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DE1929910A1 - Benzodiazepin-Derivate - Google Patents

Benzodiazepin-Derivate

Info

Publication number
DE1929910A1
DE1929910A1 DE19691929910 DE1929910A DE1929910A1 DE 1929910 A1 DE1929910 A1 DE 1929910A1 DE 19691929910 DE19691929910 DE 19691929910 DE 1929910 A DE1929910 A DE 1929910A DE 1929910 A1 DE1929910 A1 DE 1929910A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
formula
dihydro
pyrimidinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19691929910
Other languages
English (en)
Inventor
Archer Giles Allan
Sternbach Leo Henryk
Fryer Rodney Ian
Felix Arthur Martin
Arthur Stempel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE1929910A1 publication Critical patent/DE1929910A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
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Description

Dr. kg. λ wi *r WeA Or. froaz lederer
[S2.SEP.i969
P 19 29 910.6 RAN4008/152 K.
F. Hoffinann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,! Basel/Schweiz · Benzodjazepln-Derivate
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Benzodiazep-ln-Derivate. Im speziellen bezieht sich die Erfindung
auf 5-{2-Pyrimiä3.nyl)-l,4-benzodiazepine sowie auf ihre Her—: stellung— - -■*-.■-
Die Benzodiazepin-Derivate geraäss vorliegender Erfindung entsprechen der allgemein4n Formel
098S1/1708
in welcher B eine -C-, -CH0- oder -C- Gruppe, Ra
d. a
und R. unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, Di(nieder), alkylamino, Trifluormethyl, niederes Alkylmercapto oder niederes Alkoxy; R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkyl(nieder)alkyl, niederes Haloalkyl, niederes Aminoalkyl, niederes Mönoalkylaminoalkyl, niederes Dialkylaminoalkyl, niederes Hydroxyalkyl oder -)
) COR, (worin η eine ganze Zahl von 0-5 und R, Hydroxy, niederes Alkoxy oder -ϊζ^ 2 bedeuten, wobei R0 und R., je für Wasserstoff oder ^ niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom für einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring stehen) und R, Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Acyloxy, niederes Alkoxycarbonyl, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkoxy(nieder)alkyl bedeuten.
909881/17 0 8
Die Erfindung umfasst auch Säureadditionssalze der Verbindungen der obigen Formel I.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich,auf geradkettige oder verzweigte gesättigte "Köhienwassers'fcoffgruppen mit 1-7j vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z.3. Methyl, Aethyl, Propyl und Isopropyl. Unteren niederen Cycloalkylgruppen sind Kohlenwasserstoffgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie ζ»Β. Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl. Der Ausdruck^riiederes Älkanoyl" umfasst Reste wie däe Acetyl-., Propionyl- und' Hexanoylgruppe. Der- Ausdruck "iiiederes Alkoxy" umfasst" Reste5 wie die Ä'ethoxy-!, Methöxy-'und Pröpoxygruppe. Sofern nicht ausdrücklich anders· 'angegeben",- sind unter'Halogen" alle vier Halogene zu verstehen, d,;h.- 'Fluor·, OfOu, Chlor und Brom. ..-■■·.-.-. ..-.-. .· -.... --..· . ;: -..- -.-:.-.,
Ein bevorzugter Άspe'kt- der "vorliegenden -Erfindung betrifft diejenigen Verbindungen d'er obigen '"Formel T, worin- B C = ö"bedeutet, d.h. Verbindungen der "ällgeme-ihen Formel
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worin R , FL, R und R, obige Bedeutung besitzen,
CL LJ O " ~ U
und ihre Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel II, in welchen R Halogen, insbesondere Chlor, R, Wasserstoff und R und R, je Wasserstoff oder niederes Alkyl,
- C Q . . v
insbesondere Methyl bedeuten. Beispiele für diese besonders bevorzugten Verbindungen sind:
r 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzo-
diazepin-2-on ■,
7-Chlor-l,3-dihydro-l,3-dimethyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und
7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on .
; Ein weiterer Aspelct der: vorliegenden Erfindung betrifft die jenigen Verbindungen-der Formel"!, worin B -Clip- ist, d.h'.;''-
Verbindungen der allgemeinen Formel : - ·: ■ ""· ■'"''-"
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worin R , R. > R und R, obige Bedeutung besitzen,
ä D C Cl
und ihre Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel III sind diejenigen, in welchen R Wasserstoff, Halogen (insbesondere
et
Chlor), Amino oder Nitro, R, Wasserstoff, R Wasserstoff oder niederes Alkyl (insbesondere Methyl) und R, Wasserstoff bedeuten. Beispiele für diese besonders bevorzugten Verbindungen sind:
2,3-Dihydro-7-nitro-5-(2-pyrimidlnyl)-lH-l,4-benzodiazepin,
2,3-Dihydro-l-methyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-IH-1,4-benzodiazepin,
7-Chlor-2, j5-dihydro-l-methyl-5- (2-pyrimidinyl) -IH-1,4-benzodiazepin,
2,3-Dihydro-5-(2-pyrimidinyl)-IH-I,4-benzodiazepin und 7-Amino-2,3-dihydro-l-methyl-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazepin.
Die Benzodiazepin-Derivate der obigen Formel I können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B eine Carbonylgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
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JüLJL
IV
worin R , R., R und R. obige Bedeutung besitzen
und X für eine Abgangsgruppe steht, in Gegenwart von Ammoniak cyclisiert oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B eine Methylengruppe und Rn und R, je Wasserstoff bedeuten,
C CX
eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R und R, obige Bedeutung besitzen,
cL D
mit Aethylendiamin umsetzt oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B eine Carbonylgruppe und R und R, je Alkyl oder sub-
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stituiertes Alkyl bedeuten, eine entsprechende Verbindung, worin R und R je Wasserstoff.bedeuten, in 1- und J-Stellung dialkyliert oder durch je einen substituierten Alkylrest substituiert oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, eine
Verbindung der Formel I, worin R. Wasserstoff bedeutet, in
1-Stellung entsprechend substituiert oder
e) zur Herstellung, von Verbindungen der Formel I, worin B eine Thiongruppe bedeutet, eine Verbindung ,der .Formel I, worin B eine Carbonylgruppe bedeutet,,; mit .einem Schv/efe.lungsmittel behandelt oder ■·...-, . -; ,
... f.) ;zur Herstellung v;on Amino-substituierten Verbindungen der Formel I, eine entsprechende: Nit.ro-substituierte Verbindung reduziert oder - , ■' -- . , ; . - ..-.- ■ ·
g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
R und/oder R, Wasserstoff oder Halogen bedeuten, eine enta D
sprechende Verbindung, worin R und/ödör R/ Amino bedeuten,
einer Sandmeyer Reaktion'unterwirft oder,
h) zur Herstellung yon Verbindungen der Formel I, welche durch Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sind, eine entsprechende, Amino-substituierte Verbindung der Formel I alkyliert, beispielsweise mittels einem, Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat oder
i) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
B eine Carbonylgruppe bedeutet, R und R, irgend eine der
a D
&09881/1708
ÖAD
obigen Bedeutungen ausser Amino oder niederes Alkylmercapto besitzen, R irgend eine der obigen Bedeutungen ausser niederes Hydroxyalkyl besitzt und R, irgend eine der obigen Bedeutungen ausser Hydroxy besitzt, eine Verbindung der Formel
worin R , R,, R und R, die soeben unter i) erwähnte Bedeutung besitzen, B eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet und A für das Strukturelement
C = N'
oder
NH
steht,
wobei A dann für das Strukturelement CH
IiH stehen
muss, wenn B eine Carbonylgruppe bedeutet, oxydiert oder
j) in 5-Stellung eines geeignet substituierten 1,4-Benzodiazepins eine HpN-C=NH Gruppe einführt und aus dieser anschliessend einen Pyrimidinylring aufbaut oder
k) zur Herstellung von Säureadditionssalzen der Ver-
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bindungen der Formel I, eine entsprechende freie Base mit einer Säure umsetzt.
Gemäss einem Aspekt der vorliegenden Erfindung erhält man somit Verbindungen der Formel II, indem man eine Verbindung der obigen Formel IV in Gegenwart von Ammoniak cyclisiert. Als Abgangsgruppen eignen sich beispielsweise Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Brom, oder eine Alkyl-, Aryl- oder Alkaryl-sulfonyloxygruppe, wie z.B. Mesyloxy oder Tosyloxy, oder eine quartäre Ammoniumgruppe, wie z.B. Trimethylammonium.
Die Cyclisation der Verbindungen der Formel IV mit Ammoniak erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen etwa -55 und +1000C,. insbesondere zwischen etwa -35 und +350C. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Aethanol, eines Aethers, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Aethylenglycoldimethyläther, oder eines chlorierten Kohlenwasserstoffs, wie Methylenchlorid.
Nach einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung erhält man eine Verbindung der Formel III, indem man eine Verbindung der obigen Formel V mit Aethylendiamin umsetzt.
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1929S10
Verbindungen der Formeln II und III, worin R von
Wasserstoff verschieden ist, können auch aus den entsprechenden Verbindungen, worin R Wasserstoff bedeutet, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann die 1-Stellung auf übliche Weise alkyliert werden. So kann man z.B. eine Verbindung der Formel II oder III, worin R Wasserstoff bedeutet, durch Behandlung mit Natriumhydrid in das 1-Natriumsalz überführen und dieses anschliessend mit einem niederen Alkylhalogenid (wie Methyljodid) behandeln, wobei man das entsprechende 1-Methylderivat enthält. In analoger Weise können auch die übrigen, durch das Symbol R bezeichneten Substituenten in 1-Stellung eingeführt werden.
Es ist zu beachten, dass das Wasserstoffatom in 3-Stellung der Verbindungen der Formel II saure Eigenschaften besitzt und somit nach dem soeben erwähnten Verfahren ebenfalls durch eine Alkylgruppe ersetzt werden kann. Wenn man also eine solche Verbindung mit einem Alkalimetallhydrid behandelt und hierauf ein Alkylhalogenid zugibt, so kann man ausser <dem in 1-Stellung alkylierten Produkt auch das in I,j5-Stellung dialkylierte Produkt der durch Formel II bezeichneten Struktur erhalten.
Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel II (d.h. Verbindungen, welche in 2-Stellung eine Carbonylfunktion besitzen) auf an sich be-
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kannte Weise durch Behandlung mit einem Schwefelungsmittel, wie z.B. Phosphorpentasulfid, in die entsprechend substituierten Verbindungen, Vielehe in 2-Stellung eine Thiongruppe aufweisen, übergeführt werden.
Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung erhält man Benzodiazepin-Derivate der Formel
worin R' und R' je Wasserstoff, Halogen, Nitro
el D
oder Trifluormethyl, R' Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Haloalkyl oder Di(nieder)alkylamino-(nieder)alkyl und R' Wasserstoff oder/Alkyl Bedeuten, indem man eine Verbindung, der Formel
worin R' R\ , R' und R' obige Bedeutung besitzen, a* b ■ c d
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B eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet, und A für das Strukturelement v„ -:-,■-. }.-.. —;:
oder "CH NH steht,' Wobei A dann"'''
für das Struktur element CH r—- NH- .stehen muss-, ·ν-' i --
wenn B eine Carbonylgruppe bedeutet, mittels Rutheniumtetroxyd oxydiert.
Die Oxydation mittels Rutheniumtetroxyd führt in glatter und leichter Weise zu dem gewünschten Produkt. Nach einer bevorzugten Ausführungsart wird das Rutheniumtetroxyd in molarem Ueberschuss in die Reaktionszone gebracht. Die Reaktion wird vorzugsweise unterhalb der Raumtemperatur durchgeführt, beispielsweise in einem Temperaturbereich zwischen etwa -20 und etwa +15°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa +10°.
Die Reaktion erfolgt mit Vorteil In Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, und von den zahlreichen geeigneten Lösungsmitteln seien halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Dichlormethan erwähnt.
Nachdem man die Reaktion so lange hat ablaufen lassen, bis da& gewünschte Ziel erreicht ist, wird das im Reaktionsgemisch allfällig vorhandene überschüssige Rutheniumtetroxyd
■ 9098 8 1/1708 "
mit Vorteil durch Zugabe eines geeigneten Reagens zerstört; zu diesem Zweck verwendet man vorzugsweise ein niederes Alkanol,
wie z.B. 2-Propanol.
Sofern die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht bereits bekannt ist, kann sie mühelos entsprechend den in den folgenden Reaktionsschemata angegebenen.Beispielen erfolgen. Selbstverständlich können diese Schemata zwecks Einführung anderer Substituenten modifiziert werden.
909^01/1708
NaH
:-CN
Luft
Jy.
HNO3
Cl
O2 3
HAc
H2
Ni
Ac2O
NH:
0 Pyr
CrO5
O2N.
4
H2
=0 Pyr
IX
NH8
Pyr
10
909981/170 8
POCl5,
CrO3
Cl/
HO
H r
Ir
NaÖ-ΗΓ' * i "-
9 0 9 8 81/1 7 0 8 ORIGINAL
Ausserdem ist es möglich., in.5-Stellung eines, geeignetsubstituierten ,1,4-Benzodiazepins .eine H2N-C=ICi gruppei-ein- .,<-, zuführen.und hieraus in Ana.logie zu Reaktionen 12,t-*-;1j3-"-t.15 r->.2 den JRyrimidinylring aufzubauen; die ,Oxydation mittels -,Chroro-r,- ,-trlpxyd, kann in diesem .Fall (d.h. ,wenn das Ben.zodl;azepins;ystem^ •bereits vorgebildet ist) selbstverstäjidlich entfallen. % ·;-' v;
ti ι \'■ '..;
Weiterhin ist es möglich, die in den Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung vor handenen. Substituenten ^.ach an sich bekannten Methoden zu verändern. So kann beispielsweise eine_4 Nitrogruppe durch Hydrierung zu einer Aminogruppe reduz:iert ..,.:.: werden. Die Aminogruppe kann mittels eines Alkylhalidsr.oder . eines Dialkylsulfats mono- oder dialkyliert/werden..Ausserdem , kann die Aminogruppe durch eine Sandmeyer-Reakti on durch r ..,, Halogen oder Wasserstoff ersetzt werden. : ^ ν
: Wie bereits oben angeführte können die verbindungen -derr Formeln I,rXI und III in Form ihrer Säureadditionssalze,er- u halten, werden, insbesondere in Form ihrer pharmazeutisch yer r- .. wendbaren Säureadditionssalze. Beispiele.von anorganischen
und organischen Säuren, welche pharmazeutisch verwendbare
Salze bilden, sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und p-rToluolsulfonsäure. Diese Salze, können aus
den freien Basen der Verbindungen der Formeln I, II und III . nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden. Ausserdem
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sind die pharmazeutisch nicht verwendbaren Säureadditionssalze der oben genannten Verbindungen nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, welche beispielsweise durch Umsalzung oder durch Freisetzen der Base und anschliessende Salzbildung mittels einer pharmazeutisch verwendbaren Säure nach an sich bekannten Methoden erfolgt.
Die Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung können als Heilmittel verwendet werden. Sie zeichnen sich durch antikonvulsive, sedative und muskelrelaxierende Eigenschaften aus; ausserdem zeigen gewisse dieser Verbindungen antipyretische Eigenschaften. Die Verbindungen können zu üblichen pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, beispielsweise durch Vermischen mit gebräuchlichen inerten, für parenterale oder enterale Verabreichung geeigneten Trägermaterialien, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, planzliche OeIe, Gummi arabicum u.dgl., Polyalkylenglycole oder Vaseline. Ihre Verabreichung kann in Form gebräuchlicher pharmazeutischer Präparate erfolgen, beispielsweise in fester Form (z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien) oder In flüssiger Form (z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen). Ausserdem können die pharmazeutischen Präparate, welche die Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung enthalten, gebräuchlichen pharmazeutischen Verfahren (wie ziB. Sterilisierung) unterzogen werden und können gebräuchliche pharmazeutische
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Hilfsstoffe enthalten wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotisehen Druckes oder Puffer. Ausserdem können die Präparate noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Eine geeignete pharmazeutische Dosierungseinheit kann etwa 1 bis 500 mg einer Verbindung gem'äss vorliegenden Erfindung
enthalten. Geeignete Tagesdosen zur oralen Verabreichung an Säugetiere liegen im Bereich von etwa 0,1 rag/kg bis etwa 300 mg/kg. Für parenterale Verabreichung an Säugetiere beträgt eine geeignete Tagesdosis etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg. Die spezifische Dosierung soll jedoch in jedem einzelnen Fall nach dem fachlichen Urteil der Person, welche die Verabreichung der besagten Verbindung durchführt oder überwacht, den individuellen Bedürfnissen angepasst werden. Es ist zu beachten, dass die oben angegebenen Dosen lediglich im Sinne von Beispielen aufzufassen sind.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 1,1 g 2-Brom-4t-chlor-2l-(2-pyrimidinylcarbonyl)acetanilid in 100 ml Tetrahydrofuran v/lrd tropfenweise zu 200-300 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Man belässt
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das Gemisch während 4 Stunden "am Rückfluss und ' lassi' hierauf · ' ;" das Ammoniak verdampfen. Bann gibt man Wasser zu, um änörgani~sOhe Salze- zu lösen, und verdämpft das Lösungsmittel unter Vor-- ' " mindertem Druck. Der Rückstand wird zwischen Methylenehlorid " "'. und Wasser verteilt; die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der"Rückstand wird- aus Aethanol umkristallisiert, wobei man 0,3 g {J>6%Y * ■ T-Chlor-ljJ-dihydro-S- (2-pyrimidinyl) -2H-1,4-ben'zodiazepin-2-on " vom Schmelzpunkt 241-242° erhält. Kristallisation aus einer '" Mischung"von1Chloroform und Hexan ergibt farblose Stäbchen, welche den selben Schmelzpunkt zeigen. IR (KBr) I690 (Amid-CO), 1565 cm"1, -"■■■-■
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
(A) Zu einer Lösung von 5^4 g (0,^6 Mol), ο-Chlor phenylacetonitril in 900 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man 17*2 g 50#iges Natriumhydrid in Mineralöl (O,J6 Mol) und erhitzt das Gemisch während 30 Minuten am Rückfluss. Hierauf wird eine Lösung von 4-1,1 g (0,36 Mol) 2-Chlorpyrimidin in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zu der
siedenden
4MM*MMh«A Lösung gegeben, und das Gemisch wird während weiterer 3 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 100 ml Wasser zu und entfernt das Tetrahydrofuran durch Destillation unter vermindertem Druck. Man extrahiert die zurückbleibende wässrige t Phase mit Methylenehlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über -
909881/1708 '
■■■■"■- 20 -
Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Durch Extraktion des Rückstandes mit zweimal 375 ml heissem Hexan werden 9Λ S eines OeIs entfernt. Der Rückstand kristallisiert langsam aus einer Mischung von Benzol und Hexan und ergibt 23 g 2-(2-Chlor-phenyl)-2-(2-pyrimidinyl)-acetonitril. Kristallisation.einer Probe aus Hexan ergibt farblose Rhomben vom Schmelzpunkt 81-82°; IR (CHCIv) 2250 (CN) cm"1.
(B) Zu einer Lösung von 3 g (13 mMol) 2-(2-Chlorphenyi)-2-(2-pyrimldinyl)-acetonitril in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 0,78 g Natriumhydrid (50$,in Mineralöl) gegeben. Man erhitzt das Gemisch während 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss/ kühlt es dann auf Raumtemperatur und lässt während 16 Stunden in kräftigen Strom trockene Luft durchperlen. Dann werden 30 ml 33#iges wässriges Methanol und hierauf vorsichtig etwa 200 ml Wasser zugegeben.„ Man entfernt das Tetrahydrofuran durch Destillation unter vermindertem Druck und isoliert den gebildeten Festkörper durch Filtration, wobei man 1,7 g rohes 2-(2-Chlorbenzoyl)pyrimldin vom "Schmelzpunkt 124-127° erhält;
IR (CHCl3) 1695 (CO) cm"1. . .
(C) Man kühlt eine Lösung von 11,9 g (55 mMol) 2-(2-ChTorbenzoyl)pyrimidin in 60 ml konzentrierter Schwefelsäure auf 0° und gibt dann tropfenweise innerhalb von einer Stunde eine Mischung von 3,1 ml 90#iga> Salpetersäure und 7,7 ml konzentrierter Schwefelsäure zu. Man rührt während einer Stunde bei 0° und
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dann während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und durch Zugabe von verdünntem wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt. Der gebildete Pestkörper wird durch Filtration entfernt, wobei man 13,8 g • (95#) rohes 2-(2-Chior-5-nitrobenzoyl)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 143-146° erhält. Kristallisation aus Benzol ergibt schwach gelbliche Rhomben vom Schmelzpunkt 147-Ι49σ; IR (CHCl,) 1705 (CO), 1535, 1370 cm"1.
(D) Eine Mischung von 25 g (0,095 Mol) 2-(2-Chlor-5-nitrobenzoyl)pyrimidin in 600 ml Dioxan und 600 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak wird während 5 Stunden in einem Autoklaven auf 100° erhitzt, wobei der Anfangsdruck eine Atmosphäre beträgt. Das Reaktionsgemisch wird zwecks Entfernung des Dioxans unter vermindertem Druck eingeengt. Man entfernt den gebildeten Pestkörper durch Filtration, suspendiert ihn in einer Mischung von 50 ml 3-n Salzsäure und 500 ml Aethanol und ruht über Nacht bei Raumtemperatur. Der gebildete gelbe Pestkörper wird durch Filtration entfernt und getrocknet; Ausbeute 14,2 g (62Ji), Schmelzpunkt 239-240°. Kristallisation aus Aethanol oder Acetonitril ergibt gelbe Nadeln von 2-(2-Amino-5-nitrobenzoyl)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 267-268°ι IR (KBr) 3450, 3330 (NH2), 1640 (CO), 1550, 1302 cm"1.
(E) Eine Mischung von 1 g (4 mMol) 2-(2-Amino-5-nitrobenzoyl)pyrimidin und 50 ml Acetanhydrid wird während 2 Stunden
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zum Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man verreibt den Rückstand mit Wasser, filtriert und trocknet, wobei man 0,9 g (86$) eines Rohprodukts vom Schmelzpunkt 200-206° erhält. Bei der Extraktion mit Benzol bleibt eine geringe Menge eines unlöslichen Materials zurück. Wiederholte Kristallisation des benzollöslichen Materials aus Aethanol ergibt feine Nadeln von 2-(2-Acetamido-5-nitrobenzoyl)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 221-222°; IR (CHCl3) 1710 (CO), 1660 (Amid-CO), I563, I5II, 1504, 1350 cm"1.
(P) Eine Lösung von 2,86 g (10 mMol) 2-(2-Acetamido-5-nitrobenzoyl)pyrimidin in 250 ml Dimethylformamid, enthaltend etwa 10-20 g Raney-Nickel, wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert, wobei etwa 40 mMol Wasserstoff absorbiert werden. Man entfernt den Katalysator durch Filtration, dampft das Piltrat unter vermindertem Druck zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Aethanol, wobei man 0,9 g (35#) weisser Prismen von 4'-Amino-2l-(a-hydroxy-2-pyrimidinylmethyl)acetanilid vom Schmelzpunkt 192-194° erhält; IR (KBr) 5350 (NH), 3250 (OH), 1685 (Amid-CO), 1520 (breit), 1375 cm""1.
(G) Eine Lösung von 6,0 g (2> mMol) 4l-Amino-2'-(a-hydroxy-2-pyrimidinylmethyl)acetanilid in 48 ml >-n Salzsäure wird auf -10° gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1,76 g (25,5 mMol) Natriumnitrit in 8 ml Wasser versetzt. Man rührt während weiterer 5 Minuten bei -10° und gibt dann
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das kalte Reaktionsgemisch unter Kühlen auf -10° innerhalb von 30 Minuten tropfenweise zu einer Suspension von 5)1 g Cuprochlorid in 32 ml 9-n Salzsäure. Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch zur Raumtemperatur kommen, verdünnt mit 90 ml Wasser und erhöht die Temperatur für 2 Stunden auf 55°· Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von konzentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.,. Der Rückstand kristallisiert aus einem Gemisch von Benzol und Hexan, wobei man 3,6 g (66%) 4'-Chlor-2 '-(oc-hyolroxy-2-pyrimidinylmethyl)acetanilid in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 144-146° erhält. Weitere Kristallisation verändert den Schmelzpunkt nicht. IR (CHCl,) 3^50 (OH), 3300 (NH), 1690 (Amid-CO), I567 (Amid'II> cm"1.
(H) Zu einer Lösung von 0,5 g (1,8 mMol) V-(a-hydroxy-2-pyrimidinylmethyl)acetanilid in 10 ml Eisessig gibt man eine Lösung von Ö,lö g (1,8 mMol) Chromsäure in 1 ml Wasser, wobei sich fast unverzüglich ein brauner Pestkörper ausscheidet. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren während einer Stunde auf 50-55° erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zwecks Zerstörung eines allfälligen Ueberschusses von Chromsäure mit einigen Tropfen Aethanol versetzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von wässrigem Ammoniak leicht basisch gestellt und mit Methylenchlorid ex-
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trahlerti Die: organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedämpft. Der'· Rückstand kristallisiert aus einem Gemisch von Benzol und Hexan, wobei man 0,3 g (60#) 4'-Chlort'-(2-pyrimidinylcarbonyl)-acetahilid vom.Schmelzpunkt 151-155° erhält. Kristallisation3" aus Aethanol ergibt schwach gelbliche Stäbchen mit dem gleichen Schmelzpunkt ι IR (CHC1-) 5350 (NH), 16£5 ( AmId-CO)", 1660 (CO), 1563 (Amid II) cm
-1
(I) Eine Lösung von 1 g (36 mMol) 4* -Chlort* -(2-pyri midinylcarbonyl)acetanilid in einem Gemisch von 50 ml 6-n ~ Salzsäure und 50 ml Aethanol wird während 15 Minuten am Rückfluss erhitzt. Der grösste Teil des Aethanols wird durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem sauren Rückstand gibt man Eis und stellt durch Zugabe von konzentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein. Den Rückstand nimmt man in Aether auf und filtriert durch Magnesiumsilikatgel. Durch Einengen der Aetherlösung und Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan erhält man 0,1 g (12Ji) 2-(2-Amino-5-chlorbenzoyl)-pyrimidiη vom Schmelzpunkt 129-131°; durch Auswaschen des Gels mit Essigester erhält man eine weitere Portion von 0,2 g . Durch weitere Kristallisation des Produkts aus Cyclohexan erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt I29-I300; IR (CHCl3) 3510, 3350 (NH2), 1640 (CO) cm"1.
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(J) Zu einer Lösung von 0,5. g (2 mMol) 2-(2-Amino-5-ohlorbenzoyl)pyrimidin in 10 ml Eisessig gibt man O,4j5 g (2,2 mMol) Bromacetylbromid und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, wobei das kurz nach dem Vermischen ausgefallene OeI kristallisiert. Man filtriert und erhält 0,9 g 2-Brom-^'-chlor-2'-(2-pyrimidinylcarbonyl)-aoetanilid vom Schmelzpunkt 200-202° (Zers.)j IR (CHCl,) 3280 (NH), 1692 (Amid-CO), 1667 (CO), 1580, 1563 cm"1.
Das 2-(2-Chlorbenzoyl)pyrimidin kann auch wie folgt hergestellt werden:
(A1) Eine Suspension von 89,0 g (1,65 Mol) Natriummethylat in 900 ml wasserfreiem Methanol wird unter Rühren und Eiskühlung innerhalb von 45 Minuten portionenweise mit 110,5 g (0,5 Mol) festem a-(2-Chlorphenyl)-a-hydroxyacetamidin-hydro-
Chlorid versetzt. Hierauf gibt man tropfenweise 80,0 g (0,5 Mol) frisch destillierten Malonsäurediäthylester zu und rührt das Gemisch während weiterer 24 Stunden bei Raumtemperatur. Das entstandene Natriumsalz des Produkts wird durch Filtration abgetrennt und nacheinander mit 125 nil kaltem Methanol, 500 ml Methanol-Aether (1:4) und schliesslich mit Aether gewaschen. Man suspendiert dieses Salz in etwa 600-700 ml Wasser, rührt unter Kühlen im Eisbad und versetzt bis zur stark sauren Reaktion mit konzentrierter Salzsäure (wofür etwa 100 ml benötigt werden). Nach gründlichem Abkühlen wird das 2-(2-Chlor-a-hydroxybenzyl^^b-dihydroxypyrlmldln abfiltriert und bis zur nahezu ·
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neutralen Reaktion mit Eiswasser und dann mit Petroläther (Siedepunkt 40-60°) gewaschen, wobei man 63*5 g (50$) farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 223-225° (Zers.) erhält. Kristallisation aus Wasser ergibt schwach gelbliche Kristalle mit dem selben Schmelzpunkt.
(B1) Eine Suspension von 25,3 S (0,1 Mol) 2-(2-Chlor-ahydroxybenzyl)-4,ö-dihydroxypyrimidin in 250 ml Eisessig wird innerhalb einer Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 10,0 g (0,1 Mol) Chromsäureanhydrid in 15 ml Wasser versetzt, wobei d%e Farbe sehr rasch ins grünschwarze umschlägt und der grösste Teil des Materials in Lösung geht. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, dann zwecks Zerstörung des überschüssigen Oxydationsmittels mit 5 ml Methanol versetzt, während 2 Stunden gerührt und dann bei einer Temperatur unterhalb von 30° im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben; das halbfeste rohe Produkt wird gründlich mit Wasser gewaschen
und bei 80° im Vakuum getrocknet, wobei man lö,3 g (73#)"2-)
(2-Chlorbenzoyl)-4,6-dihydroxypyrimidin in Form eines grünlichgelben Festkörpers vom Schmelzpunkt ca. 233° erhält. Kristallisation aus Wasser ergibt schwach gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 239-241°.
(C1) Eine Suspension von 12,00 g (48,2 mMol) 2-(2-Chlorbenzoyl)-4,6-dihydroxypyrimidin in 100 ml destilliertem Phosphorylchlorid wird unter Feuchtigkeitsausschluss während 3 Stunden
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im Oelbad zum Rückfluss erhitzt. Das Geraisch wird unter vermindertem Druck eingeengt; der Rückstand wird in Methylenchlorid suspendiert und langsam zu einer gut gerührten Mischung von Eis und Wasser gegeben. Hierauf gibt man bis zur stark alkalischen Reaktion 4o#ige (Gewicht/fyolumen) wässrige Natronlauge zu und filtriert das Gemisch zwecks Entfernung eines unlöslichen Niederschlags. Durch vorsichtiges Eindampfen der Methylenchloridschicht des Piltrats erhält man das gewünschte Produkt in Form von 6,60 g (4ö#) eines bräunlichen, viskosen OeIs. Durch Destillation im Kugelrohr bei 115-205°/θ,3 mm erhält man 4,02 g 4,6-Dichlor-2-(2-chlorbenzoyl)pyrimidin in Form gelber Kristalle; nochmalige Destillation bei 100-135°/0,1 mm liefert das Produkt in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 95-98°.
(D') Zu 0,99 g (3,44 mMol) 4,6-Dichlor~2-(2-chlorbenzoyl )pyrimidin in 20 ml Aethanol gibt man 100 mg eines lOJ&Lgen (Gewicht/Gewicht) Palladium-Kohle-Katalysators, welcher gründlich mit 10,0 ml (10 rnMol) wässriger N-Natronlauge benetzt worden ist. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert, wobei die Wasserstoffaufnähme (1,65 Mol) nach 22 Stunden zum Stillstand kommt. Der Katalysator wird durch Filtration über ein Filtermittel abgetrennt und mit Aethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit 100 ml Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt. Die wässrige Restlösung wird einmal
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mit Aether gewaschen und dann -mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt. Das ausgefallene 2-(2-Chlorbenzoyl)-pyrimidln wird durch Extraktion mittels Aether isoliert$ man erhält 0,39 g (52#) eines schwach gelben, viskosen OeIs. Dieses Material erweist sich anhand eines Vergleichs der Infrarot- " spektren und der Wanderungsgeschwindigkeiten bei der Dünnschichtchromatographie in 2 Lösungsmittelsystemen als identisch mit einer authentischen Probe von 2-(2-0hlorbenzoyl)pyrimidin.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1,7 g (6 mMol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-pyrimldlnyl)-2H-lJ4-benzqdiazepin-2-on in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt_man 0,46 g (10 mMol) 52,5#iges Natriumhydrid in Mineralöl. Man. rührt das Gemisch während , 15 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann 1,42 g .(10 mMoJ.) Methyljodid zuy wobei die Temperatur leicht- ansteigt. Man rührt während weiterer .45 Minuten bei. Raumtemperatur, gibt dann . vorsichtig 5 ml Wasser zu und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Der feste. Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteiltj die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet unddann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man filtriert eine Lösung des Rückstands in Essigester durch Magnesiumsilikatgel, entfernt aus dem Piltrat das Lösungsmittel und kristallisiert aus einem Gemisch von Benzol und Hexan, wobei man 0,2 g 7-Chlor-
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l,5-dihydro-l,3-dimethyl-5-(2-pyriinidinyl)-2H-lJ,4-benzodiazepin-2-on in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 187-Ι9θσ erhält. Aus der Mutterlauge erhält man eine weitere Portion (0,2 g ) vom Schmelzpunkt 185-107° (Ausbeute insgesamt 22$). Kristallisation aus Essigester liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt 198-200°. IR (KBr) 1692 (Amid-CO), I563 cm"1* nmr (DMSO) S 1.58 (d, 3, J=6.5HZ,CH5), 3-35 (8,3,NCH5), 3-85 (q.-l, J=6.5HZ
CH p ).
Beispiel 3
Ein Gemisch von 446,2 g (1,70 Mol) 2-(2-Chlor-5-nitrobenzoyl)pyrimidin, 510 g (8,5 Mol) Aethylendiamin und I7OO ml wasserfreiem Pyridin wird unter Rühren während 5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Durch Einengen unter vermindertem Druck und anschliessende Destillation mit Xylol und Toluol wird der grösste Teil des Lösungsmittels entfernt. Der erhaltene teerartige Rückstand wird mit 200 «al Methanol und 2,5 Liter wässrlger 3-n Salzsäure verwischt. Die Lösung wird währtnö 2 Stunden bei Rau© temp er at ui* stehen gelassen, dann abgekühlt und mit wässriger 5-n Natronlauge alkalisch gestellt. Das aus* gefallene Rohprodukt wird durch Filtration abgetrennt« mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zur Reinigung gibt man 1 kg , neutrales Aluminiumoxyd (Aktivität X) zu einer Aufschlämmung des Produkts in Methanol und entfernt hierauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das getrocknete Gemisch von Produkt
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OfHGiNM. INSJ3ICTH)
und Aluminiumoxyd wird dann in einem Soxhletapparat mit heissem Methylenchlorid kontinuierlich extrahiert, bis im Extrakt kein Produkt mehr auftritt (was 4-5 Tage dauert). Filtration des Extrakts ergibt IJO,7 g 2,3-Dihydro-7-nitro-5-(2-pyrimiainyl)-lH-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 222-224°. Weitere Portionen erhält man durch Eindampfen der Filtrate; die Ausbeute an Produkt vom Schmelzpunkt 215-231° beträgt insgesamt 195 g Kristallisation aus Aethanol-Benzol-Hexan und dann aus Methylenchlorid-Aethanol-Hexan gibt glänzende gelbe Rhomben der obigen Verbindung vom Schmelzpunkt 230-232° (Zers.).
Beispiel 4
Eine Lösung von 147,7 g (0,55 Mol) 2,3-Dihydro-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazepin und 33,0 g (o/6l Mol) Natriummethylat in 1300 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dlmethylformaniid wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann innerhalb von 2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 77,0 g (0,61 MoX) Dimethylsulfat in 260 ml trockene« Dimethylformamid versetzt, wobei die Temperatur des Reafctionegettisehas durch Kühlen im Eisbad bei 0-5® gehalten wird. Man rührt während weiterer 24 Stunden bei Raumtemperatur \mä giesßt hierauf die Mischung in 6 Liter Siswssser. Dann wird bis zur nahezu neutralen Reaktion (pH 5-6) Trockeneis zugegeben. Durch Extraktion mit Methylenchlorid erhält man 156,8 g Rohprodukt in Form eines
weltgehend kristallinen Festkörpers. Man extrahiert dieses
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1929SiG
Material mit:kaltem.Methylenehlorid, entfernt unverändertes Ausgangsmäterial durch Filtration.und lässt die Filtrate zwecks weiterer Reinigung durch 785 g neutrales Aluminiumoxyd (Aktivität: III) f!lessen. Man dampft die-Methylenchlorideluate ein .und= kristallisiert den; erhaltenen Huckst and ,{9-4*0. g.) aus Benzol-Hexan, wobei man 71,8 g 2,3-Dihydro-l-methy:L-7-nitro-5-(2-pyrimldinyl)rlH^lj4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 179-101° erhält. Aus den Mutterlaugen erhält man eine weitere Portion (10,2^g) vom Schmelzpunkt 177-179.°* die Ausbeute beträgt 6*2,0 g (61$,-bezogen auf das; nicht zurückgewonnene Ausgangs material). Durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Hexan erhält man das Produkt in Form gelber Stäbchen vom Schmelzpunkt 181-Ib1?0 (Zers.). '
■ . , Beispiel 5
In einem 500 ml Dreihalskolben mit Magnetrührer werden 9^4 mg (3,33 mMol) 2,3-Dihydro-l-methyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)· lH-l,4-benzodiazepin unter fCiskUhlung tropfenweise, innerhalb von 30 Minuten, mit 2bO ml einer 0,058 M Lösung von Rutheniumtetroxyd (I5 mMol, d.h. 4,5 Aequivälente) versetzt. Man lässt " während weiterer 30 Minuten rühren und gibt dann 5 ml 2-Propanol zu; das Reaktionsgemisch wird filtriert und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene OeI wird aus Methylenchlorid-Hexan kristallisiert, wobei man l,3-Dihydro-l-methyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt
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t)RK3JNAL INSPECTH)
194,0-196,5° (Zers.)-erhält.
Beispiel 6 .
Eine Suspension von 72 g (0/25 Mol) 2,3-Dihydro-l-methyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazepin in 1400 ml Methanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über einem mit Alkohol gewaschenen Raney-Nickel-Katalysator (5 Teelöffel, Aktivität etwa W-2) hydriert, wobei die Wasserstoffaufnahme (3,2 Mol) nach J5 Stunden zum Stillstand kommt. Durch Entfernen des Katalysators und des Lösungsmittels erhält man die rohe 7-Aminoverbindung als nicht kristallinen Rückstand. Zur Reinigung filtriert man eine Lösung dieses Materials in Methylenchlorid durch eine 350 g neutrales Aluminiumoxyd (Aktivität III) enthaltende Säule, dampft die Filtrate ein und erhält 62,9 g (98$) 7-Amino-2J3-dihydro-l-methyl-5-.(2-pyriinidinyl)-lH-l,4-benzodiazepin in Form eines braunen Schaums, welcher direkt für die nächste Stufe eingesetzt werden kann.
Eine Lösung von 61,35 g (0/2*12 Mol) 7-Amlrio-2,3-dihydrol-methyl-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazepin in 483 ml " (1,45 Mol) 3-n Salzsäure wird bei -5 bis -10° langsam mit einer Lösung von 20,4 g (0,296 Mol) Natriumnitrit in 100 ml Wasser und dann mit einer Suspension von 52,Ö g (0,534 Mol) Cuprochlorid in einer Mischung von 250 ml konzentrierter Salzsäure und 125 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit 500 ml
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Wasser versetzt» während 1 1/2 Stunden auf 35° und dann während 2 Stunden auf 4o° erhitzt, bis die Stickstoffentwicklung zum Stillstand kommt und der Diazotest mittels R-SaIz negativ ausfallt. Das Gemisch wird durch Zugabe von 28£igem (Gewicht/ Volumen) wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und das Produkt durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert. Zur Reinigung wird eine Methylenchloridlösung des erhaltenen Materials durch eine 315 g neutrales Aluminiumoxyd (Aktivität III) enthaltende Säule filtriert. Beim Eindampfen der Eluate erhält man 23,4 g 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-(2-pyriroidinyl)-lH-l,4-benzodlazepin in Form eines gelb-braunen kristallinen Rückstands, welcher bei der Kristallisation aus Benzöl-Hexan (1:2) 22,5 g (34#) eines Produkts vom Schmelzpunkt 106-109° ergibt. Durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther (Siedepunkt 40-60°) erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 107-109°.
. Beispiel 7
A» Oxydation mit Chromsäure
Eine Lösung von 15 g (0,055 Mol) 7-Chlor-2,3-dihydro-rlmethyl-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazepin in 240 ml Eisessig wird unter Rühren bei 25° innerhalb von 4 1/2 Stunden tropfenweise mit 37*5 ml Jones-Fteagens (entspricht 0,1 Mol CrO.,) versetzt. [Zur Herstellung von Jones-Reagens, verfährt nach C. Djerassi* R.R. Engle und Ao Bowers* JoOrg.Chem., 9098Ö1/1708
21, 15^7 (1956), indem man eine Lösung von 26,72 g Chromtrioxyd in 60 ml Wasser mit 25 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und dann mit Wasser auf 100 ml auffüllt). Die erhaltene Lösung wird über Nacht gerührt, dann in einen Liter Eiswasser gegossen und mit wässriger 10-n Natronlauge alkalisch gestellt. Das Produkt wird durch Extraktion mit Methylenohlorid isoliert, wobei man 11 g einer dunkel gefärbten gummiartigen Masse erhält. Zur Reinigung filtriert man eine Methylenchloridlösung des Rohprodukts durch eine 110 g neutrales Aluminiumoxyd (Aktivität 1} enthaltende Kolonne. Beim Eindampfen der Eluate erhält man 8,5 g 7-Chlor-l,5-dihydro-l-methyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als dunkelfarbige gummiartige Masse; zur weiteren Reinigung extrahiert mit helssem Benzol und chromatographiert die Extrakte an 75 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität III) in einer Kolonne von 290 mm Länge und 19 mm Durchmesser. Das Benzoleluat (1250 ml) wird verworfen; beim Eindampfen des Methylenchlorideluats erhält man 1,59 g einer gelben gummi-. artigen Masse. Man verreibt mit Aether und kristallisiert aus Methylenehlorid-Aether-Hexani wobei man 1,05 8 (6,65ε) Prismen vom Schmelzpunkt 155-150° erhält.Durch weitere Kristallisation aus dem selben Lösungsmittelgemisch erhält man eine Analysenprobe in Form cremefarbiger Prismen vom Schmelzpunkt 157-159°·
B. Oxydation mit Rutheniumtetroxyd
Man suspendiert 5 ß 55*3^iges Ruthenlumdioxyd (Engelhard Industries, d.h. 1,66 g, 12,4 inMol Ru0„) In 36Ο ml Chloroform,
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welches;zwecks Entfernung des .Aethanols vorher mit Wasser gewaschen; worden,.ist .--.Unter Rühren und Kühlen im Eisbad lässt manvtropfenweise eine Lösungvon 4b1.,b g (221Jr mMol) NatriummefcaperiXXlat in-360 ml Wasser zufHessen. Man rührt während weiterer. 2 ,Stunden und filtriert das Gemisch durch eine Glasfritte. Die gelbe organische Phase wird abgetrennt, umgehend dreimal mit" eiskalter wässriger Natriummetaperiodatlösung (5 g in. 250.ml) gewaschen und dann unter Rühren und unter Eiskühlung innerhalb von 2 Stunden tropfenweise zu .einer gelben Lösung von 2 g (7,33 rnMol) 7-C.hlor-2i3-dihydro-l-methyl-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,!4-'benzodiazepin.in 50 ml Chloroform gegeben. Man rührt während weiterer 15 Minuten und gibt dann tropfenweise, 10>ml Isopropanol ZUj, um das überschüssige Rutheniumtetrpxydzu zerstören. .Man.filtriert das Gemisch, um das ausgefal-'tlene Rutheniumdioxyd zurückzugewinnen, und wäscht dieses mit Methy-lenchlorJLd. Die.. FiItrat^ werden vereinigt, mit Wasser gewaschen* Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 0,2Xg einer 'grünlich-braunen,,gummiartigen Masse zurückbleibt. Zur Reinigung wird eine 'Methylenchloridlösung, dieses Materials durch eine 2,3 g neutrales Aluminiumoxyd (Aktivität III) enthaltende Kolonne filtriert. Beim Eindampfen der Eluate erhält man 0,14 g (b,7$) 7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als gelbe gummiartige Masse, welche mit Aether verrieben wird und bein Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Hexan farblose flache Prismen vom Schmelzpunkt 157-159° liefert; der Mischschmelzpunkt mit einer gemäss Methode A her-
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gestellten Probe zeigt keine Depression. ■·..-■; -- -
Beispiel ü
Zu einer Lösung von 8,7^ g» (^O mMol) 2-(2-Chlorbenzoyl)-pyrimidin und 13,3 ml (12,0 g , 200 mMol) Aethylendiamin in 100 ml 50$(>igem (Volumen/Volumen) wässrigem Dioxan gibt man 1 g Cuprobromid. Das Gemisch wird während 10 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Man dampft F das PiItrat unter vermindertem Druck ein und extrahiert.den Rückstand mit 200 ml wässriger 3-n Salzsäure. Der Extrakt wird mit Aether gewaschen und dann mit wässriger 5-n Natronlauge alkalisch gestellt; durch Extraktion mit Methylenchlorid erhält man 6,3 g des Produkts in Form eines dunkelroten OeIs. Man löst dieses OeI in 63 ml wasserfreiem Pyridin, erhitzt während 3 Stunden zum Rückfluss und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Man löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und erhält ' ■·■ · 4,4 g eines dunkelroten OeIs, welches etwas kristallines Material enthält. Zur weiteren Reinigung filtriert man eine Methylenchloridlösung des Produkts durch eine neutrales Alu- : miniumoxyd (Aktivität III) enthaltende Kolonne; beim Eindampfen der Eluate erhält man 3*5 g einer roten gummiartigen Masse, welche vorsichtig an 70 g Aluminiumoxyd der gleichen Aktivität chromatographiert wird. Man eluiert mit Benzol und erhält ■ 0,13 g (1,4Ji.). 2,3-Dihydro-5-(2~pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazepin.
9 0 9 8 81/17 0 8
Kristallisation aus Benzol-Hexan gibt schwach gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 171-173®·
Die pharmakologische Aktivität einer Reihe von Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung wurde anhand der folgenden, allgemein gebräuchlichen Versuchsanordnungen ermittelt:
Kampf-Test
Dieser Test eignet sich zur Prüfung von Verbindungen mit muskelrelaxierenden Eigenschaften und/oder angstlösender Wirkung (Tranquilizer). Man bringt 2 Mäuse unter ein umgekehrtes 1-Liter Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füsse versetzt werden. Dadurch geraten die Tiere in einen Erregungszustand, welcher sich in gelegentlichen kurzen Zweikämpfen äussert* Man wählt Mäusepaare, welche während einer 2-minütigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Wege und wiederholt den Versuch nach ei&ei» Stunde. Hierbei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen Hiß zu maximal XOQ mg/kg. Man definiert »la lOO^ig Mpanät Dosis diejenige Dosis, welche bei drei von~'&V&i. Mäüsepaairen. einen Kampf verhindert.
Test aa den? geneigten
diesem Versuch <&emtttelt mmjpuskelrelaxierende und/ £69861/1708
oder sedative Eigenschaften. Man verabreicht die Versuchssubstanz in Dosen bis zu maximal 500 mg/kg an Gruppen von jeweils 6 männlichen Mäusen,bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4 Stunden, ob sie aufgrund von Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten. Wenn man eine solche Wirkung beobachtet,so variiert man die Dosen, bis man mindestens 2 Dosen ermittelt hat, bei welcher einige, jedoch nicht alle Tiere von der Ebene abgleiten. Hierbei werden Dosen, bei welchen die Mäuse aufgrund von Toxizität oder Erregung abgleiten, nicht berücksichtigt. Man ermittelt die PDe0 auf graphischem Wege, wobei man die Dosen gegen den Prozentsatz gelähmter Mäuse aufträgt; der so erhaltene PD^0 Wert definiert diejenige Dosis (in mg/kg),bei welcher erwartet werden kann, dass 50$ der Mäuse von der Ebene abgleiten.
Versuch an der wachen Katze
Man behandelt Katzen auf oralem Wege und beobachtet, ob Symptome auftreten (gewöhnlich Ataxle), Zunächst verwendet »an eine Katze und eine Dosiß vm 50 a&Ag. Wenn sieh eine Wirkung zeigt, so variiert man die Poafcn und fcmnUtzt bis zu 3 Katzen pro Dosis. Die Resultate «eigen die minimale wirksame Dosis. Dieser Versuch 1st nut35lieh mir Ermittlung von jnuskelrelaxierenden Eigenschaften. .
Hit diesem Versuch enaitfcelfc man antikonvulsive imd/oder 909881/1708
sedative Eigenschaften von Verbindungen. Die Untersuchungssubstanz wird Gruppen von,, je 4 Mäusen in verschiedenen Dosen auf oralem Wöge verabreicht. Nach einer Stunde gibt man den Tieren auf subeutanem Wege Metrazol in einer vorher bestimmten, bei allen Versuchstieren Krämpfanfälle auslösenden Dosis (ungefähr 125 mg/kg) und beobachtet, ob die Tiere nun vor Krampfanfallen geschützt sind. Man notiert die Anzahl der vor Krampfanfällen geschützten Tiere und definiert als ED^0 diejenige Dosis, bei welcher 50$ der Tiere vor Krampfanfallen geschützt sind.
Maximaler Elektroschock
.Mit diesem -Versuch, welcher an der Maus durchgeführt wird, können Verbindungen auf .antikonvulsive Eigenschaften geprüft werden. Wenn der Maus während 0,2 Sekunden vermittels Hornhautelektroden ein Stromstoss von 3Q .mA (etwa 6-facher Schwellenwert) versetzt wird, so erfolgt ein maximaler tonisch-clonlscher Anfall. Dieser maximale Anfall an der Maus umfasst einen Streckkrampf der Hinterpfote (tonische Phase) und eine clonische ~ Phase des Rumpfes. 24 Stünden vor Beginn des Häuptversuches stellt man anhand eines Vorversuches fest, ob die Tiere normal ansprechen. Im Hauptversuch wird die Untersuchungssubstanz auf oralem Wege in verschiedenen Dosen an Gruppen von je 4 Mäusen verabreicht. Eine Stunde nach Verabreichung erhalten die Tiere den erwähnten Elektroschock (30 mA); Kriterium für die Wirksamkeit der Versuchssubstanz ist das Ausbleiben des Streek-
9 09881/170 8
: ORIGINAL INSPECTED
- 4ü -
.1.02.09 I
krampfs der Hinterpfote. Wenn sich die Verbindung als aktiv erweist, so Wird sie in verminderten Dosen an zusätzliche Gruppen von je 8 Mäusen verabreicht, bis der Streckkrampf wieder auftritt. Diejenige Dosis (in mg/kg), welche bei zwei von vier Tieren den Streckkrampf der Hinterpfote verhindert, wird als ED1-- bezelchhet.
>u
Minimaler Elektroschock -'■■---·■
* Dieser Versuch, welcher ebenfalls an Mausen durchgeführt wird, dient' zur" Ermittlung von ant!konvulsiven' Eigenschaf ten. Ein vermittels Hornhautelektroden auf die Augen dier Tiere ge-" leiteter Strom "erzeugt Krampf anfalle (man gibt je" einen Tropfen physiologischer^ köchsalzlösung^aUf;'· die Augen der Tiere ürtd "; '' bringt die Augen in direkten Kontakt mit den Elektroden). In Λ einem Vorversuch versetzt man allen Mäusen einen 0,2 Sekunden dauernden Strömstoss von 6,0 mA; im Hauptversucii werden nur diejenigen^ Tiere verwendet,welche einen minimalen Anfall gezeigt haben. 24 Stunden nach dem-Vorversuch verabreicht man die zu untersuchende Substanz in verschiedenen Dosen an Gruppen von je vier Tieren. Eine Stunde später erhalten die Tiere wiederum einen Elektroschock von 6,0 mA; dabei wird die Versuchssubstanz dann als aktiv bezeichnet* wenn sie die Tiere vor dem durch diesen Elektroschock verursachten minimalen Krampfanfall schützt. Bei der Ermittlung der EDtrt Werte von aktiven Verbindungen verwendet man pro Dosis Gruppen von je 8 Tieren.
909881 /17.08
■ \. ,; ν . ., , = ORUSlNAL i.feiSF£CTSD
Prüfung auf antlpyretische Eigenschaften
Für diesen Versuch verwendet man 30 männliche Raten in 6 Gruppen zu 4® 5 Tieren. Die Versuchssubstanz wird den Tieren auf oralem Wege als 2#ige Lösung bzw. Suspension in einem wässrigen Träger verabreichtι die Kontrolltiere erhalten lediglich iml/lOO g Körpergewicht des Trägers. Eine Stunde nach Verabreichung der Versuchssubstanz injiziert man den Tieren 0*1 ml einer 2J&gen Suspension von Bierhefe in den Fuss. Nach einer weiteren Stunde ermittelt man die Temperatur des entzündeten Fusses« des normalen Fusses und des Recturns mittels eines Thermoelements} die Resultate (in 9C) geben die Abweichungen von den bei den Kontrolltleren ermittelten Werten an.
Die Ergabnisse der oben beschriebenen Versuche für bestimmte Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung sind in der. folgenden Tabelle I zusammengestellt.
1/170-8
Tabelle I
¥erb!ndung
Aiitlißet.
ED1
50
Kampf« Geneigte
Teat Ebene
(Dosis, (Dosis,
I8g/kg) »g/kg
Elektroschock Max. MIn.
Antipyret.
Wache Rectal Entzünd. Katze · Puss
(Dosis)
nitro-5-(2-pyrimidinyl)-lH»l,4-benzodiazepin
93
250
800
20
yT
(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazepin
7-Chlor-l,3-dihydro-iinethyl-5-(2-pyrimidinyl) 2H-l,4-benzodiazepin-2-on
7-Chlor-2,3-dihydro-l-Qiethyl-5-(2-pyrimidinyl )-IH-I,4»benzodiazepin
7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2»pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
68
0.75
1.75
100
100
200
500
800
800
-1.5° -1.2° (Dosis (Dosis 100 mg/ 100 mg/ kg) kg t
CD K> CD CD
Beispiel A . ,
Herstellung von Suppositorien für ein Suppositorium ■ : ·■· von; 1,3 g .....':
y-S-(2-pyrimidinyl)- :, 2H-l,4-benzOdiazepin-2-on · 0,010 g ', ;
Cacaobutter (Schmelzpunkt 36-37°). 1*245 g ■ Carnauba-Wachs ·.. 0,045 g ' ', *';
Cacaobutter und Carnauba—Wachs werden in einem Glas- 1 oder Stahlgefäss ^geeigneter Grosse geschmolzen, gründlich·1 \ :· vermischt und auf 45° abgekühlt. Hierauf gibt man fein ,'pulverisiertes T-Chlor-l^-dihydro-S-(2-pyrimidinyl )-2H-l,4-ben;zo-v diazepin-2-on zu"und rührt, bis es vollständig und gleichförmig dispergiert ist. Man giesst die Mischung in Suppositorienformen. und erhält Suppo;sitorien von je 1,3 S Gewicht. Nach dem Ab-/ kühlen werden die Suppositorien aus den Formen genommen und " einzeln in Wachspapier oder Metallfolien verpackt.
.-Beispiel B Herstellung von Kapseln
7-Ghlor-l,3-dihydro-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzoaiazepin-2-ön
Milchzucker
Maisstärke
Talk
Gesamtgewicht 210 mg
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INSPECTED
pro Kapsel
10 mg
165 mg
30 mg
5 mg
■.- 44 -
^-(2-pyrimidinyl)-2H-1,4-benzodlazepin-2-on, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer mit Siebmessern versehenen Zerkleinerungsmaschine vermengt. Man bringt das vermischte Pulver wieder in den Mischer zurück, gibt den Talk zu und vermengt gründlich. Das Gemisch wird maschinell in Hartoelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel C -,} Herstellung einer Injektionslösung pro ml
7-Chlor-l,3-dihydro-5~(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 5*0 mg
Propylenglycol 0,4 ml
Benzylalkohol (Benzaldehyd-frei) 0,015 ml
Aethanol (95#ig) . 0,10 ml
Natriumbenzoat 48,8 mg
Benzoesäure 1,2 mg
Wasser für Injektion ' q.s. ad 1,0 ml
Zur Herstellung von 10 000 ml Injektionslösung löst man
50 g T-Chlor-l^-dihydro-S-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 150 ml Benzylalkohol und gibt 4000 ml Propylenglycol und 1000 ml Aethanol zu. Dann löst man 12 g Benzoesäure in dem obigen Gemisch und gibt 486 g Natriumbenzoat, gelöst in JOOO ml Wasser (für Injektion) zu. Die Lösung wird durch Zugabe von Wasser (für Injektion) auf ein Volumen von 10 000 ml gebracht,
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durch eine Filterkerze filtriert und in Ampullen geeigneter Grosse abgefüllt; man füllt das Restvolumen der Ampullen mit Stickstoff, schmilzt die Ampullen zu und sterilisiert sie -während 30 Minuten im Autoklaven bei 0,7 Atm.
Beispiel D
Zur Herstellung von Zubereitungen gemäss Beispielen A, B und C können auch die folgenden Verbindungen verwendet werden:
7-Chlor-2O-dihydro-l-methyl-S-(2-pyrlmidinyl)-IH-I,4-benzodiazepln und
7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.. ·
8 S 1 / 1 7

Claims (1)

  1. Patentansprüche :.
    1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
    in welcher B eine -C-, -CH0- oder -C- Gruppe, R
    d. ei
    und R, unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, Di(nieder)-aikylamino, Trifluormethyl, niederes Alkylmercapto oder niederes Alkoxy; R Wasserstoff, niederes· Alkyl, niederes Alkanoyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkyl(nieder)alkyl, niederes Haloalkyl, niederes Aminoalkyl, niederes Monoalkylaminoälkyl, niederes Dialkylaminoalkyl, niederes Hydroxyalkyl oder -(CHp) COR1 (worin η eine ganze Zahl von 0-5 und R-, Hydroxy,
    "A-
    niederes Alkoxy oder -N^ bedeuten, wobei Rp und R-,
    NR3 d >
    je für Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit der« Stickstoffatom für einen 5- oder 6-
    gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring stehen) ■■'■903881/1708
    und R, Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Acyloxy, niederes Alkoxycarbonyl, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkoxy(nieder)alkyl bedeuten,
    "dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B eine Carbonylgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    .NCOCHX
    •IV
    worin R , RH, R und R, obige Bedeutung besitzen
    et DOU
    und X für eine Abgangsgruppe steht, in Gegenwart von Ammoniak cyclisiert oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B eine Methylengruppe und R 'und R, je Wasserstoff bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    909881/1708
    worin R und R, obige Bedeutung besitzen,
    8. D
    mit Aethylendiamin umsetzt oder
    c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B eine Carbonylgruppe und R und R, je Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeuten, eine entsprechende Verbindung, worin R und R. je Wasserstoff bedeuten, in 1- und ^-Stellung dialkyliert oder durch je einen substituierten Alkylrest substituiert oder
    d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, eine
    Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, in 1-Stellung entsprechend substituiert oder
    e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B eine Thiongruppe bedeutet, eine Verbindung der Formel I, worin B eine Carbonylgruppe bedeutet, mit einem Schwefelungsmittel behandelt oder .
    f) zur Herstellung von Amino-substituierten Verbindungen der Formel I, eine entsprechende Nitro-substituierte Verbindung reduziert oder
    g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R.. und/oder R. Wasserstoff oder Halogen bedeuten, eine entsprechende Verbindung, worin R_ und/oder Rw Amino bedeuten,
    Si D
    einer Sandmeyer Reaktion unterwirft öder
    h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel· I, welche durch Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sind, * eine· entsprechende, Amino-substituierte Verbindung der Formel I alkyliert, beispielsweise mittels einem Alkylhalogenid
    909881/1708
    oder einem Dialkylsulfat oder
    i) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
    B eine Carbony!gruppe bedeutet, R und R, irgend eine der
    a D
    obigen Bedeutungen ausser Amino oder niederes Alkylmercapto besitzen, R irgend eine der obigen Bedeutungen ausser
    niederes Hydroxyalkyl besitzt und R, irgend eine der obigen Bedeutungen ausser Hydroxy besitzt, eine Verbindung der Formel
    worin R , R., R und Rd die soeben unter i) erwähnte Bedeutung besitzen, B eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet und A für das Strukturelement
    oder
    steht,
    wobei A dann für das Strukturelement CH NH stehen
    N<T^J
    muss, wenn B eine Carbonylgruppe bedeutet, oxydiert oder
    j) in 5-Stellung eines geeignet substituierten 1,4
    909881/1708
    Benzodiazepins eine HpN-C=NH Gruppe einführt und aus dieser anschliessend einen Pyrimidinylring aufbaut oder
    k) zur Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I, eine entsprechende freie Base mit einer Säure umsetzt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkyl(nieder)alkyl, niederes Aminoalkyl, niederes Monoalkylaminoalkyl, niederes Dialkylaminoalkyl, niederes Hydroxyalkyl oder -(CHp) COR. bedeutet, wobei η eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und R. für Hydroxy, niederes Alkoxy oder -N^ steht (worin R0 und R, je Wasser-
    NR-j d ->
    stoff oder niederes Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrlgen gesättigten heterocyclischen Ring bilden) und dass man gemäss Absatz a, b, c, d, e, f, g, h, j oder k von Anspruch 1 verfährt .
    j. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
    R1
    R1
    9 0 9 8 81/17 0 8
    worin R1 und R' je Wasserstoff, Halogen, Nitro oder
    £L D
    Trifluormethyl, R1 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Haloalkyl oder Di(nieder)alkylamino(nieder)·
    niederes
    alkyl und R' Wasserstoff oder/Alkyl bedeuten,
    dadurch gekennzelehnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R' , R/ , R' und R' obige Bedeutung besitzen t B eine Carbonyl- oder Methylengruppe
    bedeutet und A für das Strukturelement
    N^ ^CH' NH-" steht,
    oder
    wobei A dann für "^CH---NH^" stehen muss, wenn B
    eine Carbonylgruppe bedeutet, mittels Rutheniumtetroxyd oxydiert.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ' dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin B eine Carboxylgruppe, Ra Halogen, R, Wasserstoff und R und R^ je
    909881/1708
    - 52 - '' ■ ■
    Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
    5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin B eine Methylengruppe, R Wasserstoff, Halogen, Amino oder Nitro, R. Wasserstoff, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und R, Wasserstoff bedeuten.
    P 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-l,;5-dihydro-5-(2-pyrimidinyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on herstellt.
    7· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-l,3-dihydro-l,3-dimethyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on herstellt.
    8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, ' dass man 7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-όη herstellt.
    9· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydro-l-methyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on herstellt. "
    ' 10. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass man 2,3>-Dihydro-7-nitr0-5-(2-pyrimidinyl)-IH-1,4-benzodiazepin herstellt. 909881/1708
    11. Verfahren nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, dass man 2,3-Dihydro-l-methyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-lH-1,4-benzodiazepin herstellt.
    12. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-(2-pyrimidinyl)-lH-1,4-benzodiazepin herstellt.
    15. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass man 2,>-Dihydro-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazepin herstellt.
    14. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Amino-2,3-dihydro-l-methyl-5-(2-pyrimidinyl)-IH-1,4-benzodiazepln herstellt.
    15. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine oder mehrere der in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I oder ein Säureadditionssalz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
    909881/1708
    l6. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine oder mehrere der in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I oder ein Säureadditionssalz.davon und einen Träger.
    9098 8 1/1708
    17. Benzodiazepinderlvate der allgemeinen Formel
    in welcher B eine -C-, -CH0- oder -C- Gruppe, RQ
    c. a
    und R. unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, Di(nieder)-alkylamino, Trifluormethyl, niederes Alkylmercapto oder niederes Alkoxy; R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkyl(nieder)alkyl, niederes Haloalkyl, niederes Aminoalkyl, niederes Monoalkylaminoalkyl, niederes Dialkylaminoalkyl, niederes Hydroxyalkyl oder -I
    COR1 (worin η eine' ganze Zahl von 0-5 und R1 Hydroxy, niederes Alkoxy oder -NC bedeuten, wobei R0 und R,
    je für Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom für einen 5- oder-6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring stehen) und Rd Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Acyloxy, niederes Alkoxycarbonyl, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkoxy(nieder)alkyl bedeuten, und ihre Säureadditionssalze. 9 0 9 8 8 1 /17 0 8
    niederes Hydroxyalkyl oder -(CHo^n CORi bedeutet, wobei η eine ganze Zahl von 0 bis 5 1st und R1 fUr Hydroxy, niederes Alkoxy
    R2 L
    oder -N^ steht, (worin Rg und R, je Wasserstoff oder
    niederes Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrlgen gesättigten heterocyclischen Ring bilden);
    19, Benzodiazepinderivate der allgemttogn Formel
    worin R' und R' je Wasserstoff, Halogen, Nitro
    el O · .
    oder Tr 1 fluorinet hy I, R' Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Haloalkyl oder Di(nieder)alkylamino(nieder)alkyl und Rl Wasserstoff oder,niederes Alkyl bedeuten.
    ?0. Verbindungen gemäss Anspruch 17, worin B eine
    Carbonylgruppe, R& Halogen, Rfe Wasserstoff und R0 und Rd Je
    909881/1708 .
    18. Verbindungen gemäss Anspruch 17, worin R Wässerig . " i
    stoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, niederes Cyolo- . j alkyl, niederes Cycloalkyl(nieder)alkyl, niederes Aminoalkyl, ;
    niederes Monoalkylaminoalkyl, niederes Dialkylaminoalkyl,
    = 57 =
    Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
    . 21· Verbindungen gemäss Anspruch 17« worin B eine Methylengruppe, R Wasserstoff, Halogen, Amino oder Nitro, Rb Wasserstoff, RQ Wasserstoff oder niederes Alkyl und Rd
    Wasserstoff bedeuten. .
    2*2. 7-Chlor-l,>dinydro-5-(2-pyrimidinyl )-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on. ·
    23. T-Chlor-l^-dihydro-lO-dimethyl-S-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
    • 24. 7-Chlor-l,J-dihydro-l-methyl-S-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. j
    25. l,3-Dihydro-l-methyl-7-nitro-5-(2-pyriraidinyl)-2H- ,
    l,4-benzodiazepin-2-on. ■ !
    26.' 2,3-Dihydro-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-IH-1,4-benzo- J diazepin. '
    27. ^,J-Dihydro-l-methyW-nitro-S- (2-pyrimidinyl) -IH-1,4-benzodiazepin.
    28, 7 Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5»(2-pyrimidinyl)-lH-1,4-b.mzodiazepin. 90g881/1708 '·
    .29. 2,3-Dihydro-5-(2-pyriraidinyl)-lH-l,4:-benzodiazepin.
    30. 7-Araino-2,3-dihydro-l-methyl-5-(2-pyriraidinyl)-lH-Λ-benzodiazepin.
    909881/1708
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