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DE2226340C2 - - Google Patents

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Publication number
DE2226340C2
DE2226340C2 DE2226340A DE2226340A DE2226340C2 DE 2226340 C2 DE2226340 C2 DE 2226340C2 DE 2226340 A DE2226340 A DE 2226340A DE 2226340 A DE2226340 A DE 2226340A DE 2226340 C2 DE2226340 C2 DE 2226340C2
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DE
Germany
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general formula
compound
acid
compounds
radicals
Prior art date
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DE2226340A
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DE2226340A1 (de
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Christopher A. St. Laurent Quebec Ca Demerson
Leslie G. Humber
Thomas A. Dollard Des Ormeaux Quebec Ca Dobson
Ivo L. Montreal Ca Jirkovsky
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Wyeth LLC
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American Home Products Corp
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Publication date
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Publication of DE2226340A1 publication Critical patent/DE2226340A1/de
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Publication of DE2226340C2 publication Critical patent/DE2226340C2/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • H01L29/68—Types of semiconductor device ; Multistep manufacturing processes therefor controllable by only the electric current supplied, or only the electric potential applied, to an electrode which does not carry the current to be rectified, amplified or switched
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Trotz der Fortschritte, die in den letzten vier Jahrzehnten hinsichtlich der Entwicklung von Mitteln zur Behandlung von Entzündungen gemacht worden sind, besteht jedoch noch immer ein Bedarf an weiteren wirksamen Medikamenten, da bei der Verwendung der zur Zeit eingesetzten Mittel noch Nebenwirkungen auftreten.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zu schaffen, die sich aufgrund ihrer entzündungshemmenden Eigenschaften in Mitteln zur Behandlung von Entzündungen eignen, die jedoch keine oder höchstens sehr geringe Nebenwirkungen aufweisen.
Diese Aufgabe wurde nun durch die erfindungsgemäß zur Verfügung gestellten Verbindungen gelöst, nämlich durch die 1,3,4,9-Tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-essigsäureverbindungen der allgemeinen Formel I worin R¹ Niedrigalkyl, die Reste R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeder dieser Reste, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder Niedrigalkyl, die Reste R4a und R4b gleich oder verschieden sind und jeder dieser Reste, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten.
Die Indolderivate dieser Erfindung weisen interessante und brauchbare pharmakodynamische Eigenschaften auf, ohne daß unerwünschte Nebenwirkungen eintreten. Besonders hinzuweisen ist auf ihre entzündungshemmenden und analgetischen Eigenschaften. Zusätzlich weisen die Verbindungen dieser Erfindung auch antibakterielle und antifungicide Eigenschaften auf.
Eine besonders wertvolle Verbindung dieser Erfindung ist 1,8-Diäthyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure, die auch Etodolsäure genannt wird.
Die Indolderivate dieser Erfindung der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin die Reste R2, R3, R4a und R4b die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, mit einer Ketosäure oder einem Ketoester der allgemeinen Formel III worin der Rest R¹ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzt und Z eine Hydroxygruppe oder eine Niedrigalkoxygruppe ist, in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators umsetzt und das erhaltene Produkt in dem Fall, wo Z eine Niedrigalkoxygruppe ist, hydrolysiert.
Obwohl zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowohl die b-Ketosäure als auch der β-Ketoester der allgemeinen Formel III eingesetzt werden kann, wird es jedoch bevorzugt, durch Verwendung des β-Ketoesters zuerst den entsprechenden Ester der Verbindung der allgemeinen Formel I herzustellen und diesen dann zur freien Säure zu hydrolysieren, da die Ausbeuten besser und die entsprechenden β-Ketoester leichter auf dem Markt oder durch Synthese verfügbar sind. Beispielsweise erhält man einen umfassenden Überblick über die Eigenschaften und Herstellung der β-Ketosäuren und -Ketoester durch die Veröffentlichung in "Rodd's Chemistry of the Carbon Compounds", Band 1, Seiten 226 bis 274, Elsevier Publishing Co., Amsterdam, 1965.
Die Hydrolyse der erhaltenen Esterverbindungen zu den entsprechenden freien Säuren der allgemeinen Formel I wird leicht durch Behandlung mit einem geeigneten Alkali, beispielsweise Kaliumhydroxid oder Natriumcarbonat, in wässerigem Methanol oder wässerigem Äthanol bewirkt.
Bei der Durchführung der Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel II mit der β-Ketoverbindung der allgemeinen Formel III wird es vorgezogen, ein Lösungsmittel als Reaktionsmedium zu verwenden. Es kann ein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden, sofern es gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert ist. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Benzol, Toluol, Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen. Benzol und Tetrahydrofuran sind besonders geeignet und für diesen Zweck praktisch. Es können für diese Kondensation viele geeignete Säurekatalysatoren verwendet werden, beispielsweise der Katalysator-Typ, den man in einer Indol-Synthese nach Fischer einsetzt, d. h. p-Toluolsulfonsäure, Phosphorpentoxid, Bortrifluorid, Zinkchlorid, Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid und Phosphorpentoxid gehören zu den bevorzugten Säurekatalysatoren. Die Menge an verwendetem Säurekatalysator ist nicht besonders entscheidend und kann im Bereich von 0,01 bis zu 100 Moläquivalenten liegen, obgleich ein Bereich von 0,1 bis 10 Moläquivalenten im allgemeinen bevorzugt wird. Die Reaktionszeit kann 10 Minuten bis 60 Stunden betragen, wobei der bevorzugte Bereich ½ Stunde bis 24 Stunden ist. Als Reaktionstemperatur kann ein Bereich von -20°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches verwendet werden. Bevorzugte Temperaturbereiche liegen zwischen 20° und 120°C.
Die Bezeichnung "Niedrigalkyl", wie sie in dieser Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, bedeutet geradkettige und verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, 2-Methylpentyl, und die Bezeichnung "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Salze mit geeigneten anorganischen und organischen Basen. Diese Salze besitzen die gleiche pharmakologische Wirksamkeit wie die saure Stammverbindung und sie können in gleicher Weise eingesetzt werden. Zu geeigneten Basen zur Bildung solcher Salze gehören beispielsweise die Hydroxide, Niedrigalkoxide, Carbonate und Bicarbonate von Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, sowie die Basen Ammoniak, Triäthylamin, Benzylamin. Die so erhaltenen Salze sind die funktionellen Äquivalente der sauren Stammverbindung im Hinblick auf ihre therapeutische Verwendung. Diese Salze gehören daher in den Bereich dieser Erfindung, wobei lediglich erforderlich ist, daß die zur Bildung der Salze verwendeten Basen pharmazeutisch verträglich sein müssen.
Ebenso gehören in den Bereich dieser Erfindung die Isomeren der Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II benötigten Ausgangsmaterialien sind entweder bekannt, wie beispielsweise Tryptophol, das von H.R. Snyder und F.J. Pilgrim, J.Am.Chem.Soc. 70, 3770, 1948, beschrieben ist, oder sie können nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden: wobei die Reste R2, R3, R4a und R4b die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen.
Das Phenylhydrazin der allgemeinen Formel IV und der Hydroxyaldehyd der allgemeinen Formel V werdem miteinander unter den Bedingungen der Fischer'schen Indolsynthese (vgl. beispielsweise P.L. Julian, E.N. Myer und H.C. Printy, "Heterocyclic Compounds", R.C. Elderfield, Band 3, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1952, Seiten 8 bis 11) unter Bildung des gewünschten Ausgangsmaterials der allgemeinen Formel II umgesetzt.
Die Phenylhydrazine der allgemeinen Formel IV sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein bekanntes Verfahren besteht darin, daß man das geeignet substituierte Anilin unter Bildung des entsprechenden Diazoderivats diazotiert. Die erhaltene Verbindung wird dann mit Zinn(II)-chlorid oder Natriumsulfit unter Bildung des entsprechenden Phenylhydrazins reduziert (vgl. L.F. Fieser und M. Fieser, "Advanced Organic Chemistry", Reinhold Publishing Corporation, New York, 1961, Seite 734).
Die Hydroxyaldehyde der allgemeinen Formel V sind entweder bekannt (vgl. beispielsweise "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", S. Coffey, Bd. I d,2, Elsevier Publishing Co., Amsterdam, 1965, Seiten 44 bis 49) oder sie können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein geeignetes Verfahren besteht darin, daß man ein geeignetes Lacton der Formel mit Bis(3-methyl-2-butyl)-boran (H.C. Brown und D.B. Bigley, J.Am.Chem.Soc., 83, 486, 1961), Diisobutylaluminiumhydrid (L.I. Zakharkkin und I.M. Khorlina, Tetrahedron Letters, 619, 1962) oder Natriumaluminiumhydrid (L.I. Zakharkkin u. a., Tetrahedron Letters, 2087, 1963) reduziert. Die in diesen Kondensationen verwendeten Lactone sind entweder im Handel erhältlich oder es sind Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt (vgl. Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", E. Muller, Band VI/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963, Seiten 561 bis 852, oder L.F. Fieser und M. Fieser "Advanced Organic Chemistry").
Die entzündungshemmenden und analgetischen Wirkungen der Indolderivate dieser Erfindung können durch pharmakologische Standarduntersuchungen demonstriert werden, wie beispielsweise durch die Untersuchungen nach R.A. Turner in "Screening Methods in Pharmacology", Academic Press, New York and London, 1965, Seiten 152 bis 163 und Seiten 100 bis 117.
Insbesondere kann die entzündungshemmende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen mittels eines modifizierten Adjuvans-Tests nach Freund (sogenannter 3 Tage-vorbeugender Ödem-Test) nachgewiesen werden, der ursprünglich von J.R. Boissier et al., Therapie 25, 43 (1970), beschrieben worden ist. Von diesem Test ist bekannt, daß die damit erhaltenen Versuchsergebnisse gut mit den aus klinischen Versuchen am Menschen erhaltenen Daten übereinstimmen. Boissier u. a. haben nachgewiesen, daß diese Wechselbeziehung mit klinisch wirksamen Verbindungen, wie Phenylbutazon, Mefenaminsäure, Indomethacin, Acetylsalicylsäure, Hydrocortison und Prednisolon, besteht.
Beispielsweise kann durch diesen Ödem-Test mit den nachfolgenden angegebenen erfindungsgemäßen Verbindungen bei oralen Dosen von 100 mg/kg oder weniger eine wesentliche entzündungshemmende Wirkung nachgewiesen werden. Bei diesem Test werden männliche Ratten mit der Testverbindung 1 Stunde, bevor die Injektion von Freund-Adjuvans in die Pfote (Tag 0) erfolgt, behandelt. Den Ratten wird dann die nächsten 3 Tage die gleiche Dosis der zu untersuchenden Verbindung verabfolgt. Die entzündungshemmende Wirkung der unter Versuch stehenden Verbindung wird durch Verringerung des Pfotenvolumens (siehe Turner, oben) gemessen und als prozentuale Inhibierung gegenüber Adjuvans-injizierten Kontrollratten am Tag 3 angegeben.
Das Fehlen von Nebenwirkungen der Verbindungen dieser Erfindung konnte durch Untersuchungen der akuten Standardtoxizität (vgl. Turner, oben) und durch längere Verabreichung der Verbindung bei Warmblütern nachgewiesen werden.
In der nachstehenden Tabelle I wird nun die erfindungsgemäße Verbindung 1,8-Diäthyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1- essigsäure (Verbindung des Beispiels 31; nachfolgend als "Etodolsäure" bezeichnet) mit anderen gut bekannten, entzündungshemmenden Verbindungen, darunter auch Indomethacin und Phenylbutazon, nach dem oben beschriebenen Untersuchungsverfahren verglichen.
Aus der Tabelle I ist zu ersehen, daß in diesem Test mit der Ausnahme von Indomethacin Etodolsäure mit etwa der 12fachen Wirksamkeit von Phenylbutazon die wirksamste Verbindung ist.
Eine Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ferner auf ihre entzündungshemmende Aktivität mit dem gut eingeführten Adjuvans-Arthritis-Test ("therapeutischer Test"), wie er von R.R. Martel et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 52, 791 (1974) beschrieben wurde, bei Ratten untersucht.
Bei diesem Test wurden die in der nachstehenden Tabelle II aufgeführten Verbindungen auf ihre entzündungshemmende Aktivität hin an Gruppen zu sechs Ratten mit manifestierter Adjuvans- Arthritis, die bezüglich der Gleichheit der arthritischen Schäden ausgewählt waren, untersucht. Die orale Behandlung mit den Verbindungen wurde 14 Tage nach der Adjuvans- Injektion (Mycobacterium butyricum in Mineralöl) in den Fußballen der linken Hinterpfote begonnen und bis zum Tag 22 (9 perorale Verabreichungen) fortgesetzt. Eine Volumenabnahme der injizierten Pfote von 0,5 ml (annähernd) 50% der maximal möglichen Abnahme) oder mehr, als Ergebnis der Behandlung wurde als "therapeutischer Effekt", kleiner Änderungen als negativ beurteilt. Das Pfotenvolumen wurde durch Quecksilberverdrängung gemessen. Aus der Zahl der Ratten mit "therapeutischem Effekt" wurde durch Probit-Analyse der therapeutische ED₅₀-Wert berechnet. Für Vergleichszwecke wurden daneben auch Phenylbutazon und Indomethacin untersucht.
Tabelle I
Von allen untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen wurde gezeigt, daß sie Phenylbutazon hinsichtlich ihrer therapeutischen Wirksamkeit gleich oder überlegen sind. Andererseits sind sie nicht so aktiv wie Indomethacin, das jedoch ein relativ toxisches Arzneimittel ist (vgl. Tabelle III).
Über die in der Tabelle II angegebenen Daten wurde auch in den nachstehend genannten Veröffentlichungen berichtet:
C.A. Demerson, L.G. Humber, T.A. Dobson und R.R. Martel,
J. Med. Chem., 18, 189 (1975); und
C.A. Demerson, L.G. Humber, A.H. Phillips und R.R. Martel,
J. Med. Chem., 19, 391 (1976).
Es wurden ferner auch einige wichtige erfindungsgemäße Verbindungen auf ihre Toxizität untersucht und die LD₅₀-Werte bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III niedergelegt.
Aus den Ergebnissen dieser Toxizitätsuntersuchung läßt sich entnehmen, daß die Verbindungsklasse der vorliegenden Anmeldung eine sehr niedrige Toxizität aufweist. Bei kritischer Würdigung der im "therapeutischen Test" erhaltenen Ergebnisse und der nachstehend angegebenen LD₅₀-Werte ergibt sich, daß jede der untersuchten Verbindungen im Vergleich zu Phenylbutazon einen ähnlichen oder überlegenen therapeutischen Index, und im Vergleich zu Indomethacin einen überlegenen therapeutischen Index aufweist.
Tabelle II
Tabelle III
Toxizität bei oraler Verabreichung bei der Maus
Die erfindungsgemäße Verbindung Etodolsäure wurde ferner noch in einer weiteren Studie mit mehreren entzündungshemmenden Arzneimitteln verglichen, wobei die entzündungshemmenden Eigenschaften und die Neigung der Verbindungen, eine Reizung des Verdauungstraktes zu bewirken (eine allgemeine Nebenwirkung von vielen entzündungshemmenden Mitteln) als Indikatoren benutzt werden.
So erhält man bei hungernden Ratten durch Verabreichung von Etodolsäure eine geringere Magenreizung als bei Verabreichung von Naproxen. Von dem letztgenannten Arzneimittel wurde berichtet, daß es bei rheumatoid-arthritischen Patienten die Magen- und Darmschleimhaut weniger reizt als Acetylsalicylsäure. Die nachstehende Tabelle IV gibt die Werte für das Verhältnis der ED₅₀ für die Magenreizung und der entzündungshemmenden Wirkung in zwei charakteristischen Untersuchungen der Entzündungshemmung an. Nach den in der Tabelle IV beispielhaft gezeigten Ergebnissen hat Etodolsäure einen größeren therapeutischen Index als Phenylbutazon oder Naproxen.
Daraus ergibt sich, daß Etodolsäure ein wirksames und gut verträgliches, entzündungshemmendes Mittel ist.
Die Bestimmung des in der nachstehenden Tabelle IV erwähnten ID₃₀-Wertes des primären Adjuvans-Entzündungstests wurde wie folgt durchgeführt:
Männlichen Ratten (180 bis 200 g) wurde in die linke Hinterpfote
Tabelle IV
(injizierte Hinterpfote) eine Injektion von 0,1 ml Adjuvans nach Freund intradermal injiziert. Die Arzneimittel wurden unmittelbar vor dem Adjuvans und 24 und 48 Stunden nach dem Adjuvans (Tag 0,1 und 2) verabreicht. Das Volumen der linken Hinterpfote wurde dem Adjuvans und 24 Stunden nach der letzten Verabreichung des Arzneimittels (am Tage 3) gemessen. Der Unterschied zwischen der ersten und zweiten Messung der Pfotengröße war das Ödem-Volumen. Die prozentuale Inhibierung des Ödems wurde berechnet und das Wirksamkeitsverhältnis der entzündungshemmenden Arzneimittel hinsichtlich der Verringerung des Ödem-Volumens durch Varianz-Analyse festgelegt.
Die Bestimmung des ED₅₀-Wertes des therapeutischen Tests wurde nach dem in der Veröffentlichung von C.A. Demerson, L.G. Humber, A.H. Phillips und R.R. Martel, J. Med. Chem., 19, 391 (1976) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Die Wirkung auf die Magenschleimhaut bei hungernden Ratten wurde wie folgt bestimmt:
Männliche Ratten (180 bis 200 g) wurden in Einzelkäfigen ohne Nahrung gehalten, wobei jedoch Wasser nach Belieben gegeben wurde. Die zu untersuchende Verbindung wurde 8 Stunden später verabreicht. Nach weiteren 18 Stunden wurden die Tiere getötet und deren Mägen auf Schädigungen untersucht. Die Gegenwart einer mit einem Arzneimittel in Beziehung stehenden Schädigung (Erosion oder Ulcus) wurde als positiver Effekt angesehen. Die ED₅₀-Werte wurden aus diesen Ergebnissen durch Probit-Analyse berechnet.
Wenn die Indolderivate dieser Erfindung als entzündungshemmende und analgetische Mittel bei Warmblütlern, z. B. Ratten, verwendet werden, können sie oral, und zwar entweder allein oder in Dosierungsformen, z. B. Kapseln oder Tabletten, kombiniert mit pharmakologisch verträglichen Exzipienten, wie Stärke, Milchzucker, usw., verabfolgt werden. Sie können ebenso auch oral in Form von Lösungen in geeigneten Trägern, wie Pflanzenölen, verabreicht werden.
Die für ein entzündungshemmendes und analgetisch wirksames Mittel wirksame Konzentration wird gewöhnlich in einem therapeutischen Bereich von 1,0 mg bis 500 mg/kg pro Tag liegen, wobei 10 bis 100 mg/kg pro Tag bevorzugt werden.
Die Indolderivate dieser Erfindung weisen ebenso auch als antibakterielle Mittel Brauchbarkeit gegen eine Anzahl von gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen auf, wie sowohl gegen Penicillin-sensitiven als auch gegen Penicillin- resistenten Staphylococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Aerobacter aerogenes, Salmonella pullorum, Pseudomonas aerugenosa, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae und Serratia marcescens, sowie als fungicide Mittel gegen eine Anzahl von pathogenen Fungi, wie Candida albicans, Microsporum gypseum und Trichophyton granulosum. Dies wurde in Standarduntersuchungen der antibakteriellen und fungiziden Wirksamkeit, wie sie in "Antiseptics, Disinfectants, Fungicides and Sterilization", G.F. Reddish, 2. Auflage, Lea und Febiger, Philadelphia, 1957 oder von D.C. Grove and W.A. Randall in "Assay Methods of Antibiotics", Med. Encycl. Inc., New York, 1955, beschrieben sind, festgestellt.
Wenn die Verbindungen dieser Erfindung als antibiotische oder fungicide Mittel bei Warmblütern, z. B. bei Ratten, verwendet werden, können sie allein oder zusammen mit pharmakologisch geeigneten Trägern verabreicht werden. Der Anteil der Verbindung wird durch die Löslichkeit, die chemische Natur der Verbindung und den gewählten Verabreichungsweg gemäß der standardbiologischen Praxis bestimmt. Beispielsweise können sie oral in fester Form, wobei sie Exzipienten, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten von Ton, usw., enthalten, verabfolgt werden. Sie können auch oral in Form von Lösungen, oder sie können parenteral injiziert werden. Zur parenteralen Verabfolgung können sie in der Form einer sterilen Lösung verwendet werden, die weitere gelöste Stoffe, beispielsweise ausreichend Kochsalz oder Glucose enthält, um die Lösung isotonisch zu machen.
Die antibakteriellen Eigenschaften der Verbindungen dieser Erfindung ermöglichen ihre Verwendung für Waschvorrichtungen in Krankenhäusern, Privatwohnungen und Farmen, für Instrumente im medizinischen und bakteriologischen Bereich, für in bakteriologischen Laboratorien verwendete Bekleidung und weiter für Fußböden, Wände und Decken in Räumen, bei denen ein von gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen freier Untergrund, wie oben angegeben, gewünscht wird. Wenn die Verbindungen dieser Erfindung in dieser Form verwendet werden, können sie in einer Anzahl von Zubereitungen, die den Wirkstoff und ein inertes Material enthalten, formuliert werden. In solchen Zubereitungen ist es, obwohl die Verbindungen der allgemeinen Formel I dieser Erfindung in so geringen Konzentrationen, wie 500 ppm eingesetzt werden können, aus praktischen Gesichtspunkten erwünscht, etwa 0,1 bis etwa 5 Gewichtsprozent oder darüber an Wirkstoff zu verwenden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure
Äthylacetoacetat (23,4 g, 0,18 Mol) wurde zu einer Lösung des Ausgangsmaterials der Formel II, Tryptophol (10,0 g, 0,06 Mol) in 200 ml Benzol gegeben. Nach 10 Minuten langem Stehen wurden p-Toluolsulfonsäure (1,3 g) und ungefähr 5 g hydratisiertes Alkali-Aluminiumsilikat (Molekularsieb Nr. 4) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang am Rückfluß gehalten, nochmals 600 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben und weitere 2 ½ Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Molekularsiebe wurden gesammelt und die Benzollösung nacheinander mit 5%igem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde an Kieselgel chromatographiert. Eluieren mit 5% Äther in Benzol lieferte den Ester, 1-Methyl- 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure-äthylester als Öl. = 1715 cm-1.
Die Hydrolyse dieses Esters zur Titelverbindung wurde wie folgt durchgeführt: Der Ester wurde in 230 ml Methanol gelöst. Hierzu wurden 10 g KOH in 30 ml H₂O zugegeben und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Methanol wurde abgedampft, Wasser zugegeben und die Lösung mit Benzol gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit 6n-HCl angesäuert und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das aus Benzol, welches eine Spur Petroläther enthielt, umkristallisiert wurde. Man erhielt die Titelverbindung. Schmelzpunkt 150° bis 152°C; = 3325 und 1705 cm-1.
Wenn man in dem Verfahren dieses Beispiels das Äthylacetacetat durch eine äquivalente Menge Methylacetoacetat ersetzt, erhält man 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-essigsäuremethylester.- Schmelzpunkt 87° bis 90°C nach Umkristallisieren aus Benzol/Hexan. als Ester.
Wenn man in dem Verfahren dieses Beispiels anstelle des Äthylacetaoacetats eine äquivalente Menge Propylacetoacetat verwendet, erhält man als Ester 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol- 1-essigsäurepropylester.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 können andere Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden. Beispiele solcher Verbindungen der Formel I sind in der nachfolgenden Tabelle V angegeben. Bei jedem dieser Beispiele wird eine äquivalente Menge des dort angegebenen Ausgangsmaterials der allgemeinen Formel II anstelle des in dem Verfahren des Beispiels 1 beschriebenen Ausgangsmaterials der Formel II eingesetzt. Es sei darauf hingewiesen, daß in jedem dieser Beispiele der vor der Hydrolyse erhaltene Ester die entsprechende Esterverbindung des hier angegebenen Produkts der Formel I ist, wobei der Alkylteil des Esters von der Niedrigalkoxygruppe Z des Ketoesters stammt.
Tabelle V
Fortsetzung
Fortsetzung

Claims (3)

1. 1,3,4,9-Tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-essigsäureverbindungen der allgemeinen Formel I worin R¹ Niedrigalkyl, die Reste R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeder dieser Reste, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder Niedrigalkyl, die Reste R4a und R4b gleich oder verschieden sind und jeder dieser Reste, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten.
2. 1,8-Diäthyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1- essigsäure.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin die Reste R², R³, R4a und R4b die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, mit einer Ketosäure oder einem Ketoester der allgemeinen Formel III worin der Rest R¹ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzt und Z eine Hydroxygruppe oder eine Niedrigalkoxygruppe ist, in Gegenwart eines Säurekatalysators umsetzt und das erhaltene Produkt in dem Falle, wo Z eine Niedrigalkoxygruppe ist, hydrolysiert.
DE2226340A 1971-06-01 1972-05-30 Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und in diesen verfahren verwendete zwischenprodukte Granted DE2226340A1 (de)

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DE2226340A1 DE2226340A1 (de) 1973-03-15
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