DE2316644A1

DE2316644A1 - N-(1-substd-3-pyrrolidinyl) benzamides and thiobenzamides - - anti-emetics

Info

Publication number: DE2316644A1
Application number: DE2316644A
Authority: DE
Inventors: Jun Albert Duncan Cale; Charles Arthur Leonard
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1972-04-03
Filing date: 1973-04-03
Publication date: 1973-10-18
Also published as: NO142077B; NL7304557A; NL178318B; ES413260A1; SE7711953L; JPS5527905B2; CA999003A; SE8302193L; NL178318C; SE431868B; JPS4913165A; JPS5069066A; NO142077C; JPS5620312B2; JPS5069067A; DK138491C; DE2316644B2; DK138491B; SE402102B; PH15259A

Abstract

Title cpds. are of formulae (I) and (II): where R = 4-12C cycloalkyl, opt. substd. Ph, or phenyl-alkyl; R1 = H, 1-8C alkyl, or opt. substd. Ph; R2 = Hal, 1-8C alkyl, 1-8C alkoxy, NH2, NH alkyl, N(alkyl)2, NO2, CH3S-, CH3CONH, sulphamoyl, CN, OH, PhCH2O-, or CF3; R3 = 4-12c cycloalkyl; R4 = H or 1-8C alkyl; R5 = NH2, NO2, hal, sulphamoyl, or 1-8C alkoxy; and n = 0-3. (I) are prepd. e.g., by condensing a 3-aminopyrrolidine with a benzoyl chloride or with a benzaldehyde and S and opt. heating (I) with K2S/P2S5 to give (II).

Description

Mittel mit antiemetischer Aktivität Die Erfindung bezieht sich auf heterocyclische Verbindungen, die als Antiemetika brauchbar sind und betrifft insbesondere gewisse N-(5-Pyrrolidinyl)benzamide und --thiobenzamide sowie Zusammensetzungen davon und die Anwendung der Verbindungen zur Bekämpfung des Erbrechens (Emesis) bei Warmblütern mit minimalen Nebeneffekten. Agents With Antiemetic Activity The invention relates to heterocyclic compounds that are useful as antiemetics and are particularly related certain N- (5-pyrrolidinyl) benzamides and thiobenzamides and compounds of which and the use of the compounds to combat vomiting (vomiting) in warm-blooded animals with minimal side effects.

In der US-Patentschrift 3 342 826 sind heterocyclische -Benzamidvertindungen beschrieben, die angeblich große Potenz bei antiemetischen Versuchen zeigen. Bei einer besonderen Ausführungsform der US-Patentschrift ist der heterocyclische Anteil ein Pyrrolidinring, bei dem niedere Alkyl- und Allylrest an das sekundäre Stickstoffatom des Pyrrolidinrings gebunden sind und niedere Alkoxjreste in der Ortho-Stellung des Benzamidanteils vorhanden sind. In U.S. Patent 3,342,826 there are heterocyclic benzamide compounds which are said to show great potency in antiemetic experiments. at A particular embodiment of the US patent is the heterocyclic portion a pyrrolidine ring with the lower alkyl and allyl radical on the secondary nitrogen atom of the pyrrolidine ring and lower alkoxy radicals in the ortho position of the benzamide content are present.

Die bekannten Verbindungen besitzen jedoch die unerwünschte Wirkung, daß sie Katalepsie bei ziemlich niedrigen Dosierungen erzeugen. Es ist nun gefunden worden, daß, wenn der an das sekundäre Stickstoffatom des Pyrrolidinrings gebundene Rest aus einem Cycloaikylrest9wie Z.B. einen Cyclopentyl-, Cyclododecyl- oder Cyclohexyl-Phenyl- oder Phenylniedrigen-Alkylrestd besteht9 die Verbindungen gewünschte antiemetische Eigenschaften besitzen, und daß ferner die Gegenwartd eines niederen Alkoxyrestes in der Ortho-Stellung des Bensamidteils für die antiemetische Aktivität nicht notwendig ist. Es wurde ferner gefunden, daß 9 wenn der an das sekundäre Stickstoffatom des Pyrrolidinrings gebundene Rest aus Cyclohexyl besteht 9 die antiemetische Aktivität im allgemeinen im Vergleich mit den bekannten Verbindungen erhitzt wird und daß ferner, wenn der Amidstickstoff einen niederen AlkylsubstituentnauSweist-g die Verbindungen frei von den unerwünschten Nebenwirkungen der Katalepsie sind. However, the known compounds have the undesirable effect that they produce catalepsy at fairly low doses. It is now found been that if the to the secondary nitrogen atom of the pyrrolidine ring bonded radical from a cycloalkyl radical9 such as a cyclopentyl, cyclododecyl or cyclohexyl-phenyl or phenyl-lower-alkyl radicald consists9 of the compounds have desired antiemetic properties, and that further the presence of a lower alkoxy radical in the ortho position of the bensamide part for the antiemetic Activity is not necessary. It was also found that 9 when the secondary The radical of cyclohexyl bound to the nitrogen atom of the pyrrolidine ring is 9 the antiemetic Activity is generally heated in comparison with the known compounds and that further, when the amide nitrogen has a lower alkyl substituent, g the compounds are free from the undesirable side effects of catalepsy.

Es Stellen daher die Verbindungen gemäß der Erfindung,die die Kombination eines Cyclohexylreste an dem sekundären Stickstoffatom des Pyrrolidinringes aufweisen und einen niederen Alkylrest an dem Amidstiekstoff haben, eine bevorzugte Ausführungsform dar, Es ist auch gefunden worden, daß wenn die bevorzugten Verbindungen Lebewesen in Dosierungen zurd Bekämpfung der Emesis verabreicht werden, Nebenwirkungen wie Verhaltens Beruhigungs-, Depressants-Antihistamin und drogenpotenzierende Wirkungen auf ein Minimum herabgesetzt sind.It therefore represents the compounds according to the invention, which the combination of a cyclohexyl radical on the secondary nitrogen atom of the pyrrolidine ring and have a lower alkyl group on the amide nitrogen, a preferred embodiment It has also been found that if the preferred compounds are living beings administered in doses to combat emesis, side effects such as Behavioral calming, depressant-antihistamine and drug-potentiating effects are reduced to a minimum.

Die antiemetischen Verbindungen gemäß der Erfindung werden in erster Linie durch Benzamide der folgenden allgemeinen Formel I veranschaulicht9 Formel (I) in der R einen Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederen-Alkylrest, R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Amino-,Nitro-, Monoalkylamino-,Dialkylamino-,Mercaptomethyl-, Acetamido-,Sulfamoyl-, Cyano-,Hydroxy-, Benzyloxy- oder Trifluormethylrest bedeuten, n eine ganze Zahl von 0 bis 7 ist und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalse Weitere antiemetische Verbindungen gemäß der Erfindung schließen Thiobenzamide, die durch die folgende allgemeine Formel II veranschaulicht werden, Formel (II) in der R einen Cycloalkylrest, R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R2 Halogen oder einen Nitro-, Amino-Sulfamoyl- oder niederen Alkoxyrest bedeuten, und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze ein.The antiemetic compounds according to the invention are primarily illustrated by benzamides of the following general formula I. Formula (I) in which R is a cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower-alkyl radical, R1 is hydrogen or a lower alkyl radical with 1 to 8 carbon atoms or a phenyl radical, R2 is hydrogen or a lower alkyl, lower alkoxy, amino, Nitro, monoalkylamino, dialkylamino, mercaptomethyl, acetamido, sulfamoyl, cyano, hydroxy, benzyloxy or trifluoromethyl radical, n is an integer from 0 to 7 and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are further antiemetic compounds according to the invention include thiobenzamides, which are illustrated by the following general formula II, Formula (II) in which R is a cycloalkyl radical, R1 is hydrogen or a lower alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms, R2 is halogen or a nitro, amino-sulfamoyl or lower alkoxy radical, and n is an integer from 0 to 3, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

Die nicht-toxischen pharmazeutischannehmbaren Säureadditionssalze der basischen Verbindungen gemäß Formel I sind auch in den Rahmen der Erfindung eingeschlossen, da derartige Salze in gleicher Weise als Antiemetika benutzt werden können. Sowohl organische als auch anorganische Säuren können zur Anwendung gelangen, um die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zu bilden, wobei Beispiele solcher Säuren Schwefel, Salpeter-, Phosphor-, Zitronen-, Essig-, Milch-, Wein-, Sulfamin-, ernstein-, Fumar-, Malein-, Salz-, Bromwasserstoff-, Benzoe-Säure oder dergleichen sind. Die Salze werden durch in der Technik bekannte Methoden hergestellt. The non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salts the basic compounds according to formula I are also within the scope of the invention included, since such salts are used in the same way as antiemetics can. Both organic and inorganic acids can be used, to form the pharmaceutically acceptable acid addition salts, examples being such acids sulfur, nitric, phosphorus, lemon, vinegar, milk, wine, Sulphamic, serious, fumaric, maleic, hydrochloric, hydrobromic, benzoic acid or are like. The salts are prepared by methods known in the art.

Es ist daher Aufgabe der Erfindung-erbindungen zur Bekämpfung der Emesis zu schaffen, die insbesondere minmale Nebenwirkungen aufweisen. It is therefore an object of the invention to combat the To create vomiting, which in particular have minimal side effects.

Bei der Definition der Symbole der Formel I und wo sie sonst in der Beschreibung auftreten, haben die Be zeichnungen die folgende Bedeutung Der Ausdruck "Cycloalkyl" schließt hauptsächlich cyclische Alkylreste ein, die 4 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten und durch Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cycl6hexyl-, Cycloheptyl-Gruppen oder dergleichen veranschaulicht werden. When defining the symbols of the formula I and where else they are in the Description occur, the designations have the following meaning The expression "Cycloalkyl" includes primarily cyclic alkyl radicals having 4 to 12 carbon atoms and by cyclobutyl, cyclopentyl, cycl6hexyl, cycloheptyl groups or the like can be illustrated.

Der Ausdruck "Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod ein. The term "halogen" includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Der Ausdruck "Phenyl" bedeutet einen Phenylrest oder einen Phenylrest, der durch einen oder mehrere Reste substituiert ist, welche nicht reaktionsfähig sind oder in anderer Weise die hier beschriebenen Reaktionsbedingungen stören, wie z.B. einen niederen Alkyl-, niederen AIkoxy-, Trifluormethylrest, Halogen oder dergleichen, Die substituierten Phenylreste haben vorzugsweise nicht mehr als 3 Substituenten wie sie oben angegeben sind und außerdem können diese Substituenten in verschiedenen zur Verfügung stehenden Stellungen des Phenylkerns stehen; wenn mehr als ein Substituent vorhanden ist, können diese Substituenten gleich oder verschieden sein und sie können in verschiedenen Stellungskombinationen mit Bezug zueinander vorhanden sein. Die niederen Alkyl- und niederen Alkoxysubstituenten haben vorzugsweise l bis 4 Kohlenstoffatome, die in geraden oder verzweigten Ketten angeordnet sein können. Beispiele der bevorzugten Substituenten sind Fluor, Brom, Chlor, Jod, und Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amino-, Methoxy-, Äthoxy-, Propo-, Butoxy-und Trifluormethylreste. The term "phenyl" means a phenyl radical or a phenyl radical, which is substituted by one or more radicals which are not reactive are or otherwise interfere with the reaction conditions described here, such as e.g. a lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl radical, halogen or the like, The substituted phenyl radicals preferably have no more than 3 substituents as given above and also these substituents can be in various available positions of the phenyl nucleus are; if more than one substituent is present, these substituents may be the same or different, and they can be present in different combinations of positions with respect to each other. the lower alkyl and lower alkoxy substituents preferably have 1 to 4 carbon atoms, which can be arranged in straight or branched chains. Examples of the preferred Substituents are fluorine, bromine, chlorine, iodine, and methyl, ethyl, propyl, butyl, Amino, methoxy, ethoxy, propo, butoxy and trifluoromethyl radicals.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" schließt gerad- und verzweigtkettige Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ein,wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, text.Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, N-Heptyl-und n-Ontylreste. The term "lower alkyl" includes straight and branched chain Radicals with 1 to 8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, text.Butyl, amyl, isoamyl, n-hexyl, N-heptyl and n-ontyl radicals.

In dem Ausdruck "Phenyl-niederes-Alkyl" sind solche Gruppen wie Benzyl, Phenäthyl oder dergleichen eingeschlossen. In the term "phenyl-lower-alkyl" are such groups as benzyl, Including phenethyl or the like.

Herstellungsverfahren Die Herstellung der Benzamidverbindungen der allgemeinen Formel I kann dadurch herbeigeführt werden, daß man das geeignet substituierte 3-Aminopyrrolidin (III) mit einem substituierten Benzoylchlorid (IV) mischt und umsetzt. Die Reaktionsfolge wird durch folgendes veranschaulicht: wobei R, R¹ und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und R ebenfalls die oben angegebene Bedeutung besitzt mit der Ausnahme, daß es ken primäres Amin oder Acetamid sein kann.Production process The production of the benzamide compounds of the general formula I can be brought about by mixing and reacting the suitably substituted 3-aminopyrrolidine (III) with a substituted benzoyl chloride (IV). The sequence of reactions is illustrated by the following: where R, R¹ and n have the meaning given above and R also has the meaning given above, with the exception that it can be a primary amine or acetamide.

Verbindungen der ?ormel 19 in denen R² primäres Amin oder Acetamid ist, werden durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel I, in der R² Nitro ist, und Acylierung der sich ergebenden Aminoverbindung hergestellt Die 3-Aminopyrrolidin-Ausgangsmaterialien (III) kannen nach der Arbeitsweise gemäß der US-Patentschrift 3 337 580 erhalten werden. Die substituierten Benzoylchloride (IV) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können nach bekannten Verfahren erhalten werden. Compounds of formula 19 in which R² is primary amine or acetamide is, are by catalytic hydrogenation of a compound of formula I in the R² is nitro and acylation of the resulting amino compound is made the 3-aminopyrrolidine starting materials (III) can according to the procedure according to U.S. Patent 3,337,580 can be obtained. The substituted benzoyl chlorides (IV) are either known compounds or they can be obtained by known methods will.

Die Herstellung der Thiobenzamid-Verbindungen der Formel II kann dadurch herbeigeführt werden, daß man eine Benzamido-Verbindung der Formel I mit einer Mischung von Phosphorpentasulfid (P2S5) und Kaliumsulfid (K2S) umsetzt oder ein geeignet substituiertes 3-Aminopyrròlydin (III) mit einem geeignet substituierten Benzaldehyd (V) und Schwefel umsetzt. Die Reaktionsfolgen werden nachstehend veranschaulicht: Die Verbindungen der Pormel I, die aktive Bestandteile in den pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind, können gemäß den in den Beispielen 1 bis 7 und 9 gezeigten Arbeitsweisen hergestellt werden. Bei den Beispielen 10 bis 49 werden die in den Beispielen 1 bis 7 und 9 angegebenen Arbeitsweisen angewendet. Die Beispiele 8 (A) und 8 (B) betreffen N-(l-alkyl-3-pyrroAdinyl)benz amide und sind nicht in den Rahmen der Erfindung eingeschlossen. Sie sind representativ für Verbindungen des Standes der Technik und dienen der vergleichenden pharmakologischen Bewertung mit Bezug auf die Verbindungen gemäß der Erfindung.The preparation of the thiobenzamide compounds of the formula II can be brought about by reacting a benzamido compound of the formula I with a mixture of phosphorus pentasulfide (P2S5) and potassium sulfide (K2S) or a suitably substituted 3-aminopyrròlydine (III) with a suitable one substituted benzaldehyde (V) and sulfur. The reaction sequences are illustrated below: The compounds of formula I which are active ingredients in the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared according to the procedures shown in Examples 1-7 and 9. In Examples 10 to 49, the procedures given in Examples 1 to 7 and 9 are used. Examples 8 (A) and 8 (B) relate to N- (1-alkyl-3-pyrroAdinyl) benzamides and are not included in the scope of the invention. They are representative of compounds of the prior art and are used for comparative pharmacological evaluation with reference to the compounds according to the invention.

In den Strukturformeln der Formeln-I und II sind Asymmetriezentren bei dem Verbindungen gemäß der Erfindung vorhanden. Die Verbindungen können in ihre optisch aktiven Pormen aufgelöst werden; indem man die Verbindungen mit optisch aktiven organischen Säuren vereinigt und die optisch aktiven Formen durch fraktionierte Ifristallisation abtrennt. Die optisch aktiven Pormen sind in den Rahmen der Erfindung eingeschlossen. There are centers of asymmetry in the structural formulas of formulas-I and II present in the compounds according to the invention. The connections can be in their optically active porms are resolved; by making the connections with optical active organic acids combined and the optically active forms through fractionated Separation of the temporalization. The optically active porms are within the scope of the invention locked in.

Beispiel 1 N ( l-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl ) -3-brombenzamid Zu 16,2 g (o,l Mol) 3-Amlno-l-cyclohexylpyrrolidin in loo ml Chloroform wurden unter Rühren 15,1 g (o,o7 Mol) 3-Brombenzoylchlorid zugesetzt. Nach Rühren während einer Stunde wurde die Lösung mit verdünntem Natriumhydroxyd extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde zweimal aus Äthylacetat-Isopropyläther umkristallisiert. Das unreine kristalline Material wurde dann zwischen Äthylacetat und verdünnter Salzsäure verteilt. Die Säureschicht wurde mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert, und der Rückstand aus einem Äthylacetat-Isopropyläther-Lösungsmittel umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 9,1 g (36,6%), F 128 bis 130°C. Example 1 N (1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -3-bromobenzamide To 16.2 g (0.1 mol) of 3-Amino-1-cyclohexylpyrrolidine in 100 ml of chloroform were added with stirring 15.1 g (0.07 mol) of 3-bromobenzoyl chloride were added. After stirring for one hour the solution was extracted with dilute sodium hydroxide. The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was recrystallized twice from ethyl acetate-isopropyl ether. The impure crystalline Material was then partitioned between ethyl acetate and dilute hydrochloric acid. the Acid layer was made basic with sodium hydroxide and extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and the residue is recrystallized from an ethyl acetate-isopropyl ether solvent. The yield was 9.1 g (36.6%), mp 128-130 ° C.

Analyse: für C17H23BrN2O3 ber.: C 58,13; H 6,6o; N 7,97 gef.: C 58,o6; H 6,61; N 7,93 Beispiel 2 NS clohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-fluorbenzamidhydrochlorid Zu 19,5 g (o,117 Mol) 3-Amino-lweyclohexylpyrrolidin in loo ml Chloroform wurden tropfenweise 11,6 g (o,o74 Mol) o-Fluorbenzoylchlorid in loo ml Chloroform zugegeben. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Äthylacetat mit einem Gehalt von loXigem Isopropyläther, und verdünnter Salzsäure verteilt. Die Säureschicht wurde mit verdünntem Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet konzentriert und, der Rückstand zweimal aus Ligroin kristallisiert0 Die Ausbeute betrug 13d g (82%), F bei 204 bis 206°C.Analysis: Calculated for C17H23BrN2O3: C 58.13; H 6.6o; N 7.97 Measured values: C 58.06; H 6.61; N 7.93 Example 2 NS clohexyl-3-pyrrolidinyl) -2-fluorobenzamide hydrochloride 19.5 g (0.117 mol) of 3-amino-lweyclohexylpyrrolidine in 100 ml of chloroform were added 11.6 g (0.074 mol) of o-fluorobenzoyl chloride in 100 ml of chloroform were added dropwise. The solution was concentrated in vacuo and the residue partitioned between ethyl acetate a content of loXigem isopropyl ether, and dilute hydrochloric acid distributed. the Acid layer was made basic with dilute sodium hydroxide and with chloroform extracted. The chloroform solution was over Dried sodium sulfate concentrated and the residue crystallized twice from ligroin0 The yield was 13d g (82%), F at 204-206 ° C.

Analyse: für C17H24ClFO ber.: C 62,47; H 7,40:, N 8,57 gef.: C 62,28; H 7,46; N 8,5o -Wenn bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 2 3-Amino-1-cyclohexylpyrrolidin durch äquimolare Mengen von 1-Cyclchexyl-3-(3-trifluormethylanilino)pyrrolidin; 1-Cyclohexyl-3-(4-chooranilino) pyrrolidin, und 1-p-Chlorphenyl-3-(2-methoxyanilino) pyrrolidin ersetzt wurde, wurden 2-Fluor-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-(3-trifluormethylphenyl)benzamidhydrochlorid; 2-Fluor-N-(1-cyclohexylo-3-pyrrolidinyl)-N-(4-chlorphenyl)-benzamidhydrochlorid, und 2-Fluor-N-(l-p-chlorphenyl-3-pyrrolidinyl) -N-( 2-methoxyphenyl) benzamidhydrochlorid erhalten.Analysis: Calculated for C17H24ClFO: C 62.47; H 7.40; N 8.57 Found: C 62.28; H 7.46; N 8.5o -When using the procedure according to Example 2 3-amino-1-cyclohexylpyrrolidine by equimolar amounts of 1-cyclchexyl-3- (3-trifluoromethylanilino) pyrrolidine; 1-cyclohexyl-3- (4-chooranilino) pyrrolidine, and 1-p-chlorophenyl-3- (2-methoxyanilino) pyrrolidine was replaced, 2-fluoro-N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N- (3-trifluoromethylphenyl) benzamide hydrochloride; 2-fluoro-N- (1-cyclohexylo-3-pyrrolidinyl) -N- (4-chlorophenyl) benzamide hydrochloride, and 2-fluoro-N- (1-p -chlorophenyl-3-pyrrolidinyl) -N- (2-methoxyphenyl) benzamide hydrochloride obtain.

Be i spiel 3 N-(1-Phenyl-3-pyrrolidinyl)-4-nitrobenzamid Eine Lösung von 6,9 g (0,037 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid in 3s ml Chloroform wurde tropfenweise bei Raumtemperaturd einer gerühr'ten Mischung von 6 g (0,037 Mol) l-Phenyl-3-aminopyrrolidin in 30 ml Chloroform und lo g Kaliumcarbonat in 3o ml Wasser zugegeben0 Nach dem Zusatz wurde die Mischung weitere 30 Minuten gerührt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff verdampfte Die Umkristallisation des rohen Produkts aus der Äthanol-Wasser-Lösung ergab 10,6 g (92%) eines orangen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt bei 153 bis 155°C. Example 3 N- (1-phenyl-3-pyrrolidinyl) -4-nitrobenzamide A solution of 6.9 g (0.037 mol) of p-nitrobenzoyl chloride in 3s ml of chloroform was added dropwise at room temperature in a stirred mixture of 6 g (0.037 mol) of 1-phenyl-3-aminopyrrolidine in 30 ml of chloroform and lo g of potassium carbonate in 3o ml of water are added In addition, the mixture was stirred for a further 30 minutes. The chloroform layer was separated, dried over magnesium sulfate and evaporated to a solid Recrystallization of the crude product from the ethanol-water solution gave 10.6 g (92%) of an orange solid with a melting point of 153-155 ° C.

Analyse: für C17H17N3O3: ber.: C 65,58; H 5,50; N 13,50 gef.: C 65,40; H 5,42; N 13,41.Analysis: for C17H17N3O3: Calculated: C 65.58; H 5.50; N 13.50 Measures: C 65.40; H 5.42; N 13.41.

Beispiel 4 4-Amino-g-(l-cyclohesyl-3-pyrrolidiny -methylbenzamidcyclohexansulfamat 4-Nitro-N-( 1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylbenzamid wurde aus 15 g (o,o85 Mol) l-Cyclohexyl-3-methylaminopyrrolidin und 15 g (o,o8 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid hergestellt, Das 4-Nitro-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylbenzamid wurde in 8,4 g (24%) Fumaratsalz durch Ausfällung mit Fumarsäure aus Isopropanol-Isopropyläther umgewandelt. Das Fumaratsalz wurde in 95%igem Äthanol gelöst und bei drei Atmosphären Wasserstoff über Raney-Nickel-während 2 Stunden hydriert. Die Mischung wurde filtr:iert, das Filtrat konzentriert und der Rückstand zwischen verdünntem Natrium -hydroxyd und Chloroform verteilt. Die Cbloroformschicht wurde getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde mit Hexaminsäure in Isopropanol-Isopropyläther behandelt. Example 4 4-Amino-g- (1-cyclohesyl-3-pyrrolidiny-methylbenzamide cyclohexanesulfamate 4-Nitro-N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylbenzamide was obtained from 15 g (0.085 Mol) 1-cyclohexyl-3-methylaminopyrrolidine and 15 g (0.08 mol) p-nitrobenzoyl chloride The 4-nitro-N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylbenzamide was made in 8.4 g (24%) of fumarate salt by precipitation with fumaric acid from isopropanol-isopropyl ether converted. The fumarate salt was dissolved in 95% ethanol and at three atmospheres Hydrogen hydrogenated over Raney nickel for 2 hours. The mixture was filtered, the filtrate concentrated and the residue between dilute sodium hydroxide and chloroform distributed. The chloroform layer was dried and concentrated, and the residue was treated with hexamic acid in isopropanol-isopropyl ether.

Die Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel betrug 5,2 g (13,5% insgesamt) des Salzes mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 199°C.Recrystallization from the same solvent was 5.2 g (13.5% total) of the salt with a melting point of 196-199 ° C.

Analyse: für C24E40N404S: ber.: C 59,97; H 8,39; N 11,66 gef.: G 59,84; H 8,39; N 11,55 Beispiel 5 N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-3,4,5,-trimethoxybenzamid Eine Mischung von 1,8 g (o,ol Mol) 3-Amino-l-benzylpyrrolidin, 2,4 g (o,ol Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylazid und 25 ml trockenem Benzol wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 1 Stunde bei etwa 60°O gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und es wurden 50 ml Isoproyläther der Mischung zugegeben. Das rohe kristalline Produkt wurde durch Filtrieren abgeschieden und aus einer Äthylacetat-Isopropyläther-Mischung umkristallisiert, wobei 2,2 g (60% Ausbeute) erhalten wurden. Der Schmelzpunkt des Produkts nach der zweiten Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel betrug 128 bis 129°C.Analysis: for C24E40N404S: calc .: C 59.97; H 8.39; N 11.66 Measured values: G 59.84; H 8.39; N 11.55 Example 5 N- (1-Benzyl-3-pyrrolidinyl) -3,4,5-trimethoxybenzamide A mixture of 1.8 g (o, ol mol) 3-amino-l-benzylpyrrolidine, 2.4 g (o, ol mol) 3,4,5-trimethoxybenzoic azide and 25 ml of dry benzene turned 16 Stirred at room temperature for hours and then at about 60 ° O for 1 hour. the The mixture was cooled and 50 ml of isopropyl ether was added to the mixture. The crude crystalline product was separated by filtration and extracted from an ethyl acetate-isopropyl ether mixture recrystallized to give 2.2 g (60% yield). The melting point of the Product after the second recrystallization from the same solvent 128 to 129 ° C.

Analyse: für C21H26N2O4: ber.: C 68,o9; H 7,08; N 7,56 gef.: C 68,00; H 7,26; N 7,62 I3eispiel 6 N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-p-dimethylamino-N-mothylbenzamid-fumarat Zu 16,5 g (o,1 Mol) 4-Dimethy'laminobenzoesäure in loo ml Kohlenstofftetrachlorid wurden unter Rühren tropfenweise 37,4 g (0,11 Mol) Trioctylphosphen zugesetzt. Nach Rühren während weiterer 15 Minuten wurden der Lösung unter Rühren 18,5 g (0,1 Mol) 1-Cyclohexyl-3-methylaminopyrrolidin zugegeben. Das kristalline Produkt, das nach einer weiteren Stunde Rühren ausfiel , wurde durch Filtrieren abgetrennt und aus Methylisohutylketon mit einer geringen Menge Methanol umkristallisiert, Das unreine Material wurde zwischen Chlor-oform und verdünntem Natriumhydroxyd abgeteilt, die Chloroformlösung konzentriert und der Rückstand zu dem Fumaratsalz in einer Mischung von Isopropanoläther und Isopropanol umgewandelt. Nach der Umkristallisasation aus Isopropanol Methanol wurden 6,1 g (14%) des Produkts erhalten, das einen Schmelzpunkt bei 185 bis 1860C hatte. Analysis: for C21H26N2O4: Calculated: C 68.09; H 7.08; N 7.56 Measured values: C 68.00; H 7.26; N, 7.62 I3 Example 6 N- (1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -p-dimethylamino-N-methylbenzamide fumarate To 16.5 g (0.1 mol) of 4-dimethylaminobenzoic acid in 100 ml of carbon tetrachloride 37.4 g (0.11 mol) of trioctylphosphene were added dropwise with stirring. To Stirring for a further 15 minutes, 18.5 g (0.1 mol) of the solution were added with stirring. 1-Cyclohexyl-3-methylaminopyrrolidine was added. The crystalline product that after A further hour stirring failed, was separated by filtration and off Methyl isohutyl ketone recrystallized with a small amount of methanol, the impure Material was partitioned between chlorine-oform and dilute sodium hydroxide, which Concentrated chloroform solution and the residue to the fumarate salt in a mixture converted from isopropanol ether and isopropanol. After the recrystallization Isopropanol methanol was obtained 6.1 g (14%) of the product, which has a melting point at 185 to 1860C.

Analyse: für C24H35N3O5: ber.: C 64,70; H 7,92; N 9,43 gef.: C 64,29; H 8,oo; N 9,43 Beispiel 7 N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-4-acetamidbenzamid Zu einer Suspension von 8,6 g (o,3 Mol) p-Amino-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)benzamid in 50 ml Chloroform wurden tropfenweise unter Rühren 3,37 g (o,o3 Mol) Essigsäureanhydrid gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und'die Lösung mit verdünntem Natriumhydroxyd extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in heißem Äthylacetat gelöst und eine gleichwertige Menge Isopropyläther zugegeben, um das Produkt aus zu fällen. Nach Umkristallisieren aus demselben Lösungmittel wurden 5,1 g (50%) des Produkts mit einem Schmelzpunkt bei 184 bis 1860C erhalten.Analysis: for C24H35N3O5: Calculated: C 64.70; H 7.92; N 9.43 Measured values: C 64.29; H 8, oo; N 9.43 Example 7 N- (1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -4-acetamidobenzamide To a suspension of 8.6 g (0.3 mol) of p-amino-N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) benzamide in 50 ml of chloroform were added dropwise with stirring 3.37 g (0.03 mol) of acetic anhydride given. The mixture was stirred for 30 minutes and the solution with dilute sodium hydroxide extracted. The chloroform layer was dried over sodium sulfate, filtered and focused. The residue was dissolved in hot ethyl acetate and an equivalent Amount of isopropyl ether added to precipitate the product. After recrystallization the same solvent gave 5.1 g (50%) of the product having a melting point obtained at 184 to 1860C.

Analyse: für C19H27N3O2: ber.: C 69,27; H 8,26; N 12,76 gef.: C 69,22; H 8,28; N 12,70 B e i s p i e 1 8 (A) N-(1-Methyl-3-pyrrolidinyl)benzamid-Fumarat Zu lo g (o,l Mol) 3-Amino-l-methylpyrrolidin in loo ml Chloroform wurden 13,6 g (0,1 Mol) Benzoylchlorid unter Rühren tropfenweise schnell zugegeben. Die Lösung wurde eine weitere halbe Stunde gerührt, mit verdünntem Natriumhydroxyd extrahiert, ber Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Fumaratsalz wurde aus Isopropylalkohol kristallisiert und aus Isopropylalkohol-Methanol umkristallisiert. Das Produkt hatte eine Ausbeute von 14,8 g (46%) mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 16600.Analysis: for C19H27N3O2: Calculated: C 69.27; H 8.26; N 12.76 Measured values: C 69.22; H 8.28; N 12.70 Example 1 8 (A) N- (1-methyl-3-pyrrolidinyl) benzamide fumarate To lo g (0.1 mol) of 3-amino-1-methylpyrrolidine in 100 ml of chloroform were added 13.6 g Benzoyl chloride (0.1 mol) was added dropwise rapidly with stirring. The solution was stirred for another half an hour, extracted with dilute sodium hydroxide, dried over sodium sulfate and concentrated. The fumarate salt was made from isopropyl alcohol crystallized and recrystallized from isopropyl alcohol-methanol. The product had a yield of 14.8 g (46%) with a melting point of 164 to 16600.

Analyse: für C16H20N205: ber.: C 59,99; H 6,29; N 8,-75 gef.: C 59,67; H 6,32; N'8,52.Analysis: for C16H20N205: calc .: C 59.99; H 6.29; N 8, -75 Measured values: C 59.67; H 6.32; N'8.52.

B e i s p i e 1 8 (B) 4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N- ( 1-methyl-3-pyrrolidinyl) -benzamid Eine Suspension von 5,3 g (0,022 Mol) 4-Acetamid-5-chloro-2-methoxybenzoesäure in 30 ml Thionylchlorid wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann konzentriert. Dem Konzentrat wurden 100 ml Chloroform zugegeben und die Lösung wurde erneut konzentriert. Der Rückstand wurde nochmals in Chloroform gelöst und tropfenweise rasch der Chloroformlösung mit 2,4 g (0,024 Mol) 3-Amino-1-methylpyrrolidin zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde geruhrt und konzentriert. Der Rückstand wurde in loo ml 4n-Salzsäure gelöst und die lösung lo Minuten am Rückfluß erhitzt, in einem Eis bad gekühlt und mit Natriuinhydroxyd basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und Der Extrakt getrocknet und konzentriert. Der kristalline Rückstand wurde aus InopropyläherIsopropylalkohol umkristallisi'ert und anschließend nochmals aus Äthylacetat umkristallisiert. Die Ausbeute des Produkts betrug 1,4 g (22%). Der Schmelzpunkt lag bei 185 bis 187°C. Example 1 8 (B) 4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N- (1-methyl-3-pyrrolidinyl) Benzamide A suspension of 5.3 g (0.022 mol) of 4-acetamide-5-chloro-2-methoxybenzoic acid in 30 ml of thionyl chloride was refluxed for 2 hours and then concentrated. 100 ml of chloroform was added to the concentrate and the solution was concentrated again. The residue was redissolved in chloroform and added dropwise rapidly to the chloroform solution with 2.4 g (0.024 mol) of 3-amino-1-methylpyrrolidine added. The solution was 1 hour stirred and concentrated. The residue was dissolved in 100 ml of 4N hydrochloric acid and the solution was refluxed for lo minutes, cooled in an ice bath and treated with sodium hydroxide made basic. The mixture was extracted with chloroform and the extract dried and focused. The crystalline residue became from inopropyl / isopropyl alcohol recrystallized and then recrystallized again from ethyl acetate. the The yield of the product was 1.4 g (22%). The melting point was 185 to 187 ° C.

Analyse: für C13H18ClN3O2: C 55,o3; H 6,39; N 14,81 (ber.) C 54,94; H 6,39; N 14,72 (gef.) Beispiel 9 4-Methylamino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamid-Dihydrochlorid Eine Lösung von 50 ml Thionylchlorid und 16 g (o,o65 Mol) p-(N-Methyltrifluoracetamido) benzoesäure wurde 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand in 50 ml Chloroform gelöst. Nach Entfernung des Chloroformsunter verringertem Druck wurde der Rückstand erneut in 50 ml Chloroform gelöst, und zu der Lösung wurden 13 g (o,o71 Mol) 1-Cyclohexyl-3-methylamino-pyrrolidin zugesetzt. Die Lösung wurde 15 Minuten gerührt und mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen. Nach Verdampfung des Chloroformswurde der Rückstand in 400 ml 3n-Salzsäure durch Erhitzen auf einem Dampfbad während 30 Minuten gelöst. Die saure Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde konzentriert und der Rückstand auf einer Msnesiumsilicatsäule chromatographiert, wobei mit Benzol und Aceton in 1 l-Anteilen von Benzol/Aceton in den folgenden Prozentsätzen loo/o; 99/1, 98/2, 96/4, 92/8, 84/16, 68/32, 34/66, o/loo und nachfolgenden mehreren Litern on Aceton eluiert wurde. Das Eluat wurde in 500 ml Fraktionen gesammelt, wobei die Fraktionen 18-24 vereinigt d unter verringertem Druck konzentriert wurden. Die kernmagnetische Resonanz- und Massenspektrumanalysen zeigten, daß der Rückstand aus der obenbezeichneten Verbindung bestand. Ein geringer Anteil wurde in einem molekularen Kolben destilliert.Analysis: for C13H18ClN3O2: C 55.03; H 6.39; N 14.81 (calc.) C 54.94; H 6.39; N 14.72 (found) Example 9 4-Methylamino-N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylbenzamide dihydrochloride A solution of 50 ml of thionyl chloride and 16 g (o, o65 Mole) p- (N-methyltrifluoroacetamido) benzoic acid was refluxed for 2.5 hours. The solution was reduced under Concentrated pressure and the residue dissolved in 50 ml of chloroform. After removal of chloroform under reduced pressure, the residue was again dissolved in 50 ml of chloroform dissolved, and 13 g (0.071 mol) of 1-cyclohexyl-3-methylamino-pyrrolidine were added to the solution added. The solution was stirred for 15 minutes and washed with dilute sodium hydroxide washed. After evaporation of the chloroform, the residue was dissolved in 400 ml of 3N hydrochloric acid dissolved by heating on a steam bath for 30 minutes. The acidic solution was basified with aqueous sodium hydroxide and extracted with chloroform. Of the The extract was concentrated and the residue was chromatographed on a magnesium silicate column, being with benzene and acetone in 1 L proportions of benzene / acetone in the following percentages loo / o; 99/1, 98/2, 96/4, 92/8, 84/16, 68/32, 34/66, o / loo and several subsequent ones Liters of acetone was eluted. The eluate was collected in 500 ml fractions, with fractions 18-24 combined and concentrated under reduced pressure. Nuclear magnetic resonance and mass spectrum analyzes showed that the residue consisted of the compound referred to above. A small percentage was in one molecular flask distilled.

Analyse: für C19H29N30: ber.: C 72,34; H 9,27; N 13,32 gef.: C 72,o7; H 9,22; N 12,93 Der Rest der freien Base wurde in das Dihydrochloridsalz mit ätherischem Chlorwasserstoff in Methylisobutyl keton-Äthanol umgewandelt. Der Schmelzpunkt des Salzes betrug etwa 2o50C.Analysis: for C19H29N30: Calculated: C 72.34; H 9.27; N 13.32 Measured values: C 72.07; H 9.22; N 12.93 The remainder of the free base was converted into the dihydrochloride salt with essential Hydrogen chloride converted into methyl isobutyl ketone ethanol. The melting point of the Salt was about 2050C.

Die Werte der weiteren Beispiele lo bis 49 sind in den folgenden Tabellen I bis III wiedergegeben. The values of the other examples lo to 49 are in the following Tables I to III reproduced.

T a b e l l e I N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) benzamide Analyse Beispiel C E N Nr. R1 R2 F. °C ber.: ber.: ber.: (Kp) °C gef.: gef.: gef.: 10 H 4-F 135-136 70.32 7.98 9.65 70.31 7.91 9.53 11 H 4-Br 151-153 58.13 6.60 7.97 57.88 6.64 7.97 12 H 3,5-(NO2)2 159-161 56.35 6.12 15.46 56.17 6.13 15.51 13 H 3,4-Cl2 134-136 59.83 6.50 8.21 59.71 6.54 8.15 111 H 2-Br 112-113 58.13 6.60 7.97 58.52 6.88 7.85 15 H 3,4-(OC2H5)2 151-152 69.97 8.95 7.77 69.70 8.95 7.73 16 H 3-CF3 93-95 63.52 6.81 8.23 63.34 6.92 8.17 T a b e 1 1 e I (Fortsetzung) Analyse Beispiel C H N Nr. R¹ R² F. °C ber.: ber.: ber.: (Kp) °C gef.: gef.: gef.: 17 H 4-Cl 145-148 66.55 7.56 9.13 66.30 7.90 9.19 18 H 3,4,5-(OCH3)3 142-145 66.27 8.34 7.73 66.28 8.48 7.87 19 (a) H 2-C1 183-185 59.48 7.05 8.16 59.40 7.05 8.08 20. H 4-I 155-157 51.27 5.82 7.03 51.26 5.87 6.98 21 H 4-C(CH3)3 66-68 76.78 9.82 8.53 76.39 9.90 8.18 22 (a) CH3 4-F 180-182 63.43 7.69 8.22 63.25 7.75 8.26 23 (b) H 4-NH2 98-100 66.85 8.91 13.76 8.74 13.73 24 H H 129-130 74.96 8.88 10.29 75.20 8.83 10.28 25 H 4-NO2 152-153 64.33 7.30 13.24 64.23 7.34 13.27 26 (a) CH3 H 201-203 66.96 8.43 8.68 66.67 8.46 8.62 27 CH3 4-NO2 115-116 65.24 7.60 12.68 65.44 7.64 12.59 28 (a) CH3 4-Cl 200-203 60.51. 7.33 7.84 60.46 7.32 7.85 29 H 4-O-(CH2)3CH3 127-129 73.22 9.36 8.13 72.84 9.32 8.04 U a b e 1 1 e I (Fortsetzung) Analyse Beispiel C H N Nr. R1 R² F. 0C ber.: ber.: ber.: (Kp) °C gef.: gef.: gef.: 30 (c) CH3 3-CH3 112-115 66.33 7.74 6.73 66.60 7.88 6.55 31 CH3 2,4-(OCH3)2 (265-275;4mm) 69.33 8.73 8.09 69.40 8.81 7.95 32 H 2,4-Cl2 122-124 59.83 6.50 8.21 59.67 6.57 8.18 33 H 4-SCH3 120-123 67.88 8.23 8.80 67.39 8.20 8.74 34 (d) H 2,4-(OCH3)2 186-188 61.59 7.19 6.25 61.18 7.15 6.19 35 H 4-N-(CH3)2 138-141 72.34 9.27 13.32 71.88 9.29 12.90 36 H 4-CH3 149-151 75.48 9.15 9.78 75.56 9.22 9.64 37 (d) H 2-OCH3, 4-NH2, 215 Zersetzung 6.47 6.46 8.98 55.89 6.44 8.89 38 (a) CH3 2,4-NO2 245-7 Zersetzung 52.36 6.10 13.57 52.39 6.13 13.50 39 (a) CH3 3-Br 183-186 53.81 6.52 6.97 53.83 6.57 6.83 T a b e 1 1 e I (Fortsetzung) Analyse Beispiel C H N Nr. R1 R² F. °C ber.: ber.: ber.: (Kp) °C gef.: gef.: gef.: 40 (a) CH3 3-CF3 200-202 58.38 6.71 7.17 58.44 6.78 7.04 41 (a) CH3 4-CH3 187-190 67.74 8.68 8.32 67.57 8.67 8.22 (a) HCl-Salz (b) Hydrat (c) Maleatsalz (d) Fumaratsalz T a b e l l e II N-(1-Phenyl-3-pyrrolidinyl) benzamide Analyse Beispiel C H N Nr. R1 R² F. °C ber.: ber.: ber.: (Kp) °C gef.: gef.: gef.: 42 CH3 4-NO2 149-150 66.44 5.89 12.92 66.37 5.93 12.83 43 H H 153-155 76.66 6.81 10.52 76.58 6.72 10.48 1 a b e 1 1 e II (Fortsetzung) Analyse Beispiel Nr. R1 R2 F. °C ber.: ber.: Der.: (Kp) °C gef.: gef.: gef.: 44 CH3 4-NH2 168-170 73.19 7.17 14.23 72.77 7.10 14.22 45 H 4-NH2 213-216 72.57 6.81 14.94 72.74 6.76 15.09 46 n-C4H9 4-NH2 - 74.74 8.07 12.45 74.76 7.91 12.49 T a b e l l e III N-(1-Phenyl-niederes-alkyl-3-pyrrolidinyl) benzamide r a b e 1 1 e III (Portsetzung) Analyse Beispiel C H N Nr. R¹ R² F. °C ber.: ber.: ber.: (Kp) °C gef.: gef.: gef.: 47 (a) C6H5 4-Cl 152-154 65.52 5.50 5.66 (b) 65.27 5.55 5.60 48 (c) C6H5 H 192-193 73.36 6.41 7.13 (d) 73.11 6.47 7.02 49 (c) H H 208-211 68.24 6.68 8.84 (d) 68.18 6.70 8.56 (a) Oxalatsalz (b) R = -CH2CH2-C6H5 (c) R =-CH2-C6H5 (d) HydrochLoridsalz B e i s p i e 1 50 N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methyl-4-nitrothiobenzamid 25 g (o,56 Mol) N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-p nitro-N-methylbenzamidfumarat wurdenzwischen verdünntem Natriumhydroxyd und 400 m Benzol geteilt. Die Benzollösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von 250 ml destilliert. Es wurde eine fein zermahlene Mischung von lo g (o,o45 Mol) Phosphorpentasulfid und lo g Kaliumsulfid zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann wurden weitere lo g Phosphorpentasulfid zugegeben und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt.Table I N- (1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) benzamides Analysis example CEN No. R1 R2 F. ° C calc .: calc .: calc .: (bp) ° C found: found: 10 H 4-F 135-136 70.32 7.98 9.65 70.31 7.91 9.53 11 H 4-Br 151-153 58.13 6.60 7.97 57.88 6.64 7.97 12 H 3,5- (NO2) 2 159-161 56.35 6.12 15.46 56.17 6.13 15.51 13 H 3,4-Cl2 134-136 59.83 6.50 8.21 59.71 6.54 8.15 111 H 2 -Br 112-113 58.13 6.60 7.97 58.52 6.88 7.85 15 H 3,4- (OC2H5) 2 151-152 69.97 8.95 7.77 69.70 8.95 7.73 16 H 3-CF3 93-95 63.52 6.81 8.23 63.34 6.92 8.17 T abe 1 1 e I (Continued) Analysis Example CHN No. R¹ R² F. ° C calc .: calc .: calc .: (bp) ° C found: found: 17 H 4-Cl 145-148 66.55 7.56 9.13 66.30 7.90 9.19 18 H 3,4,5- (OCH3) 3 142-145 66.27 8.34 7.73 66.28 8.48 7.87 19 (a) H 2-C1 183-185 59.48 7.05 8.16 59.40 7.05 8.08 20. H 4-I 155-157 51.27 5.82 7.03 51.26 5.87 6.98 21 H 4-C (CH3) 3 66-68 76.78 9.82 8.53 76.39 9.90 8.18 22 (a) CH3 4-F 180-182 63.43 7.69 8.22 63.25 7.75 8.26 23 (b) H 4-NH2 98-100 66.85 8.91 13.76 8.74 13.73 24 HH 129-130 74.96 8.88 10.29 75.20 8.83 10.28 25 H 4-NO2 152-153 64.3 3 7.30 13.24 64.23 7.34 13.27 26 (a) CH3 H 201-203 66.96 8.43 8.68 66.67 8.46 8.62 27 CH3 4-NO2 115-116 65.24 7.60 12.68 65.44 7.64 12.59 28 (a) CH3 4-Cl 200-203 60.51. 7.33 7.84 60.46 7.32 7.85 29 H 4-O- (CH2) 3CH3 127-129 73.22 9.36 8.13 72.84 9.32 8.04 U abe 1 1 e I (continued) Analysis example CHN No. R1 R² F. 0C calc .: calc .: calc .: (Bp) ° C found: found: found: 30 (c) CH3 3-CH3 112-115 66.33 7.74 6.73 66.60 7.88 6.55 31 CH3 2,4- (OCH3) 2 (265-275; 4mm) 69.33 8.73 8.09 69.40 8.81 7.95 32 H 2,4-Cl2 122-124 59.83 6.50 8.21 59.67 6.57 8.18 33 H 4-SCH3 120-123 67.88 8.23 8.80 67.39 8.20 8.74 34 (d) H 2,4- (OCH3) 2 186 -188 61.59 7.19 6.25 61.18 7.15 6.19 35 H 4-N- (CH3) 2 138-141 72.34 9.27 13.32 71.88 9.29 12.90 36 H 4-CH3 149-151 75.48 9.15 9.78 75.56 9.22 9.64 37 (d) H 2-OCH3, 4-NH2, 215 decomposition 6.47 6.46 8.98 55.89 6.44 8.89 38 (a) CH3 2,4-NO2 245-7 decomposition 52.36 6.10 13.57 52.39 6.13 13.50 39 (a) CH3 3-Br 183-186 53.81 6.52 6.97 53.83 6.57 6.83 T abe 1 1 e I (continued) Analysis Example CHN No. R1 R² F. ° C calc .: calc .: calc .: (bp) ° C found: found: found: 40 (a) CH3 3-CF3 200-202 58.38 6.71 7.17 58.44 6.78 7.04 41 (a) CH3 4-CH3 187-190 67.74 8.68 8.32 67.57 8.67 8.22 (a) HCl salt (b) hydrate (c) maleate salt (d) fumarate salt Table II N- (1-phenyl-3-pyrrolidinyl) benzamides Analysis example CHN No. R1 R² F. ° C calc .: calc .: calc .: (bp) ° C found .: found .: 42 CH3 4-NO2 149-150 66.44 5.89 12.92 66.37 5.93 12.83 43 HH 153-155 76.66 6.81 10.52 76.58 6.72 10.48 1 abe 1 1 e II (continued) Analysis example no. : 44 CH3 4-NH2 168-170 73.19 7.17 14.23 72.77 7.10 14.22 45 H 4-NH2 213-216 72.57 6.81 14.94 72.74 6.76 15.09 46 n-C4H9 4-NH2 - 74.74 8.07 12.45 74.76 7.91 12.49 T table III N- (1st -Phenyl-lower-alkyl-3-pyrrolidinyl) benzamides rabe 1 1 e III (Port Setting) Analysis Example CHN No. R¹ R² F. ° C calc .: calc .: calc .: (bp) ° C found: found: found: 47 (a) C6H5 4-Cl 152-154 65.52 5.50 5.66 (b) 65.27 5.55 5.60 48 (c) C6H5 H 192-193 73.36 6.41 7.13 (d) 73.11 6.47 7.02 49 (c) HH 208-211 68.24 6.68 8.84 (d) 68.18 6.70 8.56 (a) Oxalate salt (b) R = -CH2CH2-C6H5 (c) R = -CH2-C6H5 (d) hydrochloride salt B eisp ie 1 50 N- (1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methyl-4-nitrothiobenzamide 25 g ( 0.56 moles) N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -p nitro-N-methylbenzamide fumarate was partitioned between dilute sodium hydroxide and 400M benzene. The benzene solution was dried with sodium sulfate and distilled to a volume of 250 ml. A finely ground mixture of lo g (0.045 mol) of phosphorus pentasulphide and lo g of potassium sulphide was added. The mixture was refluxed for 4 hours, then another lo g of phosphorus pentasulfide was added and the mixture was refluxed for 2 hours.

Das Benzol wurde von dem harten Feststoff dekantiert. Der Feststoff wurde zwischen dem verdünntem Natriumhydroxyd und Chloroform verteilt. Das Chloroform wurde getrocknet, konzentriert und der Rückstand zweimal aus Isopropyläther-Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute: 3,77 g (19,5%);F 108 bis llo°C.The benzene was decanted from the hard solid. The solid was partitioned between the dilute sodium hydroxide and chloroform. The chloroform was dried, concentrated and the residue twice from isopropyl ether-ethyl acetate crystallized. Yield: 3.77 g (19.5%); mp 108-110 ° C.

Analyse: für C18H25ND02S: ber.: - C 62,22; H 7,25; N 12,09 gef.: C 62,15; H 7,25; N 12,07 Arbeitsweise B Eine Mischung von 18,2 g (o,lo Mol) l-Cyclohexyl-3-methylaminopyrrolidin, 16,5 g (o,ll Mol) p-Nitrobenzaldehyd und 4,o g (o,125 Grammatom) Schwefel wurden bei 80°C 1 Stunde erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Äthylacetat behandelt, Holzkohle wurde zugegeben und die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und das Rückstandsmaterial zweimal aus Isopropylalkohol-Äthylacetat umkristallisiert. Die Ausbeute des Produkts betrug.Analysis: for C18H25ND02S: calc .: - C 62.22; H 7.25; N 12.09 Found: C. 62.15; H 7.25; N 12.07 Procedure B A mixture of 18.2 g (0.1 moles) of l-cyclohexyl-3-methylaminopyrrolidine, 16.5 g (0.15 moles) of p-nitrobenzaldehyde and 4.0 g (0.15 gram atom) of sulfur were obtained heated at 80 ° C for 1 hour. The reaction mixture was treated with 200 ml of ethyl acetate, Charcoal was added and the mixture filtered. The filtrate was concentrated and recrystallized the residual material twice from isopropyl alcohol-ethyl acetate. The yield of the product was.

3,8 g (10%); der Schmelzpunkt lag. bei 98 bis 10200.3.8 g (10%); the melting point was. at 98 to 10200.

Der Schmelzpunkt wurde bei einer weiteren Umkristallisation auf 108 bis llo°C erhöht, B e i 5 p i e 1 51 4-Amino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylthiobenzamid-Maleat Eine Suspension von 5,7 g (o,ol6 Mol) N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methyl-4-nitrothiobenzamid in 600 ml Äthanol wurde 5 Stunden mit Rh/Al und Wasser in einer Parr-Bombe geschüttelt. Es wurde keine Wasserstoffaufnahme beobachtet. Die Mischung wurde filtriert und mit Rh/Al behandelt und wieder in Wasser bei 3,16 at (45 psi) bei Raumtemperatur 18 Stunden geschüttelt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand auf einer 4,5-x 60 cm Siliciumdioxydgelsäule (lichte Maschenweite o,o74-o,147 min; CC7 100-200 mesh) chromatographiert und eluiert.The melting point was 108 in a further recrystallization increased to llo ° C, B e i 5 p i e 1 51 4-Amino-N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylthiobenzamide maleate A suspension of 5.7 g (0.06 moles) of N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methyl-4-nitrothiobenzamide in 600 ml of ethanol was shaken with Rh / Al and water in a Parr bomb for 5 hours. No hydrogen uptake was observed. The mixture was filtered and treated with Rh / Al and again in water at 3.16 at (45 psi) at room temperature Shaken for 18 hours and filtered. The filtrate was concentrated and the residue on a 4.5 x 60 cm silica gel column (mesh size o, o74-o, 147 min; CC7 100-200 mesh) chromatographed and eluted.

Volumen % CHCl3 % CH3OH 1 Liter loo O o,5 Liter 99 1 o,5 Liter 98 2 3 Liter 96 4 Nachdem 3 Liter des Eluats gesammelt und verworfen worden waren, enthielt der 4. Liter das gewünschte Produkt. Volume% CHCl3% CH3OH 1 liter loo O o, 5 liters 99 1 o.5 liters 98 2 3 liters 96 4 After 3 liters of the eluate have been collected and discarded, the 4th liter contained the desired product.

Das Maleatsalz wurde hergestellt und aus Isopropylalkohol kristallisiert. Die Ausbeute betrug o,9 g (13%) mit einem Schmelzpunkt bei 138 bis 14100.The maleate salt was prepared and crystallized from isopropyl alcohol. The yield was 0.9 g (13%) with a melting point of 138 to 14,100.

Analyse: für C22H31N3045': ber.: a 60,95; H 7,21; N 9,69 gef.: C 6o,11; H 7,27; N 9,33 B e i s p i e,l 52 4-Amino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrroiidinyl) -N-methylthiobenzamid Die Verbindung wurde wie in Beispiel 51 beschrieben hergestellt, es wurde jedoch anstelle der Bildung des Salzes die Base auf einem molekularen Kolben bei 200°C und o,ol mm destilliert.Analysis: for C22H31N3045 ': calc .: a 60.95; H 7.21; N 9.69 Measured values: C 60.11; H 7.27; N 9.33 B e i s p i e, l 52 4-Amino-N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylthiobenzamide The compound was prepared as described in Example 51, however, instead of forming the salt, it became the base on a molecular flask distilled at 200 ° C and o, ol mm.

Analyse: für C18H27N3S: ber.: C 68,10; H 8,57; N 13,24 gef.: o 68,33; H 8,63; N 13,43 3 e i 5 p i e 1 53 N-(l-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid Zu 3,7 g (o,o22 Mol) 3-Amino-l-cyclohexylpyrrolidin in loo ml Pyridin wurden tropfenweise unter Kühlen 1,1 g (o,oo8 Mol) Phosphortrichlorid bei 20°C zugegeben. Nach Rühren während 1 Stunde wurden 3 g (o,ol3 Mol)2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoesäure zugesetzt und 6.Stunden Rückfluß erhitzt.Analysis: for C18H27N3S: Calculated: C 68.10; H 8.57; N 13.24 Measured values: o 68.33; H 8.63; N 13.43 3 e i 5 p i e 1 53 N- (1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -2-methoxy-5-sulfamoylbenzamide To 3.7 g (0.022 mol) of 3-amino-1-cyclohexylpyrrolidine in 100 ml of pyridine were added dropwise 1.1 g (0.08 mol) of phosphorus trichloride were added at 20 ° C. with cooling. After stirring 3 g (0.13 mol) of 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acid were added over the course of 1 hour Heated to reflux for 6th and 6th hours.

Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Isopropyläther verteilt. Die Säure wurde mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit getrocknetem Chloroform (Natriumsulfat) extrahiert und konzentriert.The solution was concentrated and the residue between dilute Hydrochloric acid and isopropyl ether distributed. The acid became basic with ammonium hydroxide and extracted with dried chloroform (sodium sulfate) and concentrated.

Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 1 g (33%), F 184 bis 18700.The residue was crystallized from ethyl acetate and from isopropyl alcohol recrystallized. The yield was 1 g (33%), F 184 to 18700.

Analyse: für C18H27N3O4S: ber.: C 56,67; H 7,13; N 11,02 gef.: C 56,39; H 7,o9; N 11,00 Die Beispiele 54 bis 67 wurden gemäß den obenbeschriebenen Arbeitsweisen hergestellt. In allen Fällen ist R Cyclohexyl, wenn nichts anderes angegeben ist. Analysis: for C18H27N3O4S: calc .: C 56.67; H 7.13; N 11.02 Measured values: C 56.39; H 7, o9; N 11.00 Examples 54 through 67 were prepared according to the procedures described above. In all cases, R is cyclohexyl unless otherwise indicated.

Analvse.Analvse.

C H N Beispiel F ber.: ber.: ber.: No. R¹ R² °C. gef.: gef.: gef.: 54 (a) CH3 3,5-NO2 228-31 52.36 6.10 13.57 52.08 6.16 13.39 55 (a) CH3 3,4-OC2H5 64.30 8.58 6.82 64.24 8.54 6.72 56 (a) CH3 4-SCH3 196-8 61.85 7.92 7.59 61.69 7.89 7.48 57 H 3-OCH2C6H5 119-20 76.16 7.99 7.40 75.87 8.09 7.28 58 H 3-OH 210-11 70.80 8.39 9.71 70.50 8.24 9.53 59. CH3 3-OH 130-2 71.49 8.67 9.26 71.23 8.67 9.26 60 (a) H 4-CN 198-200 64.76 7.25 12.59 64.78 7.35 12.56 61 (a) CH3 4-CN 194-5 65.60 7.53 12.08 65.20 7.55 12.03 Analyse. C H N Example F calc .: calc .: calc .: No. R1 R2 ° C. found .: found .: found .: 54 (a) CH3 3,5-NO2 228-31 52.36 6.10 13.57 52.08 6.16 13.39 55 (a) CH3 3,4-OC2H5 64.30 8.58 6.82 64.24 8.54 6.72 56 (a) CH3 4-SCH3 196-8 61.85 7.92 7.59 61.69 7.89 7.48 57 H 3-OCH2C6H5 119-20 76.16 7.99 7.40 75.87 8.09 7.28 58 H 3-OH 210-11 70.80 8.39 9.71 70.50 8.24 9.53 59.CH3 3-OH 130-2 71.49 8.67 9.26 71.23 8.67 9.26 60 (a) H 4-CN 198-200 64.76 7.25 12.59 64.78 7.35 12.56 61 (a) CH3 4-CN 194-5 65.60 7.53 12.08 65.20 7.55 12.03 Analysis.

C H N Beispiel ber.: ber.: ber.: No. R¹ R² F°C. gef.: gef.: gef.: 62 (a) CH3 4-OCH3 170-3 64.67 8.28 7.94 64.55 8.12 7.85 63 (b) CH3 2-OCH3 195-8 39.34 5.91 7.24 4-NH2 39.52 5.71 6.82 5-C1 64 (c,e) CH3 4-NO2 157-60 65 (e,d) CH3 4-NH2 179-80 59.20 8.21 12.01 58.93 8.20 12.06 66 (a,f) CH3 4-NO2 67 (f) CH3 4-NH2 123-5 74.76 10.20 10.90 74.77 10.28 10.81 (a) Hydrochloridsalz (b) Disulfatmonohydrat (c) Fumaratsalz (d) Cyclohexansulfamatsalz (e) R = Cyclopentyl (f) R = Cyclododecyl B e i 5 p i e 1 68 (-) 4-Amino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamid-Malat Eine Äthanollösung von 20 g (o,o67 Mol) 4-Amino-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamid (frei Base gemäß Beispiel 4) wurde mit 4,94 g (o,,o37 Mol) l-Apfelsäure behandelt und die Lösung wurde über Nacht im Kühlschrank abgekühlt. Das sich abscheidende kristalline Material mit einem Schmelzpunkt bei 147 bis 15700 wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert, um 5,o g eines Kristalls zu ergeben, das bei 161 bis 16300 schmolz. [α]30 =-22,65. C H N Example calc .: calc .: calc .: No. R1 R2 F ° C. found .: found .: found .: 62 (a) CH3 4-OCH3 170-3 64.67 8.28 7.94 64.55 8.12 7.85 63 (b) CH3 2-OCH3 195-8 39.34 5.91 7.24 4-NH2 39.52 5.71 6.82 5-C1 64 (c, e) CH3 4-NO2 157-60 65 (e, d) CH3 4-NH2 179-80 59.20 8.21 12.01 58.93 8.20 12.06 66 (a, f) CH3 4-NO2 67 (f) CH3 4-NH2 123-5 74.76 10.20 10.90 74.77 10.28 10.81 (a) Hydrochloride salt (b) Disulfate monohydrate (c) fumarate salt (d) cyclohexanesulfamate salt (e) R = cyclopentyl (f) R = cyclododecyl B. e i 5 p i e 1 68 (-) 4-Amino-N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylbenzamide malate An ethanol solution of 20 g (0.067 mol) of 4-amino-N- (l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylbenzamide (free base according to Example 4) was treated with 4.94 g (0.37 mol) of 1-malic acid and the solution was chilled in the refrigerator overnight. The separating crystalline material with a melting point at 147 to 15700 was made twice Ethanol recrystallized to give 5.0 g of a crystal, which at 161 to 16300 melted. [α] 30 = -22.65.

Analyse: für C22H33N3O6: ber.: C 60,67; H 7,64; N 9,65 gef.: C 60,25; H 7,61; N 9,64 B e i 5 p i e 1 69 (+) 4-Amino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamid-Malat Die Mutterlauge und in Beispiel 68 Beschriebene Filtrate wurden vereinigt, 21o g d-Apfelsäure zugegeben und die Lösung über Nacht im Kühlschrank gekühlt. Die Mischung aus Flüssigkeit und Feststoff wurde filtriert, der Feststoff verworfen und das Filtrat konzentriert. Der konzentrierte Rückstand wurde zwischen Chloroform und verdünntem Natriumhydroxyd verteilt, die abgetrennte Chloroformschicht konzentriert und der Rückstand mit 2,o g d-Apfelsäure in Äthanol behandelt. Die abgeschiedenen Kristalle hatten nach Umkristallisation aus Äthanol ein Gewicht von 2,2 g und einen Schmelzpunkt bei 161 bis 16300. [α]30 =+ 24,81.Analysis: for C22H33N3O6: Calculated: C 60.67; H 7.64; N 9.65 Measured values: C 60.25; H 7.61; N 9.64 to 5 pi e 1 69 (+) 4-amino-N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylbenzamide malate The mother liquor and the filtrates described in Example 68 were combined, 21o g d-malic acid was added and the solution was cooled in the refrigerator overnight. The mixture the liquid and solid were filtered off, the solid was discarded and the filtrate concentrated. The concentrated residue was diluted between chloroform and Sodium hydroxide distributed, the separated chloroform layer concentrated and the Treated residue with 2.0 g of d-malic acid in ethanol. The deposited crystals had a weight of 2.2 g and a melting point after recrystallization from ethanol at 161 to 16,300. [α] 30 = + 24.81.

Analyse: für C22H33N3O6: ber.: C 60,67; H 7,64; N 9,65 gef.: C 60,41; H 7,66; N 9,64 B e i s p i e 1 70 t-) 4-Amino-N-(1-cyclohexyl-3'-pyrrolidinyl) -N-methylbenzamid-Pumarat Eine wäßrige Lösung aus 3,9 g (o,oo94 Mol) (-) 4-Amino-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamidmalat (Beispiel 68) wurde mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert.Analysis: for C22H33N3O6: Calculated: C 60.67; H 7.64; N 9.65 Measured values: C 60.41; H 7.66; N 9.64, for example 1 70 t-) 4-Amino-N- (1-cyclohexyl-3'-pyrrolidinyl) -N-methylbenzamide pumarate An aqueous solution of 3.9 g (0.094 mol) (-) 4-amino-N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylbenzamide malate (Example 68) was extracted with chloroform, the chloroform solution over sodium sulfate dried and concentrated.

Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst, 1,2 g (o,ol Mol) Fumarsäure wurden zugegeben und die Lösung im Kühlschrank abgekühlt. Das sich abscheidende Fumaratsalz wog 3,3 g und hatte einen Schmelzpunkt bei 205 bis 207°C. [α]30 = - 13,89. D Analyse: für C22H31N3O5: ber.: C 63,29i ,H 7,48; N 10,06 gef.: C 63,12; H 7,47; N lo,ll B e i 5 p i e 1 71 (+) 4-Amino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamid-Fumarat Eine wäßrige Lösung von 2,2 g (o,oo5 Mol) (+) 4-Amino-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamidmaleat wurde unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch gemacht und die basische Lösung mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete Ohloroformlösung wurde konzentriert und der Rückstand mit einer Lösung von o,6 g (o,oo5 Mol) Fumarsäure in Äthanol-Methanol behandelt. Das sich abscheidende Fumaratsalz hatte ein Gewicht von 1,6 g und einen Schmelzpunkt bei 204 bis 2060C [α30 = + 12,72.The residue was dissolved in ethanol, 1.2 g (o, ol mol) of fumaric acid were added and the solution cooled in the refrigerator. The separating Fumarate salt weighed 3.3 g and had a melting point of 205-207 ° C. [α] 30 = - 13.89. D analysis: for C22H31N3O5: calc .: C 63.29i, H 7.48; N, 10.06 Measured values: C, 63.12; H 7.47; N lo, ll B e i 5 p i e 1 71 (+) 4-Amino-N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylbenzamide fumarate An aqueous solution of 2.2 g (0.05 moles) (+) 4-amino-N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylbenzamide maleate was made basic using sodium hydroxide and the basic solution extracted with chloroform. The dried chloroform solution was concentrated and the residue with a solution of 0.6 g (0.05 mol) of fumaric acid in ethanol-methanol treated. The fumarate salt which precipitated had a weight of 1.6 g and one Melting point at 204 to 2060C [α30 = + 12.72.

Analyse: für C 2zH31N305: ber.: C 63,29; H 7,48; N 10,06 gef.: C 63,71; H 7,39; N 9,85.Analysis: for C 2zH31N305: Calculated: C 63.29; H 7.48; N 10.06 Measured values: C 63.71; H 7.39; N 9.85.

Pharmakologie Die antiemetischen Eigenschaften der Verbindungen der Formeln I und II wurden unter Verwendung einer Modifikation der Methode von Chen und Ensor, J. Pharmac. Pharmacology The antiemetic properties of the compounds of the Formulas I and II were prepared using a modification of Chen's method and Ensor, J. Pharmac.

Exp. Ther. 98: 245-250 (1950) und von Leonard u.a.Exp. Ther. 98: 245-250 (1950) and by Leonard et al.

J. Pharmac. Exp. Ther. 154, 339-345 (1966) festgestellt.J. Pharmac. Exp. Ther. 154, 339-345 (1966).

Die Arzneimittelaktivität wurde durch die Fähigkeit, die Häufigkeit von Apomorphin-induzierter Emesis in Hunden herabzusetzen, bestimmt. Die Hunde wurden auf im wesentlichen konstantes emetisches Ansprechen auf die subkutane Verabreichung von 0,1 mg/kg Apomorphinhydrochlorid vorgesichtet,und diejenigen, welche 5 oder mehrmal in einer Zeit von 40 Minuten nach der Verabreichung von Apomornhin erbrachen, wurden für die Arzneimittelprüfung ausgewählt.The drug activity was measured by the ability, the frequency to reduce apomorphine-induced emesis in dogs. The dogs were to a substantially constant emetic response to subcutaneous administration of 0.1 mg / kg apomorphine hydrochloride, and those who have 5 or vomited several times within 40 minutes after administration of apomornhin, were selected for drug proving.

Es wurden Gruppen von 3 Hunden bei den Vorversuchen und für die Bestimmungen der Zeit der Spitzenarzneimittelwirkung angewendet. Kurven für das Ansprechen-der Dosen wurden gewöhnlich dadurch erhalten, daß vier mit Ärzneimittel behandelte Gruppen benutzt wurden, wobei jede Gruppe wenigstens drei Hunde enthielt. Die Hunde wurden annähernd 17 Stunden vor einem Test gefüttert. Die Arzneimittel wurden verabreicht,und in geeigneten Zwischen räumen empfangen die Hunde 0,1 mg/kg AIiomorphi-nhydrochlorid subkutan. Die Häufigkeit von Emesis wurde während der nächsten 40 Minuten bestimmt und die Emesis wurde als das tatsächliche Entleeren des Mageninhalts gezählt. There were groups of 3 dogs for the preliminary tests and for the determinations Applied at the time of peak drug action. Curves for responding Doses were usually obtained from four drug-treated groups were used, each group containing at least three dogs. The dogs were fed approximately 17 hours before a test. The drugs were administered, and in suitable spaces, the dogs receive 0.1 mg / kg Aliomorphi-nhydrochlorid subcutaneous. The incidence of vomiting was determined over the next 40 minutes and vomiting was counted as the actual emptying of the stomach's contents.

Bei oralen Studien wurden die Arzneimittel in Gelatinekapseln verabreicht (die Kontrollen erhielten eine leere Kapsel). Bei den subkutanen Untersuchungen wurden die Arzneimittel in destilliertem Wasser und/oder Polyäthylenglykol-300 verabreicht. In oral studies, the drugs were given in gelatin capsules (the controls received an empty capsule). At the subcutaneous examinations the drugs were administered in distilled water and / or polyethylene glycol-300.

Die Hunde wurden in Zwischenräumen von nicht weniger als eins Woche wieder benutzt. Die ED50 ist die Dosierung, welche die Häufigkeit von Emesis von mit Arzneimittel behandelten Hunden auf einen Wert von 50% unter denjenigen der Kontrollen herabsetzt. Die mittlere Häufigkeit von Emesis für jede Arzneimittel-behandelte Gruppe wurde mit einem mittleren Kontrollwert verglichen,. der durch Zusammenfassen der früheren Kontroll-Emesis-Häufigkeit für alle Hunde, die am Versuchstag benutzt wurden, abgeleitet war, Die Differenz wird als prozentuale Abnahme relativ zu den Kontrollen ausgedrückt. Die prozentuale Abnahme der mittleren Häufigkeit von Emesiss für jede arzneimittelbehandelte Gruppe (Ordinate) wurde gegenüber dem Logarithmus der Dosierung (Abzisse) auf ha,lblogarithmischem graphischen Papier aufgetragen. Die ED50 wurde nach der Methode von Goldstein (Biostatistics , An Introductory Test, Seiten 156-161, The MacNillan Co., New York, 1964) berechnet. The dogs were given intervals not less than a week used again. The ED50 is the dosage which determines the frequency of vomiting from drug treated dogs to 50% below that of the Lowers controls. The mean frequency of vomiting for each drug-treated Group was compared with a mean control value. by summarizing the previous control vomiting frequency for all dogs used on the day of the experiment The difference is expressed as a percentage decrease relative to the Controls expressed. The percentage decrease in the mean frequency of Emesiss for each drug-treated group (ordinate) was versus the logarithm the dosage (abscissa) plotted on logarithmic graphic paper. The ED50 was tested using the Goldstein method (Biostatistics, An Introductory Test, Pages 156-161, The MacNillan Co., New York, 1964).

Die Wirksamkeit der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung bei der Behandlung von Emesis wird in den folgenden Beispielen mit dem Zusatz "P", der auf die pharmakologische Natur der Beispiele hinweist und diese von den vorstehenden chemischen Beispielen zur Herstellung der Zusammensetzungen unterscheidet, veranschaulicht. The effectiveness of the compositions according to the invention in the Treatment of emesis is indicated in the following examples with the suffix "P" leading to the pharmacological nature of the examples indicates and these differ from the preceding different chemical examples for the preparation of the compositions is illustrated.

Beispiel 1P Drei Hunde, die wie oben beschrieben, ausgewählt waren, wurden subkutan mit 5,0 mg/kg (3,12 mg/kg ausgedrückt als freie Base) der Versuchssubstanz 4-Amino-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methyl-benzamid-cy clohexansulfamat von der Verbindung gemäß Beispiel 4 gespritzt. Eine Stunde später wurde Apormorphinhydrochlorid in Dosen von 0,1 mg/kg subkutan verabreicht. Eine vollständige Blockierung der Emesis (-100) wurde über die 40 minuten Zeitdauer nach der Verabreichung von Apomorphinhydrochlorid beobachtet. Example 1P Three dogs selected as described above, were subcutaneously with 5.0 mg / kg (3.12 mg / kg expressed as free base) of the test substance 4-Amino-N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methyl-benzamide-cyclohexanesulfamate from the compound according to Example 4 injected. An hour later became Apormorphine hydrochloride administered subcutaneously in doses of 0.1 mg / kg. A complete Blocking of emesis (-100) was over the 40 minute period after administration observed by apomorphine hydrochloride.

Niedrigere Dosen des Versuchsarzneimittels wurden verabreicht und auf die gleiche Weise bei anderen Gruppen von Hunden geprüft, um die Kurve für das Ansprechen auf die Dosierungen aufzustellen, von der die ED50 von 0,43 mg/kg (0,27 mg/kg ausgedrückt als freie Base) für subkutane Verabreichung des Versuchsarzneimittels festgestellt wurde.Lower doses of the test drug were administered and Checked the same way with other groups of dogs to make the curve for that Responding to the dosages, of which the ED50 of 0.43 mg / kg (0.27 mg / kg expressed as free base) for subcutaneous administration of the test drug was established.

Beispiel 2P Unter Verwendung der Technik, die für die vorstehende allgemeine Arbeitsweise und Pharmakologie in Bei spiel 1 für subkutane Bestimmung der Versuchsarzneimittel gegenüber durch Apomorphin induzierte Emesis beschrieben ist, wurden die folgenden Ergebnisse für weitere Verbindungen erhalten,wie sie in der Tabelle IV wiedergegeben sind. Example 2P Using the technique described for the preceding general procedure and pharmacology in Example 1 for subcutaneous determination of the investigational drugs compared to apomorphine-induced emesis the following results were obtained for other compounds as shown in of Table IV are shown.

Tabelle IV Antiemetische Wirkung von subkutaner Verabreichung (Dosen ausgedrückt als freie Base) beispiel ED50, mg/kg 1 0,40 2 1,60 (a) (Fortsetzung der Tabelle IV) Beispiel ED50, mg/kg 6 1,10 7 2,40 9 0,50 10 0,15 11 0,70 12 0,15 13 0,28 15 0,66 16 0;18 17 0,28 18 0,40 20 1,25 23 1,67 24 0,28 25 2,03 32 2,40 33 0,88 34 0,026 35 0,89 36 0,31 37 0,003 (a)Eine 50%ige Reduktion der Emesis wurde bei einer Dosierung von 5 mg/kg erhalten. Table IV Antiemetic Effects of Subcutaneous Administration (Doses expressed as free base) example ED50, mg / kg 1 0.40 2 1.60 (a) (Continuation of Table IV) Example ED50, mg / kg 6 1.10 7 2.40 9 0.50 10 0.15 11 0.70 12 0.15 13 0.28 15 0.66 16 0; 18 17 0.28 18 0.40 20 1.25 23 1.67 24 0.28 25 2.03 32 2.40 33 0.88 34 0.026 35 0.89 36 0.31 37 0.003 (a) A 50% reduction in vomiting was made obtained at a dosage of 5 mg / kg.

Beispiel 3P Kapseln, welche die Versuchssubstans 4-Amino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamid-cyclohexansulfamat von der Verbindung gemäß Beispiel 4 enthielten, wurden oral HUnden mit einer Dosierung von 2,5 mg/kg verabreicht. Nach 2 Stunden wurden die Hunde subkutan mit 0,1 mg/kg Apomorphinhydrochlorid, das in Wässer gelöst war, injiziert. Es fand eine fast vollständige Blockierung (-95%) der Apomorphin-induzierten Emesis statt. Niedrigere Dosen der Testsubstanz wurden verabreicht und auf die gleiche Weise bei anderen Gruppen von Hunden geprüft, um die Kurve für das Ansprechen auf die Dose aufzustellen, aus der die orale ED von 59 O,22 mg/kg festgestellt wurde. Example 3P Capsules containing the test substance 4-amino-N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylbenzamide-cyclohexanesulfamate from containing the compound according to Example 4, hands were given orally at one dose of 2.5 mg / kg administered. After 2 hours the dogs were administered subcutaneously at 0.1 mg / kg Apomorphine hydrochloride dissolved in water. It found an almost complete one Blocking (-95%) of apomorphine-induced emesis took place. Lower doses of the Test substance were administered and in the same way for other groups of Dogs tested to plot the curve for response to the can from the the oral ED was found to be 59 0.22 mg / kg.

Beispiel 4P Unter Verwendung der Technik gemäß dem vorstehenden allgemeinen Verfahren und der Pharmakologie des Beispiels 3 für die orale Bestimmung von Testarzneimitteln gegen durch Apomorphin induzierte Emesis wurden die in der Tabelle V zusammengefaßten zusätzlichen Ergebnisse erhalten. Example 4P Using the technique according to the general above Procedure and pharmacology of Example 3 for the oral determination of test drugs against apomorphine-induced emesis are those summarized in Table V. get additional results.

Tabelle V Antiemetische Wirkung von oraler Verabreichung (Dosen ausgedrückt als freie Base) Beispiel ED50, mg/kg 10 1,5 23 2,5 24(a)-(a)Eine 50%ige Reduktion der Emesis wurde bei einer Dosierung von 5 mg/kg erhalten. Table V Antiemetic Effects of Oral Administration (Doses Expressed as free base) Example ED50, mg / kg 10 1.5 23 2.5 24 (a) - (a) A 50% reduction the emesis was obtained at a dosage of 5 mg / kg.

Beispiel 5P Die potentierende Wirkung hinsichtlich Antiemesis, die beobachtet wurde, wenn das Pyrrolidinyl-Stickstoffatom durch den Cyclohexylrest im Vergleich zu einem Alkylrest substituiert war, ist in Tabelle VI gezeigt. Example 5P The potentiating effect on antiemesis, the was observed when the pyrrolidinyl nitrogen atom through the cyclohexyl radical compared to an alkyl radical is shown in Table VI.

Tabelle VI Vergleich von antiemetischer Wirkung von Cyclohexyl gegenüber niederer Alkyl-Substitution am Pyrrolidin-Stickstoff Anti-Apomorphin @llnung (als l@ele Beispiel R R1 R² Base) ED50, mg/kg (a) 37 a6H11 H 2-OCH3,4-NH2,5-Cl 0,003 8B CH3 H 2-OCH3,4-SH2,5-C1 0,053 24 C6H11 H H 0,28 8A CH3 H H 3,2 (a) Subkutane Verabreichung bei Hunden. Table VI Comparison of Antiemetic Effect of Cyclohexyl Versus lower alkyl substitution on the pyrrolidine nitrogen anti-apomorphine solution (as Example R R1 R2 Base) ED50, mg / kg (a) 37 a6H11 H2-OCH3,4-NH2,5-Cl 0.003 8B CH3 H2-OCH3,4-SH2,5-C1 0.053 24 C6H11 H H 0.28 8A CH3 H H 3.2 (a) Subcutaneous Administration to dogs.

Beispiel 6P Die hinsichtlich der Herabsetzung der Katalepsie bei Ratten beobachteten Wirkungen, die festgestellt wurden, wenn der Amidstickstoff mit einem Alkylrest su-bstituiert wurde, sind in der Tabelle VII wiedergegeben. Example 6P Those Regarding Catalepsy Reduction Rats observed effects that were noted when taking the amide nitrogen was substituted with an alkyl radical are shown in Table VII.

Tabelle VII Herabsetzung der Katalepsie durch Amidstickstoff-Substitution Anti-Apomorphin Katalepsie Wirkung (als (als freie Base) ED50, oder ande-Bei- ED50, mg/kg (a) res mg/kg (b) spiel R R1 R² 4 C6H11 CH3 4-NH2 0,27 keine Katatonle bis 125 23 C6H11 H 4-NH2 .1,7 33 ffi bei 94,2 27 C6H11 1 CH3 4-NO2 s 10,0 keine Katatonie bis 3 bis 100 (lethale Dosierung) 25 C6H11 H 4-NO2 1,8 28 (a) Subkutane Verabreichung bei Hunden. Table VII Reduction of catalepsy by amide nitrogen substitution Anti-apomorphine catalepsy effect (as (as free base) ED50, or other-case ED50, mg / kg (a) res mg / kg (b) match R R1 R² 4 C6H11 CH3 4-NH2 0.27 no catatonle up to 125 23 C6H11 H 4-NH2 .1.7 33 ffi at 94.2 27 C6H11 1 CH3 4-NO2 s 10.0 no catatonia up to 3 to 100 (lethal dosage) 25 C6H11 H 4-NO2 1.8 28 (a) Subcutaneous administration in dogs.

(b) IP-Verabreichun; bei Ratten.(b) IP administration; in rats.

Die Abwesenheit von Katatonie bei Ratten ist ein Anzeichen eines hohen Grades von Selektivität bei antiemetischen Arzneimitteln und zeigt insbesondere die Abwesenheit von unerwünschten Beruhigungseigenschaften (tranquilizer-Eigenschaften). The absence of catatonia in rats is an indication of one shows high levels of selectivity in antiemetic drugs in particular the absence of undesirable sedative properties (tranquilizer properties).

Arbeitsweise zur Bestimmung der Katalepsie bei Ratten Die Arzneimittel wurden mit positiven und negativen Kontrollen blind getestet. Die verwendete Arbeitsweise ist eine Modifikation der zuvor beschriebenen Methode von Tedeschi u.a. Archs. Int. Pharmacodyn. Ther. 122, 129-143 (1959). Die modifizierte Arbeitsweise ist wie folgt: Gruppen von 6 Ratten wurden mit Arzneimitteln in Salzlösung dosiert und stündlich über eine Zeitdauer von 6 Stunden getestet. Ein Phenothiazin-oder Nicht-Phenothiazin-Bezugsstandard wird gleichlaufend als positive Kontrolle getestet; negative Kontrollen empfängt nur der Salzträger. Nach Verabreichung wurden die Ratten stündlich mit jedem Fuß auf einen Kautschukstopfen Nr.7 gesetzt. Procedure for the determination of catalepsy in rats The drugs were blind tested with positive and negative controls. The working method used is a modification of the previously described method by Tedeschi et al. Archs. Int. Pharmacodyn. Ther. 122: 129-143 (1959). The modified working method is as follows: groups of 6 rats were dosed with drugs in saline and fed every hour through one Tested for a period of 6 hours. A phenothiazine or non-phenothiazine reference standard is tested concurrently as a positive control; receives negative controls only the salt carrier. After the administration, the rats were swept every hour with each foot placed on a # 7 rubber stopper.

Eine Ratte wird als kataleptsich betrachtet, wenn sie unbeweglich auf dem Stopfen während 5 Sekunden oder länger bei 2 oder mehr aufeinanderfolgenden stündlichen Beobachtungsintervallen.bleibt.Die Frozentsätze von Ratten, die bei verschiedenen Dosierungshöhen kataleptisch sind, werden aufgezeichnet und wenn möglich werden diese Werte benutzt, um die ED50 nach der Methode von t,itchfleld und Wilcoxon, J. Pharmac. Exp. Ther. 96, 99-115 (1949) bestimmt.A rat is considered catalytic when immobile on the stopper for 5 seconds or more for 2 or more consecutive hourly observation intervals. The percentages of rats that Different dosage levels are cataleptic, are recorded and if possible are these values used to calculate the ED50 according to the method of t, itchfleld and Wilcoxon, J. Pharmac. Exp. Ther. 96, 99-115 (1949).

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel I in einer Menge, welche eine anti-emetische Wirkung liefert. The pharmaceutical compositions according to the invention comprise Compounds of the general formula I in an amount which has an anti-emetic Effect delivers.

Die Zusammensetzungen enthalten 1,0 mg bis 100 mg aktives Arzneimittel je Einheitsdosis. Vorzugsweise enthalten die Zusammensetzungen etwa 5 mg bis 100 mg Arzneimittel, vorteilhaft etwa 5 mg bis 50 mg je Einheitsdosis.The compositions contain 1.0 mg to 100 mg of active drug per unit dose. Preferably the compositions contain from about 5 mg to 100 mg mg of medicament, advantageously about 5 mg to 50 mg per unit dose.

Der in der Zusammensetzung verwendete pharmazeutische Träger kann entweder fest oder flüssig sein. Beispiele von festen Trägern sind Lactose, Magnesiumstearat, terra alba, Sucrose, Talk, Sterinsäure, Gelatine, Agar, Pectin oder Akaziengummi. Beispiele von flüssigen Trägern sind Pflanzenöle und Wasser. In gleicher iZeise können der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Trennmaterial wie Glyeerylmonostearat oaer Glyceryldistearat allein oder mit einem Wachs enthalten. The pharmaceutical carrier used in the composition can be either solid or liquid. Examples of solid carriers are lactose, magnesium stearate, terra alba, sucrose, talc, steric acid, gelatin, agar, pectin or acacia gum. Examples of liquid carriers are vegetable oils and water. In the same way the carrier or diluent can be a release material such as glyeeryl monostearate oaer glyceryl distearate alone or with a wax.

Es kann eine große Mannigfaltigkeit von pharmazeutischen Formen nach in der Technik bekannten Verfahren zur Anwendung gelangen. Wenn ein fester Trager benutzt wird, kann die Zusammensetzung z.13. tablettiert oder in Form eines Pulvers, eines Dragees, einer Pastille oder eines Suppositoriums bereitet werden. Gelatinekapseln, welche das Arzneimittel enthalten, können auch hergestellt werden. Wenn ein fiüssiger Träger benutzt wird, kann die Zusammensetzung sich in der Form einer weichen Gelatinekapsel, einer flüssigen Suspension oder eines Syrups befinden. Parenterale Dosierungsformen werden dadurch erhalten, daß man ein wasserlösliches Salz des aktiven anti-emetischen Mittels in lSTasser-oder in Salzlösung in einer solchen Konzentration löst, das 1 cm3 der Lösung 1,0 mg bis 25 mg aktives anti-emetisches Mittel enthält. Die Lösung kann dann in Ampullen für Einzel- oder Mehrfachdosierung abgefüllt werden. It can according to a wide variety of pharmaceutical forms methods known in the art are used. When a solid support is used, the composition can z.13. tabletted or in the form of a powder, a coated tablet, a lozenge or a suppository. Gelatin capsules, which contain the drug can also be prepared. If a liquid Carrier is used, the composition can be in the form of a soft gelatin capsule, liquid suspension or syrup. Parenteral dosage forms are obtained by adding a water-soluble salt of the active anti-emetic Means dissolves in water or salt solution in such a concentration that 1 cm3 of the solution contains 1.0 mg to 25 mg of active anti-emetic agent. The solution can then be filled into ampoules for single or multiple dosing.

Die Erfindung umfaßt die interne Verabreichung von gewissen N-(l-substituierten-3-Pyrrolidinyl)benzamiden und Thiobenzamiden oder eines nicht-toxischen drganischen oder anorganischen Säureadditionssalzes davon, vorzugsweise mit einem nicht-toxisehen pharmazeutischen Träger wie vorstehend beschrieben ist, in einer ausreichenden Menge zur Bekämpfung von Nausea (Übelkeit) und Erbrechen bei Warmblütern einschließlich Menschen. Das wirksame anti-emetische Mittel wird oral oder parenteral in wiederholten Dosen verabreicht bis ein zufriedenstellendes Ansprechen erhalten ist. The invention includes the internal administration of certain N- (1-substituted-3-pyrrolidinyl) benzamides and thiobenzamides or a non-toxic organic or inorganic acid addition salt thereof, preferably with a non-toxic pharmaceutical carrier as above is described in an amount sufficient to fight nausea (feeling sick) and vomiting in warm-blooded animals including humans. The effective anti-emetic Agent is administered orally or parenterally in repeated doses until satisfactory Response is received.

Die tägliche Dosierung beträgt etwa 10 mg bis 300 mg von wirksamen Arzneimitteln, vorteilhaft etwa 5 mg bis 50 mg des Arzneimittels. Bei Anwendung des Mittels gemäß der Erfindung können Nausea und Erbrechen rasch und wirksam bekämpft werden.The daily dosage is about 10 mg to 300 mg of effective Medicaments, advantageously about 5 mg to 50 mg of the medicament. When applied of the agent according to the invention can combat nausea and vomiting quickly and effectively will.

Claims

1. Pharmaceutical composition with anti-emetic activity, characterized in that it is a compound of the general formula as an active ingredient in which R is a cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl radical, R1 is hydrogen or a lower alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms or a phenyl radical, R2 is halogen or a lower alkyl, lower alkoxy, tinino, nitro, monoalkylamino -, dialkylamino, mercaptomethyl, acetamido, sulfamoyl, cyano, hydroxy, benzyloxy or trifluoromethyl radical, and x is oxygen 'or sulfur, and n is an integer from 0 to 3, or contains pharmaceutically acceptable acid addition salts .

2, @ thiobenzamide of the general formula in which R is a cycloalkyl radical, R1 is hydrogen or a lower alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms, R2 is halogen or a nitro, amino, sulfamoyl or lower alkoxy radical, and n is an integer from 0 to 3, and pharmaceutically acceptable ones Acid addition salts.

3. 4-Amino-N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylthiobenzamide.

4. 4-Nitro-N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylthi ob enzami d.

5. N- (1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-lower-alkylbenzamide and their optical isomers of the general formula in which R2 is a halogen or a lower alkyl, lower'alkoxy, amino, nitrp, monoalkylamino, dialkylamino, mercaptomethyl, acetamido, sulfamoyl, cyano, hydroxy, benzyloxy or trifluoromethyl radical and n is an integer from 0 to 3, and and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

6. 4-Amino-N- (1-cyclohexyl-5-pyrrolidinyl) -X-methylbenzamide.

7. (1) 4-Amino-N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylbenzamide malate.

8. (+) 4-Amino-N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylbenzamide malate.

9. (1) 4-Amino-N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylbenzamide fumarate.

10. (+) 4-Amino-N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylbenzamide fumarate.

11. N- (1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -2-methoxy-5-sulfamoylbenzamide.