DE2309263C2 - Infusionskonzentrat mit Gehalt an 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium - Google Patents

Description

In der DE-PS 16 17 433 ist ein Verfahren zur Herstellung von sterilisierbaren, praktisch unbegrenzt stabilen Lösungen für Injektionszwecke beschrieben, die 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium (DPH-Na) in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und 40 bis 50 Vol.-% Tetrahydrofurfurylalkohol-polyethylenglykoläther (Tetraglykol) enthalten, wobei bei einer 50 Vol.-% Tetraglykol enthaltenden Lösung bis zu 20Vol.-% des Teiraglykols durch Ethanol ersetzt werden können. Der Zusatz von Tetraglykol garantiert die praktisch unbegrenzte Stabilität der wäßrigen Lösungen des an sich ir. Wasser sehr wenig löslichen DPH-Na. Diese Lösungen werden zur Behandlung des Status epilepticus sowie bei Herzarrhythmien verwendet Beständige DPH-Na-Lösungen konnten bisher nicht hergestellt werden. Vielmehr mußte steriles trockenes DPH-Na jeweils unmittelbar vor einer Injektion in einem Gemisch aus 1,2-Propylenglykol, Ethanol und Wasser gelöst werden. Die Injektionslösungen der DE-PS 16 17 433 lassen sich jedoch nicht mit physiologischen, meist wäßrigen Lösungen zu Infusionslösungen verdünnen, die dem Körper unter Umgehung des Gastro-Intestinaltraktes gleichmäßig eine genau dosierte Menge Wirkstoff je Zeiteinheit zuführen und so den schnellen Aufbau eines therapeutischen Blutspiegels und dessen Aufrechterhaltung für mehrere Stunden oder Tage ermöglichen.

Infusionskonzentrate, die sich mit physiologischen, überwiegend wäßrigen Lösungen zu beständigen Infusionslösungen verdünnen lassen, sind im Hauptpatent 22 13 275 beschrieben. In ihnen ist ein Teil des in den Injektionslösunjen der DE-PS 16 17 433 als Lösungsvcrmittler verwendeten Tetraglykols durch 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-propandiol-13 (Tromethamoi) ersetzt. Die erhaltenen Konzentrate sind praktisch in jedem Verhältnis mit Infusionslösungen mischbar.

Weitere Untersuchungen haben dann ergeben, daß man in überraschender Weise auch dann zu beständigen, in jedem Verhältnis mit physiologischen, überwiegend wäßrigen Lösungen verdünnbaren Infusionskonzentralen gelangt, wenn man den in den Infusionskonzentraten der DE-PS 22 13 275 noch verwendeten Anteil von Tetraglykol durch Ethanol und/oder Propylenglykol ersetzt und so Infusionskonzentrate erhält, die als Lösungsvermittler überhaupt kein Tetraglykol mehr enthalten, obwohl dieses bisher für die Herstellung beständiger DPH-Na-Lösungen als unbedingt erforderlich angesehen wurde. Die erfindungsgemäßen Infusionskonzentrate enthalten das DPH-Na gelöst in Wasser, Tromethamoi und Ethanol und/oder PropylenglykoL

Vorzugsweise enthält das erfindungsgemäße Infusionskonzentrat 20—50%, insbesondere 30-40% (G/V) Propylenglykol, und 10-2%, insbesondere 5—2% (G/V) Tromethamoi, wobei bis zu 30 Gew.-% des Propylenglykols durch Ethanol ersetzt

ίο sein können.

Nach dem Verdünnen mit verschiedenen Basisinfusionslösungen ergibt das erfindungsgemäße Infusionskonzentrat klare Lösungen, die während der Infusion über einen Beobachtungszeitraum von 8 Tagen keine Kristallisation anzeigen. Die Konzentrate lassen sich ebenfalls bis zu einem Verhältnis von 1 :20 veraünnen. Therapeutisch von Bedeutung ist, daß durch den Zusatz an aliphatischen Alkoholen die Menge an basischem 2-Amino-2-hydroxymethylpropan-13-diol (Tromethamol), die zu einer nicht immer erwünschten Erhöhung des Blut-pH-Wertes führt, stark verringert werden kann. Der niedrige Gehalt an Tromethar.iol ermöglicht auch die direkte Anwendung des Konzentrats mit Hilfe eines Perfusors.

Wenn die hohe Verdünnbarkeit auch bei Zusatz von sauren Basisinfusionslösungen gewährleistet sein soll, können dem Infusionskonzentrat 0,1 — 0,2 (G/V)% Natriumhydroxid zugesetzt werden. Auch dann ist der Einfluß auf den BIut-pH-Wert geringer als bei den Infusionskonzentraten des Hauptpatentes mit höherer Tromethamol-Konzentration.

50 ml Infusionskonzentrat enthalten üblicherweise 750 mg DPH entsprechend 815,4 mg DPH-Na. Diese Menge wird in einem Lösungsmittelgemisch gelöst, das Wasser, hauptsächlich 20-50% (G/V) Propylenglykol und 5—2% (G/V) Tromethamoi enthält, wobei bis zu 30 Gew.-% des Propylenglykols durch Ethanol ersetzt sein können.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

815,4 mg 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium werden unter leichtem Erwärmen in einem Gemisch aus 20 g Propylenglykol und 2 g 2-Amino-2-(hydroxymethy!)-propan-13-diol (Tromethamoi) sowie 20 g Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Wasser auf 50 ml aufgefüllt, keimfrei filtriert, in Ampullen abgefüllt und in den verschlossenen Ampullen 20 Minuten bei i20°C sterilisiert. Vor der Applikation kann dieses Infusionskonzentrat ohne weiteres mit Basis-Infusionslösungen verdünnt werden.

Beispiel 2

Wie in Beispiel 1 werden 815,4 m 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium in einem Gemisch aus 14 g Propylenglykol, 6 g Ethanol, 2 g Tromethamoi und 20 g Wasser gelöst. Nach dem Auffüllen mit Wasser auf 50 ml wird die Lösung wie in Beispiel 1 weiterbehandelt.

Beispiel 3

Wie in Beispiel 1 werden 815,4 mg 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium und 0,1 g Natriumhydroxid in einem Gemisch aus 14 g Propylenglykol, 6 g Ethanol und 2,0 g Tromethamoi und 20 g Wasser gelöst. Nach dem Auffüllen mit Wasser auf 50 ml wird die Lösung wie in Beispiel I weiterbehandelt.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Steriiisicrbares, stabiles Infusionskonzentrat mit einem Gehalt an 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium, das mit wäßrigen Infusionslösungen in jedem Verhältnis mischbar ist und als Lösungsmittel, Wasser, Ietraglykol und 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-propan-13-diol enthält, das einen Teil des Lösungsvermittlers Tetraglykol ersetzt, nach Patent 2213275, dadurch gekennzeichnet, daß der übrige Teil des Tetraglykols durch Ethanol und/oder Propylenglykol ersetzt ist

2. Infusionskonzentrat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Lösungsmittel Wasser, 20-50% (G/V) Propylenglykol und 10-2% (G/V) Tromethamoi enthält.