DE2748291A1 - Triglyceride, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von entzuendungen - Google Patents
Triglyceride, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von entzuendungenInfo
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Description
Dr.-Ing. Waiter AWtI Dr. Dieter F. Morf
Dipl.-Phys. M. Giuschneder
8 München 86. Pienzenawrstr. 28
27. Oktober 1977 33^8
ABBOTT LABORATOHIES, North Chicago, Illinois, V.St.A.
Triglyceride, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre
Verwendung zur Behandlung von Entzündungen
809818/0900
Während der letzten 75 Jahre wurde Acetylsalizylsäure immer
häufiger und in immer grösseren Mengen zur Behandlung von Schmerzen
und Entzündungen verwendet. Es handelt sich dabei um einen billigen und doch hoch wirksamen Arzneistoff. Ein Nachteil
dieses Arzneistoffs besteht jedoch darin, dass seine orale Verwendung für viele Patienten, die an Magengeschwüren oder gastrointestinalen
Geschwüren leiden oder die einen empfindlichen Magen aufweisen, gefährlich oder zumindest höchst unerwünscht ist.
Aufgabe der Erfindung ist es, Acetylsalicylsäure-Derivate zur
Verfügung zu stellen, die bei Patienten, bei denen eine entzündungshemmende Behandlung erforderlich ist, keine Magenreizungen
hervorrufen. Insbesondere sollen pharmakologisch verträgliche
Arzneipräparate zur oralen entzündungshemmenden Behandlung zur Verfügung gestellt werden. Dabei sollen die günstigen Wirkungen
von Acetylsalicylsäure bei Vermeidung der vorerwähnten Nachteile dieser Verbindung erzielt werden.
Gegenstand der Erfindung sind die entzündungshemmenden Verbindungen
der allgemeinen Formel I
0 CH2OC-R
-CH (I)
CH9OC-R
in der die Reste E jeweils Alkylreste mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen
bedeuten.
Die erfindungsgemässen Arzneistoffe wirken bei der praktischen
Anwendung im System von Warmblütern wie ein Proarzneistoff:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen eine sehr geringe Löslichkeit in Säuren und Wasser auf, werden aber nach dem
809&-1S/-0900
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Erreichen des Darmtrakts ohne Heizung der Singeweide absorbiert.
Es lässt sich eine Konzentration der Wirkstoffe im Blut erreichen, die ausreicht, um Schmerzen und Entzündungen zu lindern, ohne
dass Magenreizungen verursacht werden, die häufig auftreten, wenn die gleiche Blutkonzentration bei Verabfolgung von Acetylsalicylsäure
erzielt wird.
Aufgrund ihrer Wasserlöslichkeit können die Verbindungen der allgemeinen Formel I oral verabfolgt werden, ohne dass eine
Maskierung ihres Geschmacks erforderlich ist.
Wie vorstehend bereits erwähnt, weisen die Verbindungen der Erfindung überraschende Vorteile gegenüber Acetylsalicylsäure,
die in den erfindungsgemässen Estern eingebaut ist, auf. Diese Vorteile bestehen vor allem darin, dass bei Versuchstieren
fast überhaupt keine Schädigungen beobachtet werden, was übertragen auf andere Säugetiere, bedeutet, dass im wesentlichen
keine Reizungen des gastrointestinalen Trakts auftreten. Gleichzeitig
können die Verbindungen der Erfindung in gleich grossen oder grösseren Dosen verabfolgt werden, um höhere Blutkonzentrationen
der entzündungshemmenden Komponente, die als Triglycerid in den Blutkreislauf und/oder das Lymphsystem gelangt, zu gewährleisten.
Es wird angenommen, dass während des kurzen Zeitraums der Passage des Moleküls durch die Schleimhautmembran die
Estergruppen in den 1- und 3-Stellungen zeitweilig abgespalten werden, wonach innerhalb der Schleimhautzellen und später im
Blut- oder Lymphsystem eine prompte Wiederveresterung eintritt. Dies ist von besonderem Interesse, da entzündungshemmende Arzneistoffe
im allgemeinen permanent oder semipermanent gegeben werden müssen, was bisher häufig zu ernsten Schädigungen im gastrointestinalen
Trakt der Patienten unter Reizungen oder intestinalen Blutungen sowie zur Aktivierung oder Reaktivierung von Geschwüren
geführt hat. Die Feststellung, dass es durch die erfindungsgemässen Triglyceride gelingt, einen bekannten entzündungshemmenden
Wirkstoff über längere Zeit hinweg zu verabfolgen, ohne dass
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Reizungen hervorgerufen werden, ist daher von "besonderem Interesse.
Es ist möglich,über längere Zeit hinweg bzw. auf semipermanenter Basis Konzentrationen des neuen Wirkstoffprinzips im Blutkreislauf
oberhalb der minimalen wirksamen Konzentration hervorzurufen, ohne dass jemals toxische Konzentrationen überschritten,
erreicht oder nur annähernd erreicht werden.
Die Verbindungen der Erfindung lassen sich leicht zu Arzneipräparaten
für medizinische Zwecke verarbeiten. Beispielsweise können Tabletten hergestellt werden, indem man eine Verbindung
der allgemeinen Formel I mit üblichen Hilfsstoffen, Geschmacksstoffen, Füllstoffen, Puffern und/oder Farbstoffen vermischt
und zusammen mit einem Gleitmittel zu Tabletten verpresst. Es können auch Gemische der Wirkstoffe mit Füllstoffen und/oder
Puffern oder festen Verdünnungsmitteln zu Oblaten oder Pillen verarbeitet werden oder einfach in entsprechenden Dosen in
Gelatinekapseln gefüllt werden. Vorzugsweise enthält eine Dosiseinheit 30 bis 1000 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Gegebenenfalls können auch andere Arzneistoffe zugemischt werden.
Gemäss einer allgemeinen Ausführungsform werden die Verbindungen
der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines 1,3-Glycerindiacylesters
mit Acetylsalicyloylchlorid in Gegenwart eines inerten, organischen Reaktionsmediums bei Temperaturen von Raumtemperatur
bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches hergestellt. Aus praktischen Gründen sind Reaktionstemperaturen oberhalb von 1000C nicht
erwünscht, da die Reaktionsteilnehmer bei Umgebungstemperatur leicht reagieren. Als Reaktionsmedien sind Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff
bevorzugt. Auch Nitrobenzol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol,
Benzol und Paraffine sind gut geeignet. Der Ausdruck "inert" soll in diesem Zusammenhang hauptsächlich bedeuten, dass
das Lösungsmittel weder mit den beiden Reaktionsteilnehmern noch mit dem gebildeten Endprodukt reagiert.
- 3 809818/0900
Die vorgenannten Acylreste gehen von einfachen Acetylresten bis
zu Hexadecanoylresten. Im allgemeinen werden zweckmässigerweise
Reste mit einer geraden Anzahl an Kohlenstoffatomen verwendet, wie die Acetyl-, Butyryl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, Dodecanoyl-
oder Palmitoylgruppe.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der Triglyceride
der Erfindung. In sämtlichen Fällen weisen die Produkte das erwartete NMR- und Massenspektrum auf und zeigen
bei der chemischen Mikroanalyse eine gute Übereinstimmung mit den berechneten Werten.
a) Dimeres Dihydroxyaceton wird 4 Stunden bei 5O°C in einer
Trockenpistole unter vermindertem Druck getrocknet. 13 g des getrockneten Materials werden sodann in 300 ml wasserfreiem,
äthanolfreiem Chloroform in einem ,1 Liter-Dreihalskolben,
der mit einem Calciumchloridtrockenrohr und einem Tropftrichter mit Druckausgleich versehen ist, suspendiert. Die Suspension
wird bei 5°C mit 25 ml wasserfreiem Pyridin versetzt. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt, wobei innerhalb 1 Stunde
76 g frisch destilliertes Palmitoylchlorid zugetropft werden.
Sodann wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur geruht. Das ausgefallene Pyridinhydrochlorid wird abfiltriert.
Die Chloroformlösung wird mit Wasser in Portionen von 100 ml gewaschen. Sodann wird die Chloroformlösung eingedampft.
Der erhaltene gummiartige Peststoff wird mit einer geringen Menge an Diäthyläther verrieben. Nach dem Filtrieren erhält
man 52,2 g (Ausbeute 64 Prozent d.Th.) eines weissen Feststoffs vom F. 79 bis 82°C, der als 1,3-Dipalmitoyloxy-2-propanon
identifiziert wird.
b) In einem 3 Liter-Erlenmeyer Kolben werden 50,2 g der vorstehend
erhaltenen Verbindung in 1100 ml Tetrahydrofuran und
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250 ml Benzol suspendiert, wobei mechanisch gerührt wird.
Das Gemisch wird auf 5°C abgekühlt und mit 70 ml Wasser versetzt.
Sodann wird das Gemisch gerührt und mit 5,02 g neutralem Natriumborhydrid (hergestellt durch Rühren von handelsüblichem
Natriumborhydrid in Essigsäureäthylester über Nacht, Waschen mit Diäthyläther und Trocknen) in 0,5 g-Mengen versetzt, wonach
die Suspension 4-5 Minuten bei 5°C gerührt wird. Zu diesem
Zeitpunkt werden langsam 2,5 ml Eisessig zugegeben, um überschüssiges Borhydrid zu zersetzen. Hierauf wird das Gemisch
30 Minuten bei 5°C gerührt, wonach jeweils 300 ml Chloroform und Diäthyläther zugesetzt werden. Anschliessend wird
das Gemisch mit 2 mal je 250 ml Wasser und anschliessend mit
250 ml einer "lprozentigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen.
Die organische Phase wird sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gummiartigeη Feststoff
eingedampft. Dieses Material wird mit einer geringen Menge an Aceton verrieben. Nach dem Filtrieren erhält man
44,4 g (83 Prozent d.Th.) 1,3-Dipalmitoyloxy-2-propanol als
weissen Feststoff vom F. 71 bis 73°C.
c) Eine Lösung von 2,84 g 1,3-Dipalmitoyloxy-2-propanol, 0,992 g
Acetylsalicyloylchlorid, 0,44 ml wasserfreiem Pyridin und 80 ml wasserfreiem Chloroform wird unter leichtem Rückflusskochen
15 Stunden erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch
jeweils mit 50 ml Wasser (2 mal), "Iprozentiger wässriger Salzsäure
(2 mal), Wasser, Iprozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 mal), Wasser (2 mal) und 75 ml Kochsalzlösung
gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene wachsartige
Feststoff wird aus Petroläther vom Siedebereich 30 bis 6O0C
kristallisiert, wobei mit Aktivkohle behandelt wird. Man erhält 1,32 g (36 Prozent d.Th.) 1,3-Dipalmitoyloxy-2-(2-methyl-1,3-benzodioxan-4-on-2-yloxy)-propan.
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Beispiel 2
Gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 a) und b) erhält man unter
Verwendung von 11,6 g Dihydroxyaceton und 58,2 g Didecanoylchlorid
48,2 g 1,3-Didecanoyloxy-2-propanol. 10 g dieses Produkts werden
24 Stunden mit 4,% g Acetyl salicyloylchlorid und 2,2 ml Pyridin in 300 ml wasserfreiem Chloroform unter Rückfluss erwärmt. Sodann
wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser behandelt. Die Chloroformphase
wird mit 100 ml Iprozentiger Salzsäure, 100 ml Iprozentiger wässriger NatriumcarbonatlÖsung und schliesslich
2 mal mit Je 100 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der
Chloroformphase über Magnesiumsulfat wird sie zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird säulenchromatographisch unter Verwendung
von 500 g vorher inaktiviertem Kieselgel gereinigt. Nach Elution mit Petroläther/Diäthyläther (85:15) erhält man 4,8 g (31 Prozent
d.Th.) 1,3-Didecanoyloxy-2-(2-methyl-1,3-benzodioxan-4-on-2-yloxy)-propan.
Eine Lösung von 0,88 g 1,3-Diacetoxy-2-propanol und 0,99 g
Acetylsalicyloylchlorid in 40 ml Chloroform wird 15 Stunden unter massigem Rückflusskochen erwärmt. Sodann wird das Gemisch eingedampft.
Der Rückstand wird in 150 ml Diäthyläther gelöst. Das
Reaktionsgemisch wird 2 mal mit je 25 ml einer 2prozentigen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man ^^ g (65 Prozent d.Th.) weisses 1,3-Diacetoxy-2-(2-methyl-1,3-benzodioxan-4-on-2-yloxy)-propan
vom F. 66,5 his 67,00C.
Wird anstelle des vorstehenden Gemisches aus Chloroform und Pyridin Tetrachlorkohlenstoff verwendet, erhält man als Produkt
ein 1:1-Gemisch aus dem vorstehenden Produkt und aus 1,3-Diacetoxy-2-(2-acetyl)-salicyloyloxypropan.
Beide Produkte haben eine ähnliche pharmakologische Wirkung. Nach oraler Verabfolgung
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zeigen beide Verbindungen eine analgetische und entzündungshemmende
Wirkung.
Die Verbindung von Beispiel 2 wird auf ihre Fähigkeit untersucht,
die Schwellung eines künstlich durch Injektion von Carrageenan erzeugten Rattenpfotenödems zu verringern; vgl.
Winter und Mitarb., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 111 (1%2),
S. 544. 2 Stunden nach der Verabfolgung von 100 bzw. 400 mgAg einer Verbindung der allgemeinen Formel I (R = CqH^q) in den
Magen werden einer Gruppe von 6 Ratten, die 18 Stunden ohne Nahrung gehalten wurden (Wasser nach Belieben) 0,1 ml einer 1,5-prozentigen
Carrageenanlösung in Kochsalzlösung subplantar injiziert.
Mit den angegebenen Dosen wird eine 30 bzw. 46prozentige
Hemmung des Ödems in bezug auf die an Kontrolltieren ermittelten
Werte festgestellt.
Anschliessend werden die mit 400 ag/kg behandelten Tiere getötet,
um sie auf Schädigungen im gastrointestinalen Trakt zu untersuchen.Ke
ines der 6 Versuchstiere zeigt irgendwelche Schädigungen,
während bei einer Gruppe von 6 Kontrolltieren mit einer Dosis von 80 mg/kg Acetylsalicylsäure (1/5 der Dosis der Verbindung der
allgemeinen Formel I) bei 2 Tieren Schädigungen des Magens auftreten.
Gemäss Beispiel 4 werden etwa die gleichen Molmengen/kg der
Verbindungen von Beispiel 1 und Beispiel 3 in Vergleich mit
einem Kontrollpräparat, das in der gleichen Weise wie die Versuchspräparate hergestellt wird, untersucht. Die Verbindung von
Beispiel 1 wird in einer Dosis von 345 mg/kg (472/uMol/kg) und
die Verbindung von Beispiel 3 in einer Dosis von 160 mg/kg (473
verabfolgt. 3 Stunden
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τι
nach Injektion von Carrageenan ist die durchschnittliche Pfotengrösse
bei beiden Versuchsverbindungen um 14,5 Prozent geringer
als bei den entsprechenden Eontrollen.
Um zu zeigen, dass der Glyceridrest erforderlich ist, wird der gleiche Versuch mit 2-Hexadecyloxy-2-methyl-1,3-benzodioxan-4-on
(190 mg/kg entsprechend 470 ;jMolAg) und Acetyl salicylsäure
(85 mgAg entsprechend 472 ^iMol/kg) durchgeführt. Die
Antiödemwirkung dieser Vergleichsverbindungen beträgt 0 bzw. 17»4 Prozent bei einer Mittlung der Ablesungen nach 1 und 3
Stunden. Auf dieser Skala zeigen die Verbindungen der Beispiele 1 und 3 eine 14,5prozentige Antiödemwirkung.
Aufgrund ihrer extrem niedrigen Toxizität und dem sehr seltenen
Auftreten von Schädigungen und Magenreizungen sind die Verbindungen
der Erfindung von grossem Wert zur Behandlung von Entzündungen
und Ödemen. Sie können über längere Zeiträume hinweg verabfolgt werden, ohne dass die Gefahr von Blutungen, Geschwüren, Reizungen
oder Verstimmungen im Magen oder Darm gegeben ist, während derartige Störungen bei Verwendung der gegenwärtig als entzündungshemmende
Wirkstoffe verwendeten freien Säuren häufig auftreten. Die Verbindungen der Erfindung zeigen einen äusserst günstigen
therapeutischen Index, da in den meisten Fällen auch mit massiven Dosen keine toxische Wirkung festgestellt werden kann.
Für den Fachmann ist es selbstverständlich, dass die Dosierung
der Triglyceride der Erfindung weitgehend von der Art der in den 1- oder 3-Stellungen verwendeten Estern abhängt. Wenn R
einen kleinen Rest (1, 3 oder 5 Kohlenstoff atome) darstellt, ist das Molekül wesentlich kleiner, als wenn R I3 oder 15 Kohlenstoff
atome enthält. Somit müssen Tagesgesamtdosen oder wirksame Einzeldosen auf das Molekulargewicht der Verbindung der
allgemeinen Formel I eingestellt werden, da in allen Fällen
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das aktive Prinzip das gleiche bleibt.
Zur Herstellung von Kapseln für die orale Verabfolgung wird folgendes Verfahren angewendet: 25 g der Verbindung von Beispiel
1 werden mit 212,5 g Lactose und 12,5 S Talkumpulver vorgemischt.
Dieses Vorgemisch wird durch ein entsprechendes Sieb gegeben. Das gesiebte Pulver wird sodann vermischt und in Gelatinekapseln
Nr. 3 bis zum gewünschten Füllgewicht von 250 mg/ Kapsel gegeben.
Nachstehend wird ein typisches Rezept zur Herstellung von Tabletten angegeben: 13 g Maisstärke, 50 g einer Verbindung der
allgemeinen Formel I, 132 g dibasisches Calciumphosphat-dihydrat,
1 g Magnesiumstearat und 4 g Talkumpulver sowie Wasser ad 200 g. Ein Teil der Maisstärke wird zusammen mit dem Wirkstoff und dem
CaIciumphosphat vermählen. Dieses Gemisch wird in ein Sieb der
lichten Maschenweite 0,4-2 mm (40 mesh) gegeben. Der restliche Teil der Maisstärke wird mit Wasser granuliert, mit dem vorstehend
genannten Gemisch vermengt, im Warmluftofen auf 500C
erwärmt und sodann durch ein Sieb der lichten Maschenweite 1,19 mm (16 mesh) gesiebt. Hierauf werden das Talkumpulver und das
Magnesiumstearat zugesetzt. Das Gemisch wird vermengt und anschliessend durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,595 nun
(30 mesh) gegeben und mindestens weitere 15 Minuten vermischt.
Zur Herstellung von Tabletten wird dieses Gemisch unter Verwendung eines Standard-Konvexstempels (7,14 mm; 9/32") zu
Tabletten mit einer Härte von 7 bis 9 verpresst. Jede Tablette
wiegt 200 mg und enthält 50 mg Wirkstoff.
Selbstverständlich lassen sich auch andere pharmakologisch verträgliche
Präparate, wie Suspensionen, Sirups, Pillen und Oblaten leicht herstellen. Diese Präparate enthalten pro gegebenes
Volumen vorzugsweise eine vorbestimmte Wirkstoffmenge. Im Fall
von flüssigen Präparaten zur Einnahme wird ein entsprechender
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nicht toxischer Trägerstoff verwendet, der die erforderlichen Geschmacks- und Süsstoffe enthält, so dass die Flüssigkeit in
bezug auf Geschmack und Ifaindgefühl angenehm ist.
- 10 -80981870900
Claims (12)
- Patentansprüche 1. Triglyceride der allgemeinen Formel ICH2OC-RCH2OC-Rin der die Reste R Alkylreste mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeuten.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methylgruppe bedeutet.
- 3- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Pentadecylgruppe bedeutet.
- M-. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Nonylgruppe bedeutet.
- 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetylsalicyloylchlorid mit einem Glycerirdiester der allgemeinen FormelROCOCH2CHOHCH2OCOrin der R einen Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches kondensiert.- 1 809818/0900ORIGINAL INSPECTED3348
- 6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methylgruppe bedeutet.
- 7· Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Pentadecylgruppe bedeutet.
- 8. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass R eine Nonylgruppe bedeutet.
- 9· Verfahren nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel Chloroform verwendet.
- 10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel Tetrachlorkohlenstoff verwendet.
- 11. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung von Entzündungen bei Warmblütern.
- 12. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in Form von Tabletten einsetzt.- 2 809818/0900
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