

nach bekanntem Verfahren erhalten werden.

Beispiel

N-( I -Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid

Zu 3,7 g (0,022 Mol) 3-Amino-1 -cyclohexylpyrrolidin in 100 ml Pyridin wurden tropfenweise unter Kühlen 1,1 g (0,008 Mol) Phosphortrichloridbei20°C

zugegeben. Nach Rühren während 1 Stunde wurden 3 g (0,013MoI) 2-Methoxy-5-sulfamoy!benzoesäure zugesetzt und 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Isopropyläther verteilt. Die Säure wurde mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit getrocknetem Chloroform (Natriumsulfat) extrahiert und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 1 g (33%), F. 184 bis 187°C.

Analyse für C₁₈H₂₇N₃O₄S:

Berechnet ... C56,67, H7,13, N 11,02;
gefunden ... C 56,39, H 7,09, N 11,00.

Die Verbindung N-(l-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid bildet Säureadditionssalze. Beispielsweise wurde das Hydrochloridsalz

Versuchsbericht

hergestellt. Der Schmelzpunkt und die Analyse werden nachstehend gegeben:

Monohydrochloridmonohydrat, F. 159 bis 161° C.

Analyse Tür C₁₈H₂₈ClN₃O₄S:
Berechnet ... C49,59, H6,94, N9.64; gefunden ... C49,38, H6,58, N9,45.

Ein Beispiel für ein anderes Salz ist das Hemifumarat,F. 195 bis 197⁰C.

Analyse für C₄₀H₆₀N₆O₁₂S₂:

Berechnet ... C 54,53, H 6,86, N 9,54; gefunden

C 54,62, H 6,66, N 9,57.

Aus dem nachstehenden Vergleichsversuch sind die gute Wirkung und die überraschend geringe Nebenwirkung (Katalepsie) der Verbindung gemäß der Erfindung gegenüber einem bekannten, gut wirksamen Mittel ersichtlich.

Struktur

LD₅₀ Katalepsie ED₅₀ bei Ratten

Anti-Emelik ED₅₀ bei Hunden

SO₂NH₂

> 300 mg/kg IP (Mäuse)

200 mg/kg IP

0,014 mg/kg s. c. (= 14y/kg)

SO₂NH₂

370 mg/kg IP (Mäuse)

16mg/kclP

0,0035 mg/kg s.c.

(=3,5y/kg)

Äthyl

OCH₃

Die antiemetischen Eigenschaften der gegenüberstehenden Verbindungen wurden unter Verwendung einer Modifikation der Methode von Chen und Eiisor, J. Pharmac. Exp. Ther. 98, 245—250 (1950) und von Leonard u. a., J. Pharmac. Exp. Ther. 154, 339—345 (1966) festgestellt.

Zur Bestimmung der Katalepsie bei Ratten wurden die Arzneimittel mit positiven und negativen Kontrollen blind getestet. Die verwendete Arbeitsweise ist eine Modifikation der Methode von Te d e s c h i u. a.,Archs.Int. Pharmacodyn.Ther. 122,129-143(1959).

Die Arzneimittel gemäß der Erfindung bestehen aus der Verbindung der Formel I in einer Menge, welche eine antiemetische Wirkung liefert, und übliche Trägerstoffe. Die Zusammensetzungen enthalten 1,0 mg bis 100 mg aktives Arzneimittel je Einheitsdosis. Vorzugsweise enthalten die Zusmmensetzungen etwa 5 mg bis 100 mg Arzneimittel, vorteilhaft etwa 5 mg bis 50 mg, je Einheitsdosis.

Der verwendete pharmazeutische Träger kann entweder fest oder flüssig sein. Beispiele von festen Trägern sind Lactose, Magnesiumstearat, terra alba, Sucrose, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar. Pektin oder Akaziengummi. Beispiele von flüssigen Trägern sind Pflanzenöle und Wasser. Gewünschtenfalls kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Trennmaterial wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat allein oder mit einem Wachs enthalten.

Wenn ein fester Träger benutzt wird, kann die Zusammensetzung z. B. tablettiert oder in Form eines Pulvers eines Dragees, einer Pastille oder eines Suppositoriums bereitet werden. Gelntmekapseln, welehe das Arzneimittel enthalten, können auch hergestellt werden. Wenn ein flüssiger Träger benutzt wird, kann die Zusammensetzung sich in der Form einer weichen Gelatinekapsel, einer flüssigen Suspension oder eines Syrups befinden. Parenterale Dosierungsformen werden dadurch erhalten, daß man ein wasserlösliches Salz des aktiven antiemetischen Mittels in Wasser oder in Salzlösung in einer solchen Konzentration löst, daß 1 cm³ der Lösung 1,0 mg bis 25 mg aktives antiemetisches Mittel enthält. Die Lösung kann dann in Ampullen für Einzel- oder Mehrfachdosierung abgefüllt werden.

Die Verbindung gemäß der Erfindung kann unmittelbar oder in Form eines anorganischen Säureaddilionsalzes. vorzugsweise mit einem nichttoxisehen pharmazeutischen Träger, wie vorstehend beschrieben ist, in einer ausreichenden Menge zur Bekämpfung von Nausea (Übelkeit) und Erbrechen (Emesis) bei Warmblütern einschließlich Menschen oral oder parenteral, gegebenenfalls in wiederholten Dosen, verabreicht werden. Bei Anwendung des Mittels gemäß der Erfindung können Übelkeit und Erbrechen rasch und wirksam bekämpft werden.

Claims (3)

Patentansprüche: 23

1. N-( 1 -Cyclohexyl-3-pynOlidinyl)-2-mel hoxy-5-sulfamoylbenzamid und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von N-(I-Cyclohexyl - 3 - pyrrolidinyl) - 2 - methoxy -S- sulfamoylbenzamid, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Mischung von so 3 -Amino -1 - cyclohexylpyrrolidin, Phosphortrichlorid und 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoesäure unter Rückfluß in Gegenwart von Pyridin erhitzt und gegebenenfalls die erhaltene Base mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure in das Salz überführt.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.