DE2305514A1

DE2305514A1 - Verfahren zur herstellung von lysergsaeureamiden und dihydrolysergsaeureamiden sowie lysergsaeureamide und dihydrolysergsaeureamide und ihre verwendung

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Publication number: DE2305514A1
Application number: DE2305514A
Authority: DE
Inventors: Tibor Dipl Chem Balogh; Jozsef Dr Borsi; Karacsony Erzsebet Dip Magogeb; Geb Diewald Emilia Dipl Uskert; Lajos Wolf
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1972-02-04
Filing date: 1973-02-05
Publication date: 1973-08-16
Also published as: SU468419A3; NL178256C; DD104299A5; NO133670B; NL7301369A; GB1401155A; DK141531C; CA994342A; BG22832A3; FI54118C; CH589079A5; SE421424B; FR2190440A1; FI54118B; YU36730B; YU26673A; JPS4886900A; JPS5221516B2; IL41409A; NO133670C

Description

DR. STEPHAN G. BESZCDES 806 DACHAU bei MÜNCHEN

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PATENTANWALT AM HEIDEWEG 2

TELEPHON: DACHAU 4371

" Pbstscheckkonio München 1363 71

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3park3S33 Dachau-lndersdorf

P 572

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zur Patentanmeldung RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T.

Budapest, Ungarn betreffend

Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureaiaiden und TJihydrolysergsäureaiiiideiJ sowie Lysergsäureamide und Dihydrolysergsäureamide und ihre Verwendung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureamiden und Bihydrolysorgsäureamiden einschließlich ihrer Salze iait Säuren sowie neue Lysergsäureamide und Dihydrolysergsäurearaide einschließlich- ihrer Salze mit Säuren und ihre Verwendung, insbesondere als Serotoningegenmittel, Beruhigungsmittel beziehungsweise Depressantmittel und Anregungsmittel beziehungsweise Äntidepressantmittel.

Die Bezeichnungen "Lysergsäure" beziehungsweise "Dihydrolysergsäure" sind in ihrem weitesten Sinne zu verstehen. So umfassen sie auch Isolysergsäure beziehungsweise Dihydroisolync-rgsäure sowie die D- beziobungsv/eise L-Antipoden und RaceKate der Säuren. Rp in der Fox-mel I kann gleichfalls optisch

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aktive oder inaktive substituierte Aminogruppen bedeuten.

. Es ist bekannt, daß die Lysergsäureamide>und Dihydrolysergsäureamide in der Therapie Verbindungen von großer Bedeutung darstellen» Auch, die in- der Eatur .vorkommenden Mutterkornalkaloide sind Lysergsäureamide. Die von Lysergsäure- ausgehenden halbsynthetische! Verfahren richten sich, meistens auf die Herstellung von Lysergsäureamide!! und Lysergsäurealkanolamiden; mittels dieser Verbindungen kann nämlich der therapeutische Bereich der Lysergsäurederivate bedeutend erweitert werden.

Zur halbsynthetischen Herstellung von Lysergsäureamiden sind mehrere Verfahren bekannt. Bei dem ersten weitverbreitet angewandten Verfahren, nämlich dem von A. Stoll und A. Hofmann (HeIv. Chim. Acta 26, W-. [19*3J >, werden Lysergsäurepeptide zu Lysergsäurehydrazid gespalten und vom letzteren wird Lysergsäureamid hergestellt, durch welches verschiedene Amine acyliert werden. Ein großer Nachteil dieser sogenannten Azidsynthese ist ihre niedrige Ausbeute und die Bildung von Nebenprodukten irr beträchtlicher Menge.

. Ein anderes bekanntes Verfahren ist die sogenannte Bildung von gemischten Anhydriden, wobei aus Lysergsäure und Trifluoressigsäure (US-Patentschrift 2 736 728) oder aus Lysergsäure und Schwefeltrioxid (deutsche Patentschrift 1 040 560) Anhydride hergestellt und mittels dieser Alkanolamine acyliert werden* Durch dieses Verfahren ist es aber nicht möglich, einheitliche. Lysergsäurealkanolaiaide herzustellen. ·."."■

Ein weiteres bekanntes Verfahren ist die Acylierung mittels Lysergssurehalogenide. Verfahren zur Herstellung von Lysergsäurehalogeniden sind in den ungarischen Patentschriften 150 42,5 und 151 S47 beschrieben. Diese Verfahren haben

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jedoch, den Nachteil, daß die Bildung der Säurechloride nur unter äußerst aggressiven Reaktionsbedingungen durchführbar ist (beispielsv/eise mit Phosphortriehlorid als Lösungsmittel und mit Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid als Chlorierungsiaittel), das entstandene Säurechlorid stark verunreinigt isb (hauptsächlich, mit Lysergsäure, mit anorganischen Phosphorverbindungen und mit in der 2-Stellung chloriertem Lysergsäurechlorid) und zugleich, kein Verfahren zur Reinigung der Säurechloride bekannt ist. Die Acylierung mit Lysergsäurechlorid ist mit einer Ausbeute von höchstens 70% durchführbar und es sind auch die hergestellten Lysergsäureamide von den Verunreinigungen des Lysergsäurechlorides begleitet.

Zur Herstellung von monosubstituierten Lysergsäureamiden ist ferner das in der österreichischen Patentschrift 216 679 beschriebene Verfahren, gemäß welchem Lysergsäure und ein primäres Amin mittels Carbodiimide miteinander verknüpft werden, bekannt. Mit dieser Umsetzung ist aber keine bedeutende Ausbeute zu erreichen, weil während der Reaktion der optisch aktive Lysergsäurebestandteil nahezu vollkommen racemisiert wird.

Zur Herstellung von Lysergsäurealkanolamiden sind schließlich die unmittelbare Kondensation von Lysergsäuren und Aminoalkoholen (Collection JI₁ 3 415 Pi966j|) sowie ferner die Aaddierung des Lysergsäuremethylesters (Collection 22, 1 014 [19573) bekannt. Diese beiden Verfahren sind jedoch nur bei sehr hohen Temperaturen (190 bis 200°C) und bei einer langen Reaktionsdauer (S bis 10 Stunden) durchführbar, und selbst dann nur mit äußerst niedrigen Ausbeuten.

Ziel der Erfindung ist das Vorsehen eines neuen Verfahrens zur Hei'stellung von Lysergsäureasiden und Dihydroxysergsäureamiden, durch welches die Nachteile der bekannten Ver-

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fahren behoben und Produkte-hoher Reinheit in einfacher Weise in hoher Ausbeute und ohne ETebenreaktionen erhalten werden können.

Die Erfindung beruht auf der Feststellung, daß in eindeutiger Weise Lysergsäureamide beziehungsweise Dihydrolysergsäureamide erhalten werden können, wenn Lysergsäure-aktivester beziehungsweise Dihydrolysergsäure-aktivester mit.eine'"primäre, oder sekundäre Aminogruppe aufweisenden Verbindungen amidiert werden. Bei dieser Umsetzung findet keine Isomerisation oder Racemisierung statt und die Ausbeute ist nahezu quantitativ» Dieses Verfahren ist ganz allgemein zur Herstellung von Säureamiden der Lysergsäure, N^Alkyllysergsäuren, 9^10-Dihydrolyserg s äure und iT-Älkyl^alO-dihydrolysergsäuren geeignet«

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureamiden und Dihydrolysergsaureamiden der allgemeinen Formel ·

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_ 5 —

^ ■ ? I

worin χ y für eine Gruppe der Formeln -G=C- besiehungs-

H
I
weise - C - C - steht, It, Wasserstoff oder einen Methylrest

H₂ I "

bedeutet und Hp einen Aminoalkoholrest, Aminosäureesterrest, Aminosäurerest, Alkylaminorest, gegebenenfalls substituierten, Arylaminorest oder eine substituierte heterocyclische Gruppe darstellt, sowie ihren Salzen mit Säuren, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Lysergsäure-aktivester beziehungsweise Dihydrolysergsäure-aktivester der allgemeinen Formel

G-O

ΠΖ.

- GH,

II

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6 -

worin χ j und R. wie oben festgelegt sind, Z für Wasserstoff und/oder Halogen und/oder eine Nitrogruppe steht und η ~ eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, mit primäre oder sekundäre Aminogruppen aufweisenden Verbindungen amidiert werden, worauf gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Umsetzen mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt werden. -

Die Bezeichnungen "Lysergsäure-aktivester"·beziehungsweise "Dihydrolysergsäure-aktivester" sollen zum Ausdruck bringen, daß es sich um Ester, welche sich amidieren lassen, handelt»

Das erfindungsgemäße Verfahren ist zur Herstellung jeglicher bekannten oder neuen Lysergsäureamide geeignet.

Beispiele für Aminoalkoholreste\ für die R₂ stehen kann, sind Hydroxylalkylaminoreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie 4 Kohlenstoffatomen, und ein spezielleres Beispiel ist der i-Hydroxybut-2-ylaminorest. Beispiele für Aminosäureester~ reste, für die Rp stehen kann, sind die sich von' natürlich vorkommenden Aminosäuren ableitenden Aminosäuremethylesterreste; speziellere Beispiele sind der L-(+)-2-Äminobuttersäuremethylesterrest, der 1-Alaninmethylesterrest und der W-Nitro-L-argininmethylesterrest. Beispiele für Aminosäure-^ reste, für die R₂ stehen kann, sind die sich von natürlich vorkommenden Aminosäuren ableitenden Aminosäurereste einschließlich Di-, Tri- und höherer Polypeptidreste; ein spezielleres Beispiel ist die Glycyltyrosinogruppe. Beispiele · für Alkylaminoreste, für die Rp stehen kann, sind solche mit Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie dem Methylresr;. Sie können Mono- oder Bialkylaminoreste und gesättigt oder ungesättigt sein· speziellere Beispiele sind der Dirnethylaminorest und der AHylaminorest« Beispiele für gegebenenfalls substituierte Arylaminorestej für die R₂ stehen kann, sind durch einen Alköxyrest, wie Methoxyrest, oder einen

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.'"'"■■■ 23055H

Halogenalkylrest, wie Halogenine thylrest $ substituierte Aryl aminoreste, wie Phenylaiainoreste; speziellere Beispiele sind der 4-Methoxyanilinorest und der 3-'2?rifluoriaethylanilinorest. Beispiele für substituierte heterocyclische Gruppen, für die Rp stehen kann, sind halogensubstituierte, wie bromsubstituierte, Pyridylreste, halogensubstituierte, wie chlorsubstituierte, und durch eine Nitrogruppe substituierte Pyrimidylreste und durch einen Eydroxyalkylrest, wie Hydroxypropylrest, substituierte Piperazinoreste; speziellere Beispiele sind der (5-Brospyrid-2-yl)-£2Einorest_s der (4~Chlor- -5-nitropyrimid-6-yl)~aminorest und der (4~£-EydroxyprQpyl)- -piperazinorest.

Ein Seil der Verbindungen der Formel I ist neu und hat wertvolle pharmakologische Wirkungen.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch Lysergsäureamide und Dihydrolysergsäureamide der allgemeinen Formel

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- 8 - 2305-5Η'■

;—. ■■■■?' ι ■

worin χ y für eine Gruppe der Formeln -C = C- beziehungs-

H
ι

weise -C-C- steht, .H^, V/asser st off oder einen Methylrest H₂ I ¹

bedeutet und R₂ einen Ällylaminorest, einen durch einen Alkoxyrest oder Halogenalkylrest substituierten Arylaminorest, einen halogensubstituierten Pyridylrest, einen halogensubstituierten und durch eine Ni tr©gruppe substituierten Pyrimidylrest oder . eine Glycyltyrosinogruppe darstellt, sowie ihre pharmakologisch brauchbaren Salze mit Säuren.

Als durch einen Alkoxyrest substituierte Arylaminoreste, für die R₂ stehen kann, sind durch einen Methoxyrestsubsti- . tuierte Arylaminoreste, insbesondere Phenylaminoreste, bevor- . zugt. Ganz besonders bevorzugt ist der M—Methoxyanilinorest.

Als durch einen Halogenalkylrest substituierte Arylaminoreste, für· die Rp stehen kann, sind durch einen Halogenmethylrest, insbesondere Trihalogenmethylrest, substituierte Aryl-, aminoreste, insbesondere Phenylaminoreste, bevorzugt. Besonders bevorzugt ist der 3-Trifluormethylaniiinorest. *

Als halogensubstituierte Pyridylrecte, für die R₂ stehen kann, sind bromsubstituierte PyridyIreste bevorzugt. Besonders bevorzugt ist der' (5-Bi^>Qmpyrid-2-yl)-aminorest.

Als halogensubstituierte und durch eine Witrogruppe substituierte Pyrimidylreste, für die Rp stehen kann, sind chlorsubstituierte und durch eine Nitrogruppe substituierte Pyrimidylreste bevorzugt. Besonders bevorzugt ist der (4-Chlor-5- -nitropyriniid-6-yl)-aminorest.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1-beziehungsweise mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus dieser

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beziehungsweise diesen bestehen, vorgesehen.

Ein Teil der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen hat nämlich eine spezifische Serotonin entgegenwirkende Wirkung beziehungsweise Antiserotoninwirkung, indem diese Verbindungen in vitro die glatte Muskeln zusammenziehende Wirkung des Serotonins in isolierten Organen hemmen. Bei in vivo durchgeführten Versuchen wirken sie in geringen Dosen der ödembildenden und der die Blutkreislaufreflexe beeinflussenden Wirkung des Serotonins entgegen beziehungsweise antagonisieren sie. Ein anderer !Teil der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen stellt wertvolle Beruhigungsmittel beziehungsweise Depressantmittel in Bezug auf das Zentralnervensystem dar; die Wirkung dieser Verbindungen zeigt sich in der Verminderung der spontanen Aktivität der Versuchstiere und dem Antagonisieren der stimulierenden Wirkung von psychostimulierenden Arzneimitteln, beispielsweise von Amphetamin. Ein weiterer Teil der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen stellt wertvolle Anregungsmittel beziehungsweise Antidepressantmittel dar, wobei diese Verbindungen sich durch Wirkungen, die denen der tricyclischen Anregungsmittel beziehungsweise Antidepressantmittel ähnlich sind, auszeichnen; das Antagonisieren der neuroleptischen Wirkung des Reserpins und das Verstärken der psychostimulierenden Wirkung des Amphetamines bei Mäusen und Ratten stellen identische Wirkungen dar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhöhen aber keineswegs die blutdruckerhöhende Wirkung beziehungsweise Vasopressorwirkung des Noradrenalines und diese Eigenschaft weicht von der der tricyclischen Beruhigungsmittel beziehungsweise Antidepressant-^ mittel ab. '

Als Lysergsäure-aktivester beziehungsweise Dihydrolysergsäure-aktivester werden besonders vorteilhafterweise Pentachlorphenylesfcer verwendet. Es ist zweckmäßig, die Umsetzung

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■'■ - ¹⁰ - . ■ -23055H

in einem inerten Lösungsmittel durchzuführen; so kann vorteilhaft Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methylenchlorid beziehungsweise Dimethylformamid verwendet werden. Es ist jedoch nicht erforderlich, im erfindungsgemäßen Verfahren die isolierten Lysergsäure-aktivester zu verwenden, vielmehr kann die Amidierungsreaktion auch unmittelbar im Reaktionsgemisch . der Lysergsäure-aktivester- beziehungsweise Dihydrolysergsäure-aktivesterbildung ohne Abtrennung des'Lysergsäure-aktivesters beziehungsweise Dihydrolysergsäure-aktivesters durchgeführt werden. - .

Bei der Amidierungsreaktion kann jede substituierte Aminverbindung, wie 1- oder mehrwertige Aminoalkohole, mono- oder disubstituierte Alkylamine, Aminosäuren, Dipeptide oder Tripeptide, monosubstituierte Piperazine, Arylamine, beispielsweise Anilin und seine Derivate, und Aminopyridine, verwendet werden. Zweckmäßigerweise jsrerden Aminverbindungen der Formel H - Rp , worin Rp wie oben festgelegt ist, verwendet.

Die wichtigsten Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind wie folgt:

a) Es ist auf einem neuen Wege zur Herstellung substituierter Lysergsäureamide allgemein geeignet. ^

b) Die Umsetzung ist in ganz einfacher Y/eise durchführbar.

c) Bei der Umsetzung entstehen keine nebenprodukte.

d) Die Ausbeute der Umsetzung ist hoch.

. e) Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Produkte sind von hoher Reinheit

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und haben eine bedeutende pharmakologische

Wirksamkeit.

Die als Ausgangsverbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten neuen lysergsäure-aktivester beziehungsweise Dihydrolysergsäure-aktivester der Formel II können in der Weise hergestellt worden sein, daß Lysergsauren beziehungsweise Dihydrolysergsauren der allgemeinen Formel

C-OH

- CH,

III

worin R_x, und χ y wie oben festgelegt sind, in Gegenwart von wasserbindenden Mitteln mit Phenolen der. allgemeinen Formel

IV

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worin Z und η wie oben festgelegt sind, umgesetzt werden.

■ Die Erfindung wird an Hand, der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert, wobei die Verbindungen der Beispiele 1 bis 10, die bedeutende pharmakologische Wirkungen haben, neue Verbindungen sind.

Beispiel 1

Herstellung von 1-Methyl-9,10-dihydro-d- -lysergsäure-(4'-methoxy)-anilid .. " ■

Es wurden 5»53 g i-Methyl-^viO-dihydro-d-lysergsäurepentachlorphenylester unter Rühren in 100 cm wasserfreiem Chloroform gelöst, worauf eine Lösung von 1,35 g p-Methoxyanilin in 10 cm Chloroform unter Kühlen mit Eiswässer zugetropft wurde. .Nach 1 Stunde langem Rühren der Lösung bei Zimmertemperatur wurde, sie mit 6 χ 25 cnr einer 1%-igen wäßrigen Weinsäurelösung geschüttelt..Die vereinigten Auszüge wurden mit einigen Kubikzentimetern eines 10%-igen. Ammonium-hydroxydes auf einen pH-Wert von 8 alkalisch gemacht. Die wäßrige Lösung wurde mit 5 x 50 cm-^ Chloroform extrahiert und die Chloroformfraktionen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert.und unter Vakuum eingedampft.

3

Der Ruckstand wurde in 10 cm^ Benzol gelost und in 300 cm wasserfreien Petroläther eingegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit wenig Petroläther gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet. Das-Produkt wurde auf einer Aluminiumoxj^dsäule mit einem Gemisch von Chloroform und Benzol im Verhältnis von 8:2 chromatographiert. Ausbeute: 3»56 g (91% der Theorie); Schmelzpunkt: 159°C.

.Die Ausgangsverbindung 1-Methyl-9j1'0-dihydro-d—lysergsäurepentachlorphenylester ist nach der folgenden Verfahrens-

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weise erhalten worden:

Es wurden 1,43 g wasserfreie 1-Methyl-9_i1O-dihydro-d-

x -lysergsäure in einem Gemisch von 60 cnr wasserfreiem Tetrahydrofuran und 60 cur wasserfreiem Dichlormethan suspendiert, worauf 1,35 g Pentachlorphenol zugesetzt wurden. Die Lösung wurde unter Rühren auf eine Temperatur von 0 bis 5°C gekühlt und während 2 Stunden wurden 1,25 g Dicyclohexylcarbodiimid in kleinen Anteilen zugesetzt. Die Lösung wurde allmählich auf 20°0 erwärmt und noch 2 Stunden gerührt. Das ausgeschiedene kristalline Dicyclohexylcarbamid wurde abfiltriert und mit 10 cnr Tetrahydrofuran gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Piltrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Trockenruckstand wurde Jn 5 car Benzol heiß gelöst und dann wurde die Lösung unter Rühren in 50 cm Petroläther eingegossen. Nach 24 Stunden langer Eiskühlung der Suspension wurde das Produkt abfiltriert, mit 20 cnr kaltem Petroläther gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 2,0 g (75% der Theorie). £ofj ^⁰ * -20° (c a 0,5» Äthanol).

Beispiel 2
Herstellung von d-Lysergsäure-(4'methoxy)-anilid

Diese Verbindung wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 5?37 S d-Lysergsäurepentachlorphenylester und 1,5 g p-Metlioxyanilin hergestellt. Ausbeute: 3*14- S (84% der Theorie); Schmelzpunkt: 127°C.

.Die AuGgangsvorbindung d-Lysergsäurepentachlorphenylester ist aus d-Lysergsäure und Pentachlorphenol ebenfalls nach der im letzten Absatz des Beispieles 1 beschriebenen Verfahrensweise in einer Ausbeute von 62% der Theorie erhal-

• - 14 309833/1142

ten worden.. [ <*1 |° = +31° (c = 0,5, Äthanol).

Beispiel 3

Herstellung von 9»iO-Dihydro-d-lysergsäure-

-(4'-methoxy)-anilid ■

Diese Verbindung wurde in der im Beispiel 1 "beschriebenen Weise aus 5»39 g 9,10-Dihydro-d-lysergsäurepentachlorphenylester und 1,5 g p-Methoxyanilin hergestellt. Ausbeute: 3,1 g (82,5% der Theorie); Schmelzpunkt: 164⁰C. '

Die Ausgangsverbindung 9,10-Dihydro-d-lysergsäure-pentachlorphenylester ist aus ^ilO-Dihydro-d-lysergsäure und Pentachlorphenol ebenfalls nach der im letzten Absatz des Beispieles 1 beschriebenen Verfahrensweise in einer Ausbeute von 69,5% der Theorie erhalten worden. (j?fj^⁰ = +3° (c = 0,5, Äthanol).

Beispiel 4 .

Herstellung von d-Lysergsäure-(4^t-chlor-5'-nitro-

pyrimid-6^l-yl)-amid . '

Diese Verbindung wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 5 »37 g d-Irysergsäurepentachlorphenylester und 2,0 g 4-Chlor-5-nitro-6-aminopyrimidin hergestellt. Ausbeute: 3,2 g (74% der Theorie). Schmelzpunkt: 240°C

Die Ausgangsverbindung d-Iysergsäurepentachlorphenylester ist wie im Beispiel 2 angegeben erhalten worden.

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Beispiel 5

Herstellung von 9»10-Dihydro-d-lysergsäure-(5^lbrompyrid-2'-yl)-amid

Diese .Verbindung wurde in der im Beispiel Λ beschriebenen Weise aus 4,70 g 9i10-Dihydro-d-lysergsäur.e-(2" ,4" ,5"-trichlorphenyl)-ester und 2,0 g 2-Amino-5-brompyridin hergestellt. Ausbeute: 3,4 g (80% der Theorie). Schmelzpunkt: 132⁰C,

Die Ausgangsverbindung 9j10-Dihydro-d-lysergsäure- -(2" ,4" ,5"-'brichlorphenyl)-ester ist nach der im letzten Absatz des Beispieles 1 beschriebenen Verfahrensweise aus 9,10-Dihydro-d-lysergsäure und 2,4,5-Trichlorphenol erhalten worden.

Beispiel 6

Herstellung von T—e •"ijjiuslii^ 1 -Me thy 1-9 ,lO-dihydro-d-lysergylglycyltyrosinol^

Diese Verbindung wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 5»53 g 1-Methyl-9»10-dihydro-d-lysergsäurepentachlorpheQylester und 2,8 g 'Glycyltyrosinol^ hergestellt. Ausbeute: 4,5 g (89% der Theorie). Schmelzpunkt:

Die Äusgangsverbindung 1-Methyl-9j10-dihydro-d-lysergsäureperitachlorphenylester ist nach der im letzten Absatz des Beispieles 1 beschriebenen Verfahrensweise erhalten v/orden«

- 16 309833/1142

• Beispiel 7

Herstellung von 9»1O—Dihydro-d-lysergsäure- -(3^l-trifluormethyl)-anilid

Diese-Verbindung wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 5*39 g 9»^/lO-Dihydro-d-lysergsäurepentachlorphenylester und 2,0 g 3-Trifluormethylanilin hergestellt. Ausbeute: 3,1 g (72% der Theorie). Schmelzpunkt: 13O⁰C.

Die Ausgangsverbindung 9ι10-Dihydro-d-lysergsäurepentachlorphenylester,ist wie im Beispiel 3 angegeben erhalten worden.

Beispiel 8

Herstellung von 1-Methyl-9,10-dihydro-d-lysergsäure-(3^l-trifluormethyl)-anilid - .

Diese Verbindung wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 4-,05 g 1-Methyl-9,10-dihydro-d-lysergsäure- ~(4-"-nitrophenyl)-ester und 2,0 g 3-Trifluormethylanilin hergestellt. Ausbeute: 2,9 g (68% der Theorie). Schmelzpunkt: 242⁰G. ' ■ ..-"■■-

Die Ausgangsverbindung 1-Methy1-9,10-dihydro-d-lysergsäure-(4"-nitrophenyl)-ester"ist aus 1-Methyl-9,10-dihydro- -d-lysergsäure und 4—Nitrophenol nach der im letzten Absatz des Beispieles 1 beschriebenen Verfahrensweise erhalten worden. In diesem Beispiel wurde jedoch die Amidierung in der nach dem Abfiltrieren des DicyalOhexylcarbamides erhaltenen Lösung des aktiven Esters durchgeführt.

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Beispiel 9
Herstellung von d-Lysergsäureallylamidmaleinat

Diese Verbindung wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 5,37 S d-Lysergsäurepentachlorphenylester und 1,0g 1-Allylamin hergestellt. Die bei der Chromatographie erhaltene Base wurde in 20 cur Äthanol heiß gelöst und mit einer Lösung von 1,2 g Maleinsäure in 5 c^ Äthanol versetzt. Das kristalline Salz wurde abfiltriert, mit wenig kaltem Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 3,6 g (84·% der Theorie). Schmelzpunkt: 179°G.

Die Ausgangsverbindung d-Lysergsäurepentachlorphenylester ist wie im Beispiel 2 angegeben erhalten worden.

Beispiel 10

Herstellung von 1~Methyl-9,10-dihydro-d-lysergsäureallylamid

Diese Verbindung wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 5>53 g 1-Methyl-9»10-dihydro-d-lysergsäurepentachlorpheny!ester und 1*0 g 1-Allylamin hergestellt. Aus*- beute: 3,1 g (96% der Theorie). Schmelzpunkt: 189⁰G.

Die Ausgangsverbindung 1~Methyl~9,1O-dihydro-d-lysergsäurepentachlorphenylester ist nach der im letzten Absatz des Beispieles 1 beschriebenen Verfahrensweise erhalten-worden.

309833/1142

Beispiel 11

Herstellung von d-Lysergsäure-£(+)1^r-Hydroxybut-2^f-yll -amidmaleinat , .

Diese Verbindung wurde in der im Beispiel 9 beschriebenen Weise aus 5»37 g d-Lysergsäurepentachlorphenylester und 1,1 g (>)-1-Hydroxy-2-aminobutan hergestellt· Ausbeute: 3,85 g (84,5% der Theorie). Schmelzpunkt: 200°G; JjsQ"d° ⁼ +^7,0° (C = 1,0, fasser).

Die Ausgangsverbindung d-Lysergsäurepentachlorphenylester ist wie im Beispiel 2 angegeben erhalten, worden.

Beispiel 12

Herstellung von 1-Methyl-d-lysergsäure-[X+)1 '-hydroxybut-2·-yl[-amidmaleinat

Diese Terbindung wurde in der im Beispiel 9 beschriebenen Weise aus 5151 g 1-Methyl-d-lysergsäurepentachlorpheny!ester und 1,1 g (+)-1-Hydroxy-2-aminobutan hergestellt. Ausbeute: 4,12 g (85% der Theorie). Schmelzpunkt: 183°C; C⁰^Jd° "* =+42,0° (c β 0,4, Wasser).

Die Ausgangsverbindung 1-Methyl-d-lysergsäurepentachlorphenylester ist nach der im letzten Absatz des Beispieles 1 beschriebenen Verfahrensweise aus 1-Methyl-d-lysergsäure und Pentachlorphenol in* einer Ausbeute von 68%. der Theorie erhalten worden. JjjQ|° = +14° (c = 0,5, Ithanol).

30-9-β 3 3 / 1 U 2 " ¹⁹ "

Beispiel 13

Herstellung von 9»^0-Dihydro-d-lysergsäure-(4'-ß-hydroxypropyl)-piperazidmaleinat

Diese Verbindung wurde in der .im Beispiel 9 beschriebenen Weise aus 5*39 g 9i10-Dihydro-d-lysergsäurepentachlorphenylester und 1,75 g ß-Hydroxypropylpiperazin hergestellt. Ausbeute: 4,9 g (93% der Theorie). Schmelzpunkt: 2O7°C; C^r\]§° = -4-9° (c = 0,5, 5G%-iges wäßriges Äthanol).

Die Ausgangsverbindung 9,10-Dihydro-d-lysergsäurepentachlorphenylester ist wie im Beispiel 3 angegeben erhalten worden.

Beispiel 14

Herstellung von 1-Methyl-9,10-dihydro-d-lysergyl-L- -ffl-nitro/Önklargininniethylester

Es wurden 5»53 g 1-Methyl-9,10-dihydro-d-lysergsäurepenta~ chlorphenylester unter Rühren in einem Gemisch von 50 cm Chloroform und 50 cur Tetrahydrofuran gelöst, worauf unter Kühlen eine Lösung von 3»5 g L-tt-Nitro-L-argininmethylester-

3

hydrochlorid in einem Gemisch von 20 cm Chloroform und 8 cm Triäthylamin zugegossen wurden. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt und dann mit 5 χ 30 cnr einer 1%-igen wäßrigen Weinsäurelösung geschüttelt. Im übrigen wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen. Ausbeute: 4,2 g. (86,5% der Theorie). Schmelzpunkt: 220°C.

Die Ausgangsverbindung 1-Methyl-9,10~dihydro-d-lysergsäurepentachlorphenylester ist nach dei" im letzten Absatz des

3 0 9 8 3 3/1142; - 20 -

Beispieles 1-. beschriebenen Verfahrensweise erhalten worden.

'■■■ ■ Beispiel 1'5.

Herstellung von d-I^sergsäuredimethylamid^! .

Diese Verbindung wurde in der int Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 2,7 g d-Lysergsaurepentachlorphenylester und; Q*5 g: Dimethylamin hergestellt., Ausbeute: 1_t3 g: (88% der 2° _β +30° (Pyridin).

_f Die Aus gangs verbindung: d-Iiysergsäurepentachlorpiienxlester ist wie im Beispiel 2 angegeben erhalten worden.

Beispiel

Herstellung von d-I^sergjl-I^-C+J-^-aiHino^ utter-

Es wurden 1,7 g;
Chlorid {schmelzpuafcti 9* bis. 96⁰Oj Kf fP = +21° (e .*. 5 t

Salzsätire)| in. i^Ö cmr CShloröcförm; suspendiert _t. die

p _t

Suspension wurde auf 1Ö^ÖC^! abgekühlt und es wurden 4 crn^ Tri— äthylamin unter Rühren zugetropft. K"aeh Zugabe von "5,37 g' d-Lysergsaurepentachlorphenylester wurde die Lösung 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemiseh wurde mit 300 cür Chloro~ form verdünnt und .danach mit 2 χ 5Ö cm* einer 1%-igen wäßrigen Weinsäurelosung'geschüttelt und der pH-Wert der Losung wurde mit einer 10$--igen- Immoniumh^droxydlösung au-f 7,0 bis Ϋι5 eingestellt., Das· Produkt wurde aus der wäßrigen Lösung mit 4 χ 50 cm - Chloroform ausgeschiittelt» Die Vereinigten organischen Phasenwurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet-,; filtriert und unter ¥akuum zur Trockene einge-

'■30918 33/IU 2. _ 21 -

dampft. Der Trockenrückstand wurde in 30 cnr Ithanol heiß gelöst und es wurde eine Lösung von 1,6 g Maleinsäure in 6 cnr Äthanol zugegossen. Die Suspension wurde mehrere Stunden lang mit Eis gekühlt und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 10 cnr Äthanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 3,17 g (8Θ& der Theorie). Schmelzpunkt: 200⁰C (unter Zersetzung); [Vj^⁰ = +35°_(c = 1, 50%-iges Ithanol).

Die Ausgangsverbindung d-Lysergsäurepentachlorpheny!ester ist wie im Beispiel 2 angegeben erhalten worden.

Beispiel 17

Herstellung von 1-Methyl-d-lysergyl-L-( + )-ci-aminobuttersäuremethylestermaleinat

Diese Verbindung wurde in der im Beispiel 16 beschriebenen Weise aus 5,55 S T-Methyl-d-lysergsäurepentachlorphenylester und 1,7g L-(+)-2-Aminobuttersäuremethylesterhydrochlorid hergestellt. Ausbeute: 3»21 g (84% der Theorie). Schmelzpunkt: 178⁰G (unter Zersetzung); Mj)^{0 = +1}7,3° (c = 1, 50%-iges Äthanol).

Die Ausgangsverbindung 1-Methyl-d-lysergsäurepentachlorphenylester ist wie im Beispiel 12 angegeben erhalten worden.

Beispiel 18
Herstellung von d-Lysergyl-1-alaninmethylester

Diese Verbindung wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 4,82 g d-Lysergsäure-2",4",5"-trichlorphenylester und 1.^g 1-Älaninmethylesterbydrochlorid hergestellt,

309833/1U2 -22-

23055H

Ausbeute: 3,1 g (88% der Theorie); C⁰O §° = -64·° (e = 1, Chloroform).

• -

Die Ausgangsverbindung d-Lysergsäure-2%4%5^II-trichlorphenylester ist aus d-Lysergsäure und 2,4-,5-Trichlorphenol nach der im letzten Absatz des Beispieles 1 beschriebenen Verfahrensweise erhalten worden. In diesem Beispiel würde jedoch die Amidierung in der nach dem Abfiltrieren des Dicyclohexylcarbamides erhaltenen Lösung des aktiven Esters durchgeführt.

Patentansprüche

3098 3 3/1U2

Claims

23055U

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureamiden und Dihydrolysergsäureaiaiden der allgemeinen Formel

N - GH,

-4

C - be-

worin χ y für eine Gruppe der Formeln

H r

ziehungsweise — C — C — steht, R^ V/asserstoff oder

einen Methylrest bedeutet und R^ einen Aminoalkoholrest, Aminosäureesterrest, Aminosäurerest, Alkylaminorest, gegebenenfalls substituierten, Arylaminorest oder eine substituierte heterocyclische Gruppe darstellt, sowie ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man Lyserg-

- 24- -

309833/1142

säure-aktivester beziehungsweise Dihydrolysergsäure- -aktivester der allgemeinen Formel

- CH,

II

worin χ y und E. wie oben festgelegt sind, Z für Wasserstoff und/oder Halogen und/oder eine Nitrogruppe steht und η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, mit primäre oder sekundäre Aminogruppen aufweisenden Verbindungen amidiert, worauf man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Umsetzen mit einer Säure in ein Saureaaditiönssalz überführt.
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lysergsäure-aktivestex* beziehungsweise Dihydro Iysergsäure-aktivester Peütachlorphenylester verwendet. _ · ..

309833/11 kl
3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Amidierungsreaktion'unmittelbar im Reaktionsgemisch der Lysergsäure-aktivester- beziehungsweise Dihydrolysergsäure-aktivesterbildung ohne Abtrennung des Iiysergsäure-aktivesters beziehungsweise Dihydrolysergsäure-aktivesters durchführt.
4.) Lysergsäureamide und Dihydrolysergsäureamide der allgemeinen Formel

N - CH;

- 26 -

3098 3 3/ 1 U2

— 2ο — '

^—, "■""-■ ■ ι ι

worin χ . y für eine Gruppe der Formeln -G = C - be-

H ■ . ■

ziehungsweise — C - C — steht, ]L· Wasserstoff oder

einen Methylrest bedeutet und R~ einen Allylaminorest, einen durch einen Alkoxyrest oder Halogenalkylrest substituierten Arylaminorest, einen halogensübstituierten Pyridylrest, einen halogensubstituierten und durch eine Nitrogruppe substituierten Pyrimidylrest oder eine Glycyltyrosinogruppe darstellt, sowie ihre pharmakologisch brauchbaren Salze mit Säuren.

5·) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch 4 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.

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