DE2308064C3

DE2308064C3 - Benzotriazole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2308064C3
Application number: DE2308064A
Authority: DE
Inventors: Yasuo Tokio Fujimura; Morio Yono Kakimoto; Hiroyuki Ageo Nagano; Minoru Higashikurume Tokio Shindo
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1972-02-18
Filing date: 1973-02-19
Publication date: 1978-09-07
Also published as: CA982126A; CH590255A5; FR2181739B1; JPS563348B2; NL7302038A; NL151368B; FR2181739A1; DE2308064B2; DE2308064A1; GB1389531A; US3835125A; JPS4885589A; CH590256A5; HU165509B

Description

A) R¹ die Benzylgruppe und R² ein Wasserstoffatom oder einen Halogenacetylrest oder

B) R¹ einen Dialkylaminoalkylrest und R³ ein Wasserstoffatom darstellt,

wobei man unter Alkylresten solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen versteht, und ihre Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Benzotriazocine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) zur Herstellung der Verbindungen, in denen R¹ die Benzylgruppe und R² ein Wasserstoffatom oder einen Halogenacetylrest darstellt, ein Benzophenonhydrazon der allgemeinen Formel

40

45

NH,

(Π)

in der X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat und R¹ die Benzylgruppe bedeutet, mit mindestens 2 Mol eines Halogenacetylhaloge- nids der allgemeinen Formel III

55 nonhydrazon der allgemeinen Formel IV R¹

(IV)

NCOCH₂Y

C== N-NHCOCH, Y

isoliert und cyclisiert und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel V

N-COCH₁Y (V)

in Gegenwart einer Base deacyliert, oder

b) zur Herstellung der Verbindungen, in denen R¹ die Benzylgruppe oder einen Dialkylaminoalkylrest und R² ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

I ,

N-C

(VI)

in der X die vorstehende Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester von Benzylalkohol oder eines Dialkylaminoalkohols in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt. 3. Arzneimittel, bestehend aus einem Benzotriazocin gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfsstoffen.

Y-CO-CH₁-Y

(III)

in der Y ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und

λ) das erhaltene Reaklionsprodukl ohne vorherige Isolierung cyclisiert oder ß) aus dem Reaktionsgemisch das Benzophe-Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Der Ausdruck »Halogenatom« bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom. Vorzugsweise weisen die Alkylreste 1 oder 2 Kohlenstoffatome auf. Die Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren

ab, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Maieinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure oder Citronensäure.

Die Umsetzung zwischen dem Benzophenonhydrazon der allgemeinen Formel II und dem Halogenacetylhalogenid der allgemeinen Formel HI gemäß a) wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Toluoi, durchgeführt Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann in einem Bereich von 5 bis 20⁰C liegen. Das Halogenacetylhalogenid wird in mindestens äquimoiarer Menge, vorzugsweise der doppelten Äquivalentmenge, eingesetzt. Für eine glatte Reaktion und zur Erzielung einer hohen Ausbeute wird vorzugsweise eine geringe Menge eines Kondensationsmittels, wie Natriumhydroxid, Natiiumbicarbonat oder Natriumcarbonat, verwendet

Das Benzophenonhydrazon der allgemeinen Formel IV kann aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert werden. Die Verbindung kann z. B. durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches, Konzentrieren der organischen Phase und Versetzen der restlichen organischen Phase mit Diäthyläther isoliert werden.

Der Ringschluß der Verbindungen der allgemeinen Formel IV [Stufe a) /?)] kann durch einfaches Stehenlassen bei Raumtemperatur erfolgen. Im allgemeinen wird der Ringschluß durch Erhitzen oder in Gegenwart von Basen, wie Natriumhydroxid, beschleunigt Der Ringschluß wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt.

Das cyclisierte Produkt, d. h. die Verbindung der allgemeinen Formel V, kann aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert werden. Zum Beispiel kann das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und das Produkt durch Versetzen mit einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Diäthyläther, ausgefällt werden. Gegebenenfalls kann das so erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise, wie Umkristallisieren oder Chromatographieren, weiter gereinigt werden.

Beispiele für Basen die in Stufe a) zur gegebenenfalls sich anschließenden Deacylierung eingesetzt werden können, sind organische und anorganische Basen, wie organische Amine, Alkoholate, Ammoniak und Amide, sowie anorganische Hydroxide und Hydride. Von diesen Basen werden organische Amine und Alkoholate wegen ihrer leichteren Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln bevorzugt. Bevorzugte Basen sind Aminopyridine, Thioharnstoff und Natriumäthylat. Diese Basen können in einer Menge von 0,1 bis 100 Moläquivalenten, vorzugsweise 1 bis 3 Moläquivalenten, eingesetzt werden.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel V mit den Deacylierungsmitteln wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, oder niederen aliphatischen Alkoholen, wie Äthanol, durchgeführt. Die Umsetzung verläuft bereits bei Raumtemperatur; zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit wird sie vorzugsweise bei Temperaturen von 30 bis 70⁰C durchgeführt.

Das Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert werden. So wird zunächst das nicht urngesetzte Entacylierungsmittel entfernt und dann wird das Reaktionsgemisch konzentriert und gekühlt, oder das erhaltene Konzentrat wird mit Diäthyläther behandelt Das Konzentrat kann auch der Säuienchromatographie unterworfen werden, z. B. unter Verwendung einer Kieselgelsäule.

Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden ausgehend von entsprechenden 2-Aminobenzophenon-ο hydrazonen analog der Verfahrensweise a) mit anschließender Deacylierung hergestellt

Gemäß Verfahrensweise b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel VII (R2 = H in der allgemeinen Formel I)

R¹ O

N~C

(VII)

hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Ester umsetzt.

Beispiele für Basen die hierfür verwendet werden können, sind z. B. Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallalkoholate, wie Natriumäthylat oder Natriummethylat, und Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid. Die Base kann in einer Menge von 0,01 bis 10 Moläquivalenten, vorzugsweise 1 bis 2 Moläquivalenten, eingesetzt werden.

Beispiele für verfahrensgemäß einsetzbare reaktionsfähige Ester von Dialkylaininoalkylalkoholen sind Dialkylaminoalkylhalogenide mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Diimethylaminoäthylchlorid, Dimethylaminoäthylbromid, Diäthylaminoäthylchlorid und Diäthylaminoäthylbromid. Beispiele für verfahrensgemäß einsetzbare reaktionsfähige Ester von Benzylalkohol sind Benzylhalogenide, wie Benzylchlorid, Benzylbromid und Benzyljodid. Der reaktionsfähige Ester kann in einer Menge von 1 bis 100 Moläquivalenten, vorzugsweise 1 bis 2 Moläquivalenten, eingesetzt werden.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit einem reaktionsfähigen Ester wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, z. B. einem niederen aliphatischen Alkohol, wie

Methanol oder Äthanol, einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, oder einem niederen Alkylamid, wie Dimethylformamid. Die Reaktion verläuft bei relativ niedriger Temperatur, sie wird vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 100⁰C und einer Reaktionszeit von einigen Minuten bis einige Stunden durchgeführt.

Die Benzotriazocine der allgemeinen Formel VII können aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert werden, z. B. durch Extraktion mit einem

b5 organischen Lösungsmittel, wie Chloroform. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Produkt durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie, z. B. an Kieselgel, gereinigt.

Die Benzotriazocine der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneimittel mit neurotroper Wirkung, insbesondere mit Wirkung auf das Zentralnervensystem und von geringer Toxizität Sie eignen sich als Sedativa, Tranquillizer, zur Behandlung von Depressionen, als Antielileptika und Analgetika.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form ihrer Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oral, subcutan oder intravenös verabfolgt werden. Die Dosis wird von den individuellen Erfordernissen und/oder der Schwere der zu behandelnden Krankheit bestimmt. Bei warmblütigen Tieren werden die Verbindungen in den meisten Fällen in Einzeldosen von 1 bis 100 mg/kg verabfoigt Die Verbindungen können z. B. in Form von isotonischen wäßrigen Lösungen, Elixieren, Suspensionen, Kapseln, Tabletten oder Pulvern in Kombination mit flüssigen oder festen Trägern und Excipientien verabfolgt werden.

Die folgenden Versuchsergebnisse erläutern die Wirkung der Verbindungen der Erfindung.

(a) Analgetische Wirkung

Zur Untersuchung der analgetischen Wirkung der Verbindungen der Erfindung werden Mäuse elektrisch gereizt. Die Mäuse werden in 6 Gruppen von jeweils 5 Tieren eingeteilt Den einzelnen Gruppen werden die in

ίο der Tabelle I aufgeführten Verbindungen der Erfindung bzw. Amidopyrin als Vergleichsverbindung in Dosen von 100 mg/kg auf oralem Wege verabfolgt. 45 bzw. 90 Minuten nach der Verabfolgung werden die Tiere am Schwanz elektrisch gereizt (50 V, 10 msec, I Hz Rechteckwelle). Dabei wird die Anzahl der Reize festgestellt, die nötig ist, bis die Mäuse zu schreien beginnen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 als Verhältnis der Anzahl der Reize, die vor der Verabfolgung nötig ist, zur Anzahl der Reize nach der Verabfolgung aufgeführt

Testverbindung Nr. R¹

Anzahl der Reize vor der Verabfolgung/Anzahl der Reize nach der Verabfolgung

45 min 90 min

CH,

2 CH,

3 CH,

4 CH,

5 CH₂

6 CH₂-CH₂-N(C₂Hj)₂

7 CH₂-CH₂-N(CHs)₂
Amidopyrin (Vergleich)

CO-CH₂-Br CH₃ 1,8 2,3

CO-CH₂-Br Br

Cl

1,5 2,4

2,3 3,1

2,0

2,6

CH₃	2,1	2,9
CH₃	2,3	2,5
Cl	2,3	2,5
	2,2	2,1

(b) Verlängerung der Hexobarbital-Schlafzeit

Mäuse werden in Gruppen von jeweils 5 Tieren e5 oralem Wege verabfolgt. 30 Minuten nach der

eingeteilt. Den Tieren der einzelnen Gruppen werden Verabfolgung wird den Mäusen Hexobarbital-Natriutn

die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen von 100 in einer Dosis von 100 mg/kg intraperetoneal injiziert,

mg/kg bzw. Diazepam in e'ner Dosis von 10 mg/kg auf Anschließend wird die Schlafzeit bestimmt. In der

Tabelle II ist das Verhältnis der Schlafzeit von Mäusen, denen die zu untersuchenden Verbindungen verabfolgt wurden, zu der Schlafzeit von Kontrollmäusen, denen keine Verbindung verabfolgt wurde, angegeben.

Testverbindung

Dosis,
mg/kg

I Std.

3 SId.

Tabelle Il

N-C

15

Nr. 6	120 240	0 0	1 0
Nr. 7	120 240	1 0	0 1
Nr. 8	120 240	0 0	0 1
Nr. 9	120 240	0 1	0 0
Diazepam (Vergleich)	15 30	4 10	2 6
Chlorpromazin	5 10 20	0 3 7	0 1 6

Testverbindung
Nr. R¹

R²

Faktor der
Schlafzeitveriängerung

6	CH₂-CH₂-N(C₂H₅I₂	H	CH₃	3,4
7	CH₂-CH₂-N(CH₃J₂	H	Cl	3,4
8	CH₂-CH₂-N(C₂H₅J₂	H	H	3,6
9	CH₂-CH₂-N(C₂ H₅)₂	H	Cl	3,2
	Diazepam (Vergleich)			3,0

(c) Unterdrückung des Koordinationsreflexes

Es wurde das Drehstabverfahren nach N. W. Dunham und A. J. Amer. Pharmac. Ass. Sei, Bd. 46 (1957), S. 208, angewendet Männliche Mäuse vom ddy-Stamm (5 Wochen alt, 24 bis 28 g Körpergewicht) werden in Gruppen von jeweils 10 Tieren eingeteilt. Den einzelnen Tieren werden die Testverbindungen, Diazepam und Chlorpromazin auf oralem Wege verabfolgt. Eine Stunde bzw. drei Stunden nach der Verabfolgung werden die Mäuse auf einen sich um eine waagerechte Achse drehenden Stab (Holzstab mit 25 mm Durchmesser, 10 U/min) gesetzt. Die Anzahl der Mäuse, die innerhalb von 2 Minuten herunterfallen, wird festgestellt Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.

*) Siehe Tabelle 1 und II.

Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß die Verbindungen der Erfindung im Vergleich zu Diazepam und Chlorpromazin eine sehr geringe muskelrelaxierende Wirkung aufweisen. Demzufolge sind die Verbindungen der Erfindung wertvolle Tranquillizer zur Einnahme während des Tages, da sie die Beweglichkeit nur geringfügig beeinflussen.

(d) Einfluß auf die spontane Motilität

Männliche Mäuse vom ddy-Stamm (5 Wochen alt, Gewicht 24 bis 28 g) werden in Gruppen von jeweils 7 Tieren eingeteilt Den einzelnen Gruppen werden die zu untersuchenden Verbindungen in Dosen von 50 mg/kg und Diazepam als Vergleichsverbindung in einer Dosis von 5 mg/kg verabfolgt Den Tieren der Kontrollgruppe wird keine Testverbindung verabfolgt 60 Minuten nach der Verabfolgung werden die Mäuse in die Mitte einer oben offenen Holzkiste gesetzt Die Holzkiste hat die Abmessungen 75 χ 75 χ 30 cm und ist am Boden in -Planquadrate von 15 cm Seitenlänge eingeteilt. Während der Untersuchung wird das Herumlaufen und das Aufrichten der Tiere beobachtet. Zur Bestimmung des Herumlaufens wird die Anzahl der Planquadrate festgehalten, die eine Maus in 1 Minute durchläuft. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.

Tabelle IV Tabelle III

50 Testverbindung

Testverbindung

Dosis,
mg/kg

1 Std.

3 Std.

Anzahl der Anzahl der

durchlaufenden Aufrichtbe-Planquadrate wegungen

Kontrolle	0	0	0
(keine Verabfolgung)
Nr. 1*)	120	1	0
	240	0	0
Nr. 2	120	0	0
	240	0	0
Nr. 3	120	0	0
	240	0	1
Nr. 4	120	0	0
	240	1	0
Nr. 5	120	0	0
	240	0	0

55 Kontrolle	19±5,0	l,5±0,5
(keine Verabfolgung)
Nr. 1*)	18 ±4,0	l,5±0,5
Nr. 2	19±5,0	l,0±l,0
Nr. 3	19±4,0	1,6+0,5
60 Nr. 4	19+5,0	l,4±0,7
Nr. 5	20 ±5,0	1,5+1,0
Nr. 6	19±5,0	U±0,5
Nr. 7	19 ±5,0	l,4±0,5
Nr. 8	19±5,0	l,S±0,5
65 Nr. 9	19 ±4,0	1,0±1,0
Diazepam (Vergleich)	25+4,0	4,1 + 1,0

*) Siehe Tabelle I und II.

Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß die Verabfolgung von Diazepam bei Mäusen ein vermehrtes Herumlaufen und eine erhöhte Anzahl an Aufrichtbewegungen verursacht. Dies zeigt, daß Diazepam die spontane Bewegung stimuliert und somit eine für Sedativa unerwünschte Nebenwirkung aufweist. Im Gegensatz dazu stimulieren die erfindungsgemäßen Verbindungen die spontane Bewegung nicht und sind daher besser als Diazepam als Tranquillizer geeignet.

(e) Akute Toxizjtät

Die LD50 (mg/kg) wird an Mäusen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt.

Tabelle V

Testverbindung	LD50, mg/kg
Nr. 1·)	1200
Nr. 2	1500
Nr. 3	1500
Nr. 4	1800
Nr. 5	1500
Nr. 6	1300
Nr. 7	1500
Nr. 8	1300
Nr. 9	1500

10

30

15

20

25

Diazepam (Vergleich) 900
*)SieheTabellelundII.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1

0,5 g (0,00175 MoI) 8-Chlor-3,4-dihydro-6-phenyll,4,5-benzotriazochin-l(lH)-on, gelöst in 4,5 ml Dimethylformamid, wurden mit 0,1 g (0,0021 Mol) 50prozentiger Natriumhydriddispersion in Mineralöl versetzt Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit einer Lösung von 0,45 g (0,00357 Mol) Benzylchlorid in 1 ml Dimethylformamid versetzt und unter Erwärmen auf dem Wasserbad noch 2 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch in Wasser eingegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule und mit einem Gemisch aus Benzol, Diäthyläther und Chloroform (Volumenverhältnis 1:1:1) als Laufmittel chromatographiert Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther versetzt. Das l-BenzyI-8-

chlor-S^-dihydro-ö-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(1 H)-on Fiel in farblosen Kristallen vom Fp. 182° C (Äthanol) an.

Beispiel 2

Die Umsetzung wurde gemäß Beispiel 1 durchgeführt Das l-Benzyl-8-brom-3,4-dihydro-6-phenyl-l,4,5-benzotriazocin-2(l H)-on wurde aus 8-Brom-3,4-dihydro-6-phenyI-l,4,5-benzotriazocin-2(l H)-on hergestellt und fiel in farblosen Kristallen vom Fp. 180 bis 181⁰C an.

Beispiel 3

Die Umsetzung wurde gemäß Beispiel 1 durchgeführt Das l-Benzyl-3,4-dIhydro-8-fluor-6-phenyl-l,4,5-benzotriazocin-2(IH)-On wurde aus 3,4-Dihydro-8-fluor-6-phenyl-l,4,5-benzotriazocin-2(l H)-on hergestellt und fiel in farblosen Kristallen vom Fp. I68^CC (Äthanol) an.

Beispiel 4

0,5 g (0,00188 Mol) 3,4-Dihydro-8-methyl-6-phenyll,4,5-benzotriazocin-2(IH)-On, gelöst in 5 ml Dimethylformamid, wurden mit 0,1 g (0,0021 Mol) einer 50prozentigen Natriumhydriddispersion in Mineralöl versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von 0,61 g (0,00357 Mol) Benzylbromid in 1 ml Dimethylformamid wurde das Gemisch unter Rühren 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule und mit einem Gemisch aus Benzol, Diäthyläther und Chloroform (Volumenverhältnis 1 :1 :1) als Lauf mittel chromatographiert Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther versetzt Das l-Benzyl-S^-dihydro-e-methyl-e-phenyll,4,5-benzotriazocin-2(lH)-n fiel in farblosen Kristallen vom Fp. 160° C (Äthanol) an.

Beispiel 5

0,5 g (0,001991
triazocin-2( IH)-On gelöst in 5 ml Dimethylformamid, wurden mit 0,1 g (0,0021 MoI) einer 50prozentigen Natriumhydriddispersion in Mineralöl versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Nach Zugabe einer Lösung von 0,45 g (0,00357 Mol) Benzylchlorid in 1 ml Dimethylformamid wurde das Gemisch unter Rühren 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule und mit einem Gemisch aus Benzol, Diäthyläther und Chloroform (Volumenverhältnis 1:1:1) als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wurde eingedämpft und der Rückstand mit Äther versetzt Das l-Benzyl-3,4-dihydro-6-phenyl-l,4,5-benzotriazocin-2(lH)-on fiel in farblosen Kristallen vom Fp. 159° C (Äthanol) an.

Beispiel 6

4,5 g (0,017 Mol)
benzotriazocin-2(l H)-on, gelöst in 70 ml Dimethylformamid, wurden mit 0,96 g (0,020 Mol) einer 50prozentigen Natriumhydriddispersion in Mineralöl versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Das Gemisch wurde tropfenweise mit 30 ml einer Lösung von Dimethylaminoäthylchlorid (hergestellt aus 4,90 g [0,034 Mol] des Hydrochloride von Dimethylaminoäthylchlorid) in Toluol versetzt und 1V₂ Stunden bei 70° C gerührt Sodann wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule und mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis 20 :1) als Laufmittel chromatographiert Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft Das 1-Dimethylaminoäthyl-

S^-dihydro-e-methyl-ö-phenyl-IAS-benzotriazocin-2(1 H)-on hatte einen Schmelzpunkt von 160 bis 162° C (Aceton/n-Hexan).

Beispiel 7

4,5 g (0,017 Mol) 3,4-Dihydro-8-methyl-6-phenyl-l ,4,5-benzotriazocin-2(l H)-on, gelöst in 70 ml Dimethylformamid, wurden mit 0,97 g (0,020 Mol) einer 50prozentigen Natriumhydriddispersion in Mineralöl versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde tropfenweise mit 30 ml einer Lösung von Diäthylaminoäthylchlorid (hergestellt aus 5,85 g [0,034 Mol] des Hydrochlorids von Diäthylaminoäthylchlorid) in Toluol versetzt und IV₂ Stunden bei 70⁰C gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakl wurde mil Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wurde an eine Kieselgelsäule und mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis 20 :1) als Laufmittel chromatographiert Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das l-Diäthylaminoäthyl-3,4-

dihydro-8-methyl-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(1 H)-on hatte einen Schmelzpunkt von 131 bis 133° C (Aceton/n-Hexan).

Beispiel 8

5 g (0,02 Mol) py

azocin-2(IH)-On, gelöst in 50 ml Dimethylformamid, wurden mit 1,44 g (0,03 Mol) einer 50prozentigen Natriumhydriddispersion in Mineralöl versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde tropfenweise mit 25 ml einer Lösung von Diäthylaminoäthylchlorid (hergestellt aus 6,88 g [0,04 Mol] des Hydrochlorids von Diäthylaminoäthylchlorid) in Toluol versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Sodann wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule und mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis 50:1) als Laufmittel chromatographiert Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand mit Hexan versetzt Das l-{2-Diäthyl-

aminoäthyl)-3,4-dihydro-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(l H)-on fiel in Form von farblosen Kristallen vom Fp. 122 bis 124°C(Aceton/Hexan) an.

Beispiel 9

5 g (0,015 Mol) e-py
benzotriazocin-2(IH)-On, gelöst in 50 ml Dimethylformamid, wurden mit 0,864 g (0,018 Mol) einer 50prozentigen Natriumhydriddispersion in Mineralöl versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Das Gemisch wurde tropfenweise mit 25 ml einer Lösung von Diäthylaminoäthylchlorid (hergestellt aus 5,16 g [0,03 Mol] des Hydrochlorids von Diäthylammoäthylchlorid) in Toluol versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur sowie IV₂ Stunden bei 55° C gerührt Sodann wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule und mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis 50 : 1) als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand mit Hexan versetzt. Das 8-Brom-l-(2-diäi:hylaminoäthyl)-3,4-dihydro-6-phenyl-l,4,5-benzotriazocin-2(lH)-on fiel in Form von farblosen Kristallen vorn Fp. 133 bis 134,5° C (Aceton/Hexan/Diäthyläther) an.

Beispiel! 10

5 g (0,015 Mol) e-Brom-S^-dihydro-e-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(IH)-On, gelöst in 50 ml Dimethylformamid, wurden mit 0,864 g (0,018 Mol) einer 50prozentigen Natriumhydriddispersion in Mineralöl versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde tropfenweise mit 25 ml einer Lösung von Dimethylaminoäthylchlorid (hergestellt aus 4,32 g [0,03 Mol] des Hydrochlorids von Dimethylaminoäthylchlorid in Toluol versetzt und 2 Stunden bei 60° C gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule und mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis 50 :1) als Lauf mittel chromatographiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand Hexan versetzt Das 8-Brom1-(2-dimethylaminoäthyl)-3,4-dihydro-6-phenyl-l,4,5-benzotri-

azocin-2( lH)-on fiel in Form von farblosen Kristallen vom Fp. 154 bis 156° C (Chloroform/Hexan/Diäthyläther) an.

Beispiel 11

5 g (0,0175 Mol) e-Chlor-S^-dihydro-e-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2( IH)-On, gelöst in 50 ml Dimethylformamid, wurden mit 1,008 g (0,021 Mol) einer 50prozentigen Natriumhydriddispersion in Mineralöl versetzt Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, hierauf tropfenweise mit 25 ml einer Lösung von Dimethylaminoäthylchlorid (hergestellt aus 5,04 g [0,035 Mol] des Hydrochlorids von Dimethylaminoäthylchlorid) in Toluol versetzt und IV₂ Stunden bei 65° C gerührt Sodann wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule und mit einem Gemisch

so aus Chloroform und Methanol (Volumenverhä'tnis 50 :1) als Lauf mittel chromatographiert Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand mit Hexan versetzt Das 8-Chlor-1-(2-dimethylaminoäthyl)-3,4-dihydro-6-phenyl-1,4,5-benzo- triazocin -2(1 H)-on fiel in Form von farblosen Kristallen vom Fp. 140 bis 142° C (Aceton/Hexan/Diäthyläther) an.

Beispiel 12

5 g (0,0175 Mol) 8-Chlor-3,4-dihydro-6-phenyI-1,4,5-benzotriazocin-2(l H)-On, gelöst in 50 ml Dimethylformamid, wurden mit 1,008 g (0,021 Mol) einer SOprozentigen Natriumhydriddispersion in Mineralöl versetzt Das Gemisch wurde 30 Minuten bei ' Raumtemperatur gerührt hierauf tropfenweise mit 25 ml einer Lösung von Diäthylaminoäthylchlorid (hergestellt aus 6,02 g [0,035 Mol] des Hydrochlorids von Diäthylaminoäthylchlorid) in Toluol versetzt und IV₂ Stunden bei 65° C gerührt Sodann wurde das Reaktionsgemisch in

Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule und mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis 50:1) als Laufmittel Chromatographien. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand mit Hexan versetzt. Das 8-Chlor-1 -(2-diäthylaminoäthyl)-3,4-dihydro-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(l H)-on fiel in Form von farblosen Kristallen vom Fp. 121,5 bis 123,5°C(Aceton/Hexan)an.

Beispiel 13

3 g (0,00604 Mol) 4-Bromacetyl-1-benzyl-8-chlor-3,4-dihydro-6-phenyl-l,4,5-benzotriazocin-2(lH)-on, gelöst in 50 ml Chloroform, wurden zu einer Lösung von 12 g (0,1275 Mol) 2-Aminopyridin in 100 ml Chloroform gegeben und 30 Minuten auf 50°C erwärmt.

Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 1 η-Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die Chloroformphase wurde abgetrennt, drei- bis fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule und mit einem Gemisch aus Benzol, Diäthyläther und Chloroform (Volumenverhältnis 1 :1 :1) als Laufmittel Chromatographien. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand mit Diäthyläther versetzt. Das 1-Benzyl-e-chlor-S^-dihydro-ö-phenyl-M.S-benzotriazocin-2(1 H)-on fiel in Form von farblosen Kristallen vom Fp. 182° C (Äthanol) an.

Beispiel 14

3 g (0,00625 Mol) 4-Bromacetyl-l-benzyl-3,4-dihydro-8-fluor-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(l H)-on, gelöst in 50 ml Chloroform, wurden unter Rühren zu einer Lösung von 12 g (0,1275 Mol) 2-Aminopyridin in 100 ml Chloroform gegeben und 30 Minuten auf 50° C erwärmt Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 1 η-Salzsäure auf pH 1 eingestellt Die Chloroformphase wurde abgetrennt, drei- bis fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule und mit einem Gemisch aus Benzol, Diäthyläther und Chloroform (Volumenverhältnis 1 :1 :1) als Lauf mittel chromatographiert Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand mit Diäthyläther versetzt Das 1-Benzyl-3,4-dihydro-8-fluor-6-phenyI-1,4,5-benzotriazocin-2(1 H)-on fiel in farblosen Kristallen vom Fp. 168° C (Äthanol) an.

Beispiel 15

3,2 g (0,005912 Mol) 4-Bromacetyl-l-benzyl-8-brom-3,4-dihydro-6-phenyl-l,4,5-benzotriazocin-2(lH)-on, gelöst in 50 ml Chloroform, wurden unter Rühren mit einer Lösung von 14 g (0,148 Mol) 2-Aminopyridin in Chloroform versetzt und 30 Minuten auf 40 bis 50° C erwärmt Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 1 η-Salzsäure auf pH 4 eingestellt Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther versetzt. Das 1-Benzyl-8-brom-3,4-dihydro-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(1 H)-on fiel > in Form von farblosen Kristallen vom Fp. 180 bis 181°C (Chloroform/Diäthyläther/n-HexanJan.

Beispiel 16

3 g (0,00649 Mol) 4-Bromacetyl-1-benzyl-3,4-dihydro-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(1 H)-on, gelöst in 50 ml Chloroform, wurden unter Rühren zu einer Lösung von 12 g (0,1275 Mol) 2-Aminopyridin in 100 ml Chloroform gegeben und 30 Minuten auf 50°C erwärmt Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgeis misch mit 1 η-Salzsäure auf pH 1 eingestellt die Chloroformphase abgetrennt, drei- bis fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule und mit einem :o Gemisch aus Benzol, Diäthyläther und Chloroform (Volumenverhältnis 1 :1 :1) als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand mit Diäthyläther versetzt Das l-Benzyl-S^-dihydro-ö-phenyl-l^^-benzotriazocin-2(l H)-on fiel in Form von farblosen Kristallen vom Fp. 159° C (Äthanol) an.

Beispiel 17

1 g (0,00185 Mol) 4-Bromacetyl-8-brom-1-benzyl-3,4-dihydro-6-phenyl-l,4,5-benzotriazocin-2(lH)-On, gelöst in 20 ml Chloroform, wurde unter Rühren zu einer Lösung von 0,9 g (0,0132 Mol) Natriumäthylat in 500 ml Äthanol gegeben, 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und hierauf mit wenig Chloroform versetzt Das Gemisch wurde dann dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule und mit einem Gemisch aus Benzol, Diäthyläther und Chloroform (Volumenverhältnis 1 :1 :1) als Laufmittel chromatographiert Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther versetzt Das 1-Benzyl-8-

brom-S^-dihydro-e-phenyl-lAS-benzotriazocin-2(1 H)-on fiel in Form von farblosen Kristallen vom Fp.

180 bis 181°C (Chloroform/Diäthyläther/n-Hexan) an; der Mischschmelzpunkt mit der Verbindung von Beispiel 15 zeigte keine Depression.

Beispiel 18

3 g (0,00630 Mol) 4-Bromacetyl-1 -benzyl-S^-dihydro-8-methyl-6-phenyl-l,4,5-benzotriazocin-2(l H)-on, gelöst in 50 ml Chloroform, wurden unter Rühren zu einer Lösung von 12 g (0,1275 Mol) 2-Aminopyridin in 100 ml Chloroform gegeben und 30 Minuten auf 55° C erwärmt Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 1 η-Salzsäure auf pH t eingestellt Die Chloroformphase wurde abgetrennt drei- bis fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule und mit einem Gemisch aus Benzol, Diäthyläther und Chloroform (Volumenverhältnis 1:1:1) als Laufmittel chromatographiert Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther versetzt Das l-Benzyl-3,4-

dihydro-e-methyl-e-phenyl-i^^-benzotriazodn-2(1 H)-on fiel in Form von farblosen Kristallen vom Fp. 160° C (Äthanol) an.

Beispiel 19

1 g (0,0021 Mol) ^Bromacetyl-i-benzyl-a/i-dihydro-8-methyl-6-phenyl-l,4,5-ben7.^<>triazocin-2(lH)-on in 50 ml Äthanol wurden mit 0,2 g (0,0026 Mo!) Thioharnstoff versetzt und unter Rühren zunächst 1 Stunde auf 6U°C und dann 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt Nach dem AbdestiUieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit 15 ml Wasser versetzt. Das wäßrige Gemisch wurde einige Minuten unter Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule und mit einem Gemisch aus Benzol, Chloroform und Diäthyläther (Volumenverhältnis 1 :1 :1) als Laufmittel Chromatographien. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther versetzt Dabei fiel das 1 -Benzyl-S^-dihydro-8-methyl-6-phenyl-l,4,5-benzotriazocin-2(lH)-on in farblosen Kristallen vom Fp. 160^cC (Äthanol) an. Der Mischschmelzpunkt mit dem Produkt vom Beispiel 18 zeigte keine Depression.

Beispiel 20

10 g (0,0332 Mol) 2-Benzylaminobenzophenonhydrazon, gelöst in 200 rnl Benzol, wurden unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 10 g (0,0943 Mol) Natriumcarbonat in 200 ml Wasser versetzt. Sodann wurde das Gemisch bei 5 bis 10° C tropfenweise mit 40 g (0,198 Mol) Bromacetylbromid versetzt und anschließend 30 Minuten bei 15° C gerührt. Das sauer reagierende Reaktionsgemisch wurde mit 0,5 n-Natronlauge auf einen pH-Wert von etwa 10 eingestellt. Die Benzolphase wurde abgetrennt, drei- bis fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule und mit einem Gemisch aus Benzol, Diäthyläther und Chloroform (Volumen verhältnis 1 :1 :1) als Lauf mittel Chromatographien. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand mit Diäthyläther versetzt Das 4-Bromacetyl-l-benzyl-3,4-dihydro-6-phenyl-l,4,5-benzotriazocin-2(IH)-On fiel in Form von farblosen Kristallen vom Fp. 137° C (Benzol/Diäthyläther) an.

Beispie! 21

10 g (0,0298 Mol) 2-Benzylamino-5-chlorbenzophenonhydrazon, gelöst in 200 ml Benzol, wurden unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 10 g (0,0943 Mol) Natriumcarbonat in 200 ml Wasser versetzt. Sodann wurde das Gemisch bei einer Temperatur von 5 bis 10°C tropfenweise mit 40 g (0,198 Mol) Bromacetylbromid versetzt und anschließend 30 Minuten bei 15°C gerührt. Das sauer reagierende Reaktionsgemisch wurd» mit 0,5 η-Natronlauge auf einen pH-Wert von etwa 10 eingestellt. Die Benzolphase wurde abgetrennt, drei- bis fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der ölige Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule und mit einem Gemisch aus Benzol, Diäthyläther und Chloroform (Volumenverhältnis 1 :1 :1) als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand mit Diäthyläther versetzt. Das 4-Bromacetyl-1-benzyl-8-chlor-3,4-dihydro-6-phenyl-

1,4,5-benzoiriazocin-2(l H)-on hatte einen Schmelz punkt von 155°C(Benzo!/Diäthyläther).

Beispiel 22

5 g (0,01314 Mol) 2-Benzylaπl!no-5-brombenzophe■ nonhydrazon, gelöst in 200 ml Benzol, wurden untei Kühlung und Rühren mit einer gesättigten wäßriger Lösung von 8,4 g (0,1 MoI) Natriumbicarbonat versetzt Anschließend wurden 25 g (0,1238 Mol) Bromacetylbro mid bei 5 bis 10⁰C in kleinen Portionen zugesetzt Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde bei IC bis 15°C gerührt und mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von etwa 9 eingestellt Die Benzolphase wurde abgetrennt mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wurde mit Diäthyläther und wenig Benzol versetzt Dabei fiel da: l-BenzyM-bromacetyl-e-brom-S^-dihydro-ö-phenyll,4,5-benzotriazocin-2(l H)-on in Form von farbloser Kristallen vom Fp. 145 bis 146° C (Chloroform/Diäthyl äther/n-Hexan) an.

Beispiel 23

10 g (0,0313 Mol) 2-Bcnzylamino-5-fluorbenzophenonhydrazon, gelöst ui 200 ml Benzol, wurden unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 10 g (0,0943 Mol) Natriumcarbonat in 200 ml Wasser versetzt. Anschließend wurde das Gemisch bei 5 bis 10⁰C tropfenweise und unter Rühren mit 40 g (0,198 Mol) Bromacetylbromid versetzt und bei 15° C weitere 30 Minuten gerührt. Das sauer reagierende Reaktionsgemisch wurde mit 0,5 η-Natronlauge auf einen pH-Wert von etwa 10 eingestellt, die Benzolphase abgetrennt, drei- bis fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule und mit einem Gemisch aus Benzol, Diäthyläther und Chloroform (Volumenverhältnis 1 :1 :1) als Laufmittel chromatographiert Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand mit Diäthyläther versetzt. Das 4·

Bromacetyl-1 -benzyl-^-dihydro-e-fluor-e-phenyll,4,5-benzotriazocin-2(l H)-on fiel in Form von farblosen Kristallen vom Fp. 172 bis 173°C(Benzol/Diäthy!äther) an.

Beispiel 24

10 g (0,0317 Mol) 2-Benzylamino-5-methylbenzophenonhydrazon, gelöst in 200 ml Benzol, wurden unter

so Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 10 g (0,0943 Mol) Natriumcarbonat in 200 ml Wasser versetzt Anschließend wurde das Gemisch bei 5 bis 1O⁰C tropfenweise und unter Rühren mit 40 g (0,198 Mol) Bromacetylbromid versetzt und weitere 30 Minuten bei 15° C gerührt. Das sauer reagierende Reaktionsgemisch wurde mit 0,5 η-Natronlauge auf einen pH-Wert von etwa 10 eingestellt, die Benzolphase abgetrennt, drei- bis fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem

bo Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule und mit. einem Gemisch aus Benzol, Diäthyläther und Chloroform (Volumenverhältnis 1 :1 :1) als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der

b5 ölige Rückstand mit Diäthyläther versetzt. Das 4-

Bromacetyl-1 -benzyl-S^-dihydro-e-methyl-e-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(l H)-on fiel in Form von farblosen Kristallen vom Fp. l45°C(Benzol/Diäthyläther)an.

809 636/220

Beispiel 25

1 g (0,00173 Mol) 2-(N-Benzyl)-bromacetamido-5-chlorbenzophenonbromacetylhydrazon, gelöst in 100 ml Benzol, wurden bei Raumtemperatur unter Rühren mit 30 ml 0,5 η-Natronlauge versetzt Nach weiterem Rühren wurde die Benzolphase abgetrennt, drei- bis fünfmal mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Nach Zugabe von Diäthyläther fiel das 4-Bromacetyl-1 -benzyl-e-chlor-S^-dihydro-ö-phenyl-l,4,5-benzotriazocin-2(l H)-on in Form von farbiosen Kristallen vom Fp. 155° C (Benzol/Diäthyläther) an. Der Mischschmelzpunkt mit dem Produkt von Beispiel 21 zeigte keine Depression.

Das eingesetzte 2-(N-Benzyl)bromacetamido-5-chlorbenzophenonbromacetylhydrazon wurde folgendermaßen hergestellt:

10 g (0,0298 Mol) 2-B nonhydrazon, gelöst in 200 ml Benzol, wurden unter Rühren und Eiskühlung mit 10 g (0,0943 Mol) Natriumcarbonat in 200 ml Wasser versetzt Anschließend wurde das Gemisch bei 5 bis 10° C tropfenweise und unter Rühren mit 40 g (0,198 Mol) Bromacetylbromid versetzt und bei 15° C weitere Minuten gerührt. Das sauer reagierende Reaktionsgemisch wurde mit wäßriger Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von etwa 6 eingestellt. Die Benzolphase wurde abgetrennt drei- bis fünfmal mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Zugabe von Diäthyläther zu dem Rückstand fiel das 2-(N-Benzyl)-bromacetamido-S-chlorbenzophenonbromacetylhydrazon in Form von farblosen Kristallen vom Fp. 165° C (Benzol/Diäthyläther) aus.

Beispiel 26

1 g(0,00184 Mol)2-(N-Benzyl)-bromacetamidobenzophenonbromacetylhydrazon, gelöst in 100 ml Benzol, wurden bei Raumtemperatur unter Rühren rnit 30 ml 0,5 n-Natronlauge versetzt Die Benzolphase wurde abgetrennt drei- bis fünfmal mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wurde mit Diäthyläther versetzt. Das 4-Bromacetyl- 1 -benzyl-3,4-dihydro-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(1 H)-on fiel dabei aus; Fp. 137° C (Benzol/Diäthyläther). Der Mischschmelzpunkt mit dem Produkt von Beispiel 20 zeigte keine Depression.

Das eingesetzte 2-(N-Benzyl)-bromacetamidobenzophenonbromacetylhydrazon wurde gemäß Beispiel 25, jedoch ausgehend von 10 g (0,0332 Mol) 2-Benzylaminobenzophenonhydrazon, hergestellt. Es hatte einen Schmelzpunkt von 128°C (Benzol/Diäthyläther).

Beispiel 27

1 g (0,00178 Mol) 2-(N-Benzyl)-bromacetamido-5-fluorbenzophenonbromacetylhydrazon, gelöst in 100 ml Benzol, wurden gemäß Beispiel 26 umgesetzt. Es wurde das 4-Bromacetyl-1-benzyl-3,4-dihydro-8-fluor-6-phenyl-l,4,5-benzotriazocin-2(IH)-On in farblosen Kristallen vom Fp. 172 bis 173°C (Benzol/Diäthyläther) erhalten. Der Mischschmelzpunkt mit dem Produkt von Beispiel 23 zeigte keine Depression.

Das eingesetzte 2-(N-Benzyl)-bromacetamido-5-

fluorbenzopbenonbromacetylhydrazon wurde gemäß Beispiel 25. js-doch ausgehend von 10 g (0,0313 Mol) 2-Benzylamino-5-fluorbenzophenonhydrazon, hergestellt Es hatte einen Schmelzpunkt von 162° C (Benzol/Diäthyläther).

Beispiel 28

0,5 g (0,000804 MoI) 2-(N-Benzyl)-bromacetamido-5- brombenzophenonbromacetylhydrazon, gelöst in 150 ml Benzol, wurden unter kräftigem Rühren mit 50 ml 1 η-Natronlauge versetzt Nach einigen Minuten Rühren wurde die Benzolphase abgetrennt, drei- bis fünfmal nrt wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natri umsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther versetzt und das Gemisch zur Ausfällung des Produkts im Kühlschrank stehengelassen. Das l-Benzyl-4-bromacetyl-e-brom-S^-dihydro-e-phenyl-1,4,5-benzotriazo- cin-2(l H)-on fiel in farblosen Kristallen vom Fp. 145 bis 146°C (Benzol/Diäthyläther/n-Hexan) an. Der Mischschmelzpunkt mit dem Produkt von Beispiel 22 zeigte keine Depression. Das eingesetzte 2-(N-Benzyl)-bromacetamido-5- brombenzophenonbromacetylhydrazon wurde fol gendermaßen hergestellt:

2 g (0,00526 Mol) 2-Benzylamino-5-brombenzophenonhydrazon, gelöst in 120 ml Benzol, wurden unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 2 g (0,0189 Mol) Natriumcarbonat in 50 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde bei 5 bis 10° C tropfenweise und unter Rühren mit 10 g (0,0495 Mol) Bromacetylbromid versetzt und anschließend weitere 30 Minuten bei 15° C gerührt Die Benzolphase wurde abgetrennt, drei- bis fünfmal mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Das 2-{N-Benzyl)-bromacetamido-5-brombenzophenonbromacetylhydrazon fiel in Form von farblosen Kristallen vom Fp. 179 bis 180° C (Benzol/Diäthyläther) an.

Beispiel 29

0,2 g (0,00321 Mol) 2-(N-Benzyl)-bromacetamido-5- brombenzophenonbromacetylhydrazon, gelöst in 20 ml Benzol, 20 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml Wasser, wurden 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser versetzt, die Benzolphase abgetrennt, drei- bis fünfmal mit Wasser

so gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule und mit einem Gemisch aus Benzol, Diäthyläther und Chloroform (Volumenverhältnis 1 :1 : 1) als Lauf mittel Chromatographien. Das zweite Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand mit Diäthyläther versetzt Das l-Benzyl^-bromacetyl-e-brom-S^-dihydro-6-phenyl-l,4,5-benzotriazocin-2(l H)-on fiel in Form von farblosen Kristallen vom Fp. 146° C (Benzol/Di äthyläther/n-Hexan) an. Der Mischschmelzpunkt mit dem Produkt von Beispiel 22 zeigte keine Depression.

Beispiel 30

b5 1 g (0,00180 Mol) 2-(N-Benzyl)-bromacetamido-5-methylbenzophenonbromacetylhydrazon wurden gemäß Beispiel 26 umgesetzt. Es wurde das 4-Bromacetyll-benzyl-S^-dihydro-e-methyl-ö-phenyl-IAS-benzo-

19 20

triazocin-2(l H)-on in Form von farblosen Kristallen thylbenzophenonbromacetylhydrazon wurde gemäß vom Fp. 145°C (Benzol/Diäthyläther) erhalten. Der Beispiel 25, jedoch ausgehend von 10 g (0,0317 Mol) Mischschmelzpunkt mit dem Produkt von Beispiel 24 2-Benzylamino-5-methylbenzophenonhydrazon, hergezeigte keine Depression, stellt Es hatte einen Schmelzpunkt von 166° C Das eingesetzte 2-{N-Benzyl)-bromacetamido-5-me- 5 (Benzol/Diäthyläther).

Claims

Patentansprüche: 1. Benzotriazocine der allgemeinen Formel I

(D

IO

15

20

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest und