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DE2256445A1 - Neue heptapeptide mit gastrinwirkung - Google Patents

Neue heptapeptide mit gastrinwirkung

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DE2256445A1
DE2256445A1 DE2256445A DE2256445A DE2256445A1 DE 2256445 A1 DE2256445 A1 DE 2256445A1 DE 2256445 A DE2256445 A DE 2256445A DE 2256445 A DE2256445 A DE 2256445A DE 2256445 A1 DE2256445 A1 DE 2256445A1
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Rolf Dipl Chem Dr Geiger
Rufold Dr Schleyerbach
Hans Dipl Chem Dr Wissmann
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Description

PARBKERKE- HOEOKST AG
vormals Meister Lucius & Brüning ·. 22564A5
Aktenzeichen: . HOE'72/F 3
Dr.HG/ka
Datum: 14. November 1972
Neue Heptapeptide mit Gastrinwirkung
Die Erfindung betrifft neue Heptapeptide der allgemeinen Formel I
HOOC-(CH2) -AIa-TYr-GIy-TTp-X-ASp-PhO-NH2 (i),
in der X für Leucin oder Methionin steht, ferner ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das dadurch'gekennzeichnet ist, daß man Peptide der allgemeinen Formel II
H-AIa-Tyr(Bu*)-Gly-Trp-X-Asp(OBu*)-Phe-NH„ (il),
in der Bu den tert. Butylrest bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Glutarsäure-anhydrid umsetzt und aus den Reaktionsprodukten der allgemeinen Formel III
HOOC-(CH2) -CO-AIa-TYr(Bu*)-GIy-TTp-X-ASp(OBu*)-Phe-NH2 (ill)
die Schutzgruppen dixrch Behandeln mit Trifluoressigsäure entfernt.
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Es sind zahlreiche synthetische Peptide aus dem C-terniinalon Bereich des Gastrins beschrieben worden, die ähnlich dem natürlichen Hormon Gastrin die Stimulation des Magens hinsichtlich Säureproduktion und Volumenausschüttuiig bewirken. Unter diesen synthetischen Peptiden ragt das Pentapeptid der Formel IV
Boc-ß-Ala-Trp-Met-Asp-Phe-NH2 (iV)
hervor, in dem Boc füi" den tert.-Butyloxycarbonylrest steht (The Lancet )9&6, Seite 993). und das die stärkste stimulierende Wirkung, verglichen mit anderen synthetischen Peptiden, zeigt,
Mit diesem Pentapeptid IV wurde auch bereits ein Heptapeptid verglichen, das sich von der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I mit X = Met nur durch das Fehlen des Glutaroylrestes unterscheidet. Es zeigt eine dem Peptid IV vergleichbare biologische Wirkung.
Dagegen übertrifft das erfindungsgemäße Peptid der Formel I, in der X für Methionin steht, das Peptid der Formel IV in seiner biologischen Wirkung um das 1.3-fache, das erfindungsgemäße Peptid der Formel I mit X = Leucin das Peptid der Formel IV sogar um das 3-fache, auf molarer Basis berechnet.
Die biologische Wirkung wurde am perfundierten Rattenmagen nach Brit. J. Pharmacol. £§. Ο97θ), Seite 206-213, bestimmt.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man die Peptide der Formel II mit Glutarsäure-anhydrid bei Raumtemperatur in Dimethylformamid um, wobei Reaktionszeiten von etwa 4-20 Stunden bei 0-5° ausreichend sind, destilliert das Lösungsmittel i. Vak. ab und verreibt den Rückstand mit Äther. Die Schutzgruppen werden mit 90-proz. Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur (Reaktionszeit etwa 1 Stde.) abgespalten. Zur Reinigung der Peptide der allgemeinen Formel I genügt z. B. Umfallen aus Alkohol/Äther.
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Die erfindungsgemäßen neuen Peptide sind Arzneimittel. Sie sind frei von unphysiologischen Komponenten, dienen zur Anregung der Magensaftproduktxon und können entweder als-Diagnostica zur Funktionsprüfung des Magens oder als Therapeutika bei verminderter Sekretion von Verdauungssäften in Magen, Galle und Bauchspeicheldrüse verwendet werden.
Die parenteral Verabreichungsform ist eine 0,001 bis_0,1_4ige wäßrige Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz physiologischer Mengen Kochsalz oder in gepufferter -fträßriger Lösung. Als Puffer kann z. B. verwendet werden:
m/15 Phosphat-Puffer (primäres Kaliumphosphat und sekundäres Natriumphosphat nach Sörensen und Clark) mit pH-¥erten von 5,0 bis 7 j 5· Diese Lösungen dienen zur Subkutanen und intramuskulären Anwendung.
Zur nasalen Anwendung verwendet man ca. 0,1 $ige wäßrige Lösungen, 0,1 bis 3 $ige ölige Suspensionen oder ein 0,1 bis 3 $iges Trockenpulver, z. B. mit Lactose oder Mannit als Träger.
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Beispiele
Zur Reinheitsprüfung der nachfolgend hergestellten Verbindungen dient die Dünnschicht-Chromatographie mit folgenden Laufmittelsystemen :
1) tert.-Butanol/Pyridin/Petroläther, 1:1:8
2) Methanol/Wasser 80:20
3) Methyläthylketon/Pyridin/Wasser/Eisessig 70:15:15:2 h) Butanol/Essigsäure/Wasser 2:1:1
Es werden die in der Peptidchemie üblichen Abkürzungen verwendet; Dicyclohexylcarbodiimid = DCC; Dimethylformamid = DMF.
BEISPIEL 1
Glutaroyl-Ala-Tyr-Gly-Trp-Leu-Asp-Phe~NH_ a) Z-Tyr (Bu*)-GIy-OCII
Man löst 7k g (o,2 Mol) Z-Tyr(OBu1^)-OH und 5*1 g (o,k Mol) 1-Hydroxybenzotriazol in 300 ml Tetrahydrofuran, kühlt auf -5 und gibt dann die Lösung von k2 g (o,2 Mol) DCC in 50 ml Tetrahydrofuran zu. Anschließend wird eine Stunde bei 0° und eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird vom ausgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff abgesaugt. Zu der verbleibenden Lösung gibt man bei 0 eine Lösung von 25 g (0,2 Mol) Glycin-methylester-hydrochlorid und 27 ml (o,2 Mol) N-Äthylmorpholin in 15O ml Tetrahydrofuran. Anschließend wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum bei Raumtemperatur ab, nimmt den Rückstand in Essigester auf, und schüttelt die
Essigesterlösung mit 0,2 n-
Schwefelsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonlösung und Wasser. Nach dem Trocknen der Essigesterlösung über Magnesiumsulfat wird das Endprodukt durch Abdampfen des Lösungsmittels i. V. als schwach gelbliches Öl erhalten. Das Produkt ist
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dünjischichtchromatographisch einheitlich in den Systemen 1 , 2, 3 und h.
Ausbeute: 6k g (73 fo d. Th.)
b) H-Tyr (Bu*)-GIy-OCII , HCl
60 g Z-Tyr(Bü )-GIy-OMe in 1 1 Methanol werden 10 g 10-proz. Pd/BaSO^ unter Zugabe von 1 η methanol. HCl bei pH 3 katalytisch hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende Harz wird beim Verreiben mit Äther fest.·Ausbeute h$ g, Schmp. ab 97° unter Aufschäumen. Π&ΐγ. = + 27.0° (c = 1 in Methanol)·
c) Z-Ala-Tyr(But)-Gly-OCH
Zu einer Lösung von 29 g (0.13 Mol) Z-AIa-OH und 35 g 1-Hydroxybenzotriazol in 2^0 ml DMP werden bei 5 ^9 g DCC gegeben. Man rührt 1 h bei 0 und 1 h bei Raumtemperatur, filtriert vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab und gibt die Lösung von kk.8 g (0.13 Mol) H-Tyr(Bu^-GIy-OCH , HCl und 16.5 ml N-Äthylmorpholin in 300 ml DMF zu. Nach dreistündiger Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, die Essigesterlösung mit 1 η HCl, gesättigt. Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Das halbfeste Reaktionsprodukt wird beim Digerieren mit Äther fest. Ausb. 46, 5g (70 #), Schmp. 107°.
£cGj^ = -3^-9° (c = 1 in Methanol)
C^7H N3O (513) Ber. C 63.I H 6.8 N 8.2
Gef. C 63.4 H 6.9 N 8.1
Dünnschichtehromatographisch einheitlich in den Systemen 1 und 2.
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2256U5
d) Z-Ala-Tyr(But)-Gly-OH
kh.6 g Methylester in I50 ml Dioxan und 89 ml 1 η Natronlauge werden 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Man neutralisiert mit 1 η HCl, dampft i. Vak. auf 1/3 des ursprünglichen Volumens ein und stellt mit 1 η HCl auf pH 3· D^s ausgefallene Öl wird in 700 ml Äther aufgenommen. Die über MgSO· getrocknete Lösung wird mit 250 ml Petroläther versetzt. Der Niederschlag kristallisiert innerhalb einiger Tage bei 0 durch.
Ausbeute: 37.4 g (88 <fo) Schmp. 89°. £kj\^= -^2.7° (c=1 in Methanol)
Dünnschichtchromatographisch einheitlich in den Systemen 1 und 2.
e) Z-Trp-Leu-OH
83 e Z-Trp-Leü-OMe, hergestellt nach J. Org. Chein. 22. 0966), Seite 3*100, werden in einer Mischung aus 5OO ml Dioxan und 1OO ml 2 η NaOH 100 Min. gerührt. Man bringt mit 1 η HCl auf pH 6, engt ein, versetzt mit etwas Wasser und stellt das pH mit 1 η HCl auf 3· Das ausgefallene Produkt wird aus Methanol/ Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 72.5 g, Schmp. 70°, /cCj^ 3 -27."5° (c = 1 in Methanol) f) Z-Trp-Leu-AspiOBu^-Phe-NH-
Zu der Lösung von 23.8 g (52 mMol) Z-Trp-Leu-OH, I9.5 g (52 mMol) H-Asp(0But)-Phe-NH2-HCl, hergestellt nach J. Chem. Soc- (C) 1966, Seite 555, 12 g N-Hydroxysuccinimid und 6.65 ml N-Ätnylmorpholin in hOO ml Tetrahydrofuran gibt man bei -5° unter Rühren die Lösung von 10.8 g DCC in 18 ml Tetrahydrofuran. Man läßt unter Rühren auf Raumtemperatur kommen. Nach Stellen über Nacht filtriert man ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab und bringt die Lösung i. Vak. zur Trockene. Das zurückbleibende Öl wird mit 5-proz. Citronensäure, gesättigt.
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Natriuinhydrogeiicarbonat und Wasser digeriert, i. VaIc. über Pp0,, getrocknet und mit wenig Äthanol ausgekocht.
Ausbeute: 31,5 g, Schmp. 212°, £eüj^ = -36.7° ("C=1- in DMF ) Dünnschichtchromatοgraphisch einheitlich in den Systemen 1, 2, 3 und 4.
g) H-Trp-Leu-Asp(OBu*)-Phe-NH2» HCl.
7.68 g Z-Tetrapeptid werden in 350 ml Methanol analog Beispiel 1b) katalytisch hydriert. Nach, üblicher Aufarbeitung •werden 6.5 S eines amorphen Produkts erhalten. /cC/J-^ = -22 (c=1 in Methanol). Dünnsehichtchromatographisch einheitlich in den Systemen 1, 2, 3 und 4. . .
h) Z-Ala-Tyr(But)-Gly-Trp-Leu-Asp-(0But)-Phe-NH2
0.5 g (1 mMol) Z-AIa-Tyr(Bu^)-GIy-OH, O.64 g (1 mMol) H-Trp-Leu-Asp ( OBu )-Phe-NH, HCl hergestellt aus der Z-Verbindung
durch katalytisch^ Hy-
drierung (Beispiel g) , 0.27 g (2 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 0.13 ml N-Äthylmorpholin werden in 10 ml DMF gelöst, bei 0 mit 0.24 g DCC versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab und engt die Lösung i, Vak. ein. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und unterhalb 5° mit 10-proz. Citronensäure extrahiert, dann bei Raumtemperatur mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Nach Trocknen der'Essigesterlösung über MgSOjL wird eingeengt. Dabei fallen 450 mg des Z-Hepta-peptids aus. Weitere 193 mg lassen sich aus der Mutterlauge durch Fällen mit Äther gewinnen. Schmp. 192°,
/~Hl/^° = -27.8° (c = 1 in DMF).
Aminosäureanalyse: Asp 1.0, GIy 0.99, Ala 1.02,
Leu O.98 Tyr O.9O, Phe 0*99 Tyr/Trp = 1.03
Dünnsehichtchromatographisch einheitlich in den Systemen 1, 3 und 4.
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i) H-Ala-Tyr(Bu )-Gly-Trp-Leu-Asp(OBu )-Phe-NH2> NCl
4 g Z-Heptapeptid werden in 1.3 1 Methanol analog Beispiel 1 b katalytisch hydriert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels digeriert man den Rückstand mit Äther und erhält 2.8 g vom Schmp. 199-200° (Zers.).
k) Glutaroyl-Ala-Tyr(But)-Gly-Trp-Leu-Asp-OBut)-Phe~NH2
Zur Lösung von 8.8 g (12 mMol) des H-Heptapeptid-hydrochlorids in 50 ml DMF werden innerhalb ^O Min. 2.3 g (20 mMol) Glutarsäureanhydrid und 2.56 ml N-Äthylmorpholin bei 0 unter Rühren portionsweise eingetragen. Man rührt 5 h bei 0 und läßt i6h bei h stehen, destilliert das Lösungsmittel i. Vak. ab und digeriert den Rückstand mit Äther. Ausb. 8.8 g, Schmp. 23O-2320 (Zers.)
Ü^ = -31° (c=1 in DMF)
1) Glutaroyl-Ala-Tyr-Gly-Trp-Leu-Asp-Phe-NHp
1.27 g des geschützten Glutaroyl-heptapeptids werden in 5 ml 90-proz. Trifluoressigsäure 90 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Dann destilliert man die Trifluoressigsäure i. Vak. ab, digeriert den Rückstand mit Äther und fällt aus Äthanol/ Äther um. Ausb. 620 mg. Schmp. 213° (Zers.) /öt7^°= -33.8° (c=1 in DMF).
Aminosäureanalyse: Asp 1.09f GIy 1.00, AIa 1.07,
Leu 1.08, Tyr O.69, Phe 1.02 Tyr/Trp = 1.02
Dünnschichtchromatographisch einheitlich in den Systemen 2, 3 und k.
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BEISPIEL 2 - - . .
Glutaroyl-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-KHp
a) Z-Ala-Tyr-(But)-Gly-Trp-Met-Asp-(0But)-Phe-NH2
17.7 g Z. Ala.Tyr(Bu. )-Gly-OH, hei-gestellt nach Beispiel 1 d) , 23 g H-Trp-Met-Asp(OBu )-Phe-NH2 hergestellt nach J. Chem. Soc. (C), 1967, Seite 2410, und 9.6 g 1-Hydroxybenzotriazol werden in 120 ml DMF gelöst. Man gibt bei 0 8 g' DCC zu und rührt dann über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Abfiltrieren des Dxcyclohexylharnstoffs wird die Lösung i. Vak. eingoongt, der Rückstand mit Wasser, 0.2 η HCl, gesättigtem Natriuinhydrogencarbonat und Wasser verrieben und im Hochvak. über ΡρΟς getrocknet. Ausb. 37-3 g, Schmpl 228°, ^ = -27.9° (c = 1 in DMF)
C H N O12S (1133) Ber. C 62.5 H 6.62 N 11.1 S 2.82
Gef. C 62.6 H 6.7 N 11.1 S 2.9
b) H-Ala-Tyr(But)-Gly-Trp-Met-AspiOBu*)-Phe-NH2
37 g des Z-Heptapeptids werden in 4θΟ ml DMF unter Zusatz von 15 ml Cyclohexylamin und reichlich Pd katalytisch hydriert, Nach beendeter Abspaltung der Z-Gruppe wird vom Katalysator abfiltriert, die Lösung i. Vak. zur Trockene gebracht und der Rückstand mit Äther verrieben. Zur weiteren Reinigung wird aus DMF/Äther/Petroläther gefällt,
Ausb. 24.3 g, Schmp. 209° (z), ßGJ-q =' -22.5°-(c = 1 in DMF).
c) Glutaroyl-Ala-Tyr(But)-Gly-Trp-Met=.Asp(OBut)~Phe-NH2
Zu der Lösung von 12 g des H-Heptapeptids in 60 ml DMF gibt man innerhalb 4θ Min.. 3 S Glutarsäureanhydrid und 4.3 ml N-Äthylmorpholin bei 0 unter Rühren portionsweise zu. Man rührt noch 5 h bei 0° und läßt 16 h bei 4° stehen» Dann destilliert man das Lösungsmittel i. Vako ab und digeriert den Rückstand mit Äther. Ausb. 10„3 Ss Scnmp. 23I (Zers.) 20 = -31° ■ (o = 1 in DMF)
4 0 9821/1081
d) Glutaroyl-Ala-Tyr-GIy-Trp-Met-Asp-Phe-NH
10.1 g des geschützten Glutaroyl-heptapeptids werden in 50 ml 90-proz. Trifluoressigsäure gelöst. Nach 75 Min Stehen bei Raumtemperatur destilliert man die Trifluoressigsäure i. Vak. ab, digeriert den Rückstand mit 10 ml Äthanol und setzt dann 100 ml Äther zu. Zur Reinigung wird aus Methanol/Äther umgefällt. Ausb. 9.65 g, Schmp. 216°, /^Cj^ = -31.2° (c-1 in DMF). Aminosäureanalyse: Asp O.96, GIy O.9J*, Ala 0.93, Met O.85,
Tyr O.99, Phe 1.00 Tyr/Trp = 1.Ok
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    Heptapeptide der allgemeinen Formel I
    HOOC-(CIIg)3-AIa-Tyr-Gly-Trp-X-Asp-Phe-NH2 (l) in der X für Leucin (Leu) oder Methionin (Met) steht.
  2. 2) Verfahren zur Herstellung von-Hepta-peptiden der allgemeinen Formel I
    HOOC-(CH2) -Ala-Tyr-Gly-Trp-X-Asp-Phe-NHg (i)
    in der X für Leu oder Met steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Peptide der allgemeinen Formel II
    H-Ala-Tyr(But)-Gly-Trp-X-Asp(OBut)-Phe-NH (ll)
    in der Bu den tert. Butylrest bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Glutarsäure-anhydrid * umsetzt und aus den Reaktionsprodukten der allgemeinen Formel III -
    fr . .
    HOOC-(CH2) -C0-Ala-Tyr(Bu )-Gly-Trp-X-Asp(OBu )-Phe-NH2 (ill)
    die Schutzgruppen durch Behandeln mit Trifluoressigsäure _ entfernt.
  3. 3) Pharmazeutische Präparate mit anregender Wirkung auf die Magens.af tproduktion, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.
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    " 12 " 2256U5
    Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach Anspruch 1 gegebenenfalls mit üblichen Trägerstoffen in eine für therapeutische oder diagnostische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.
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DE2256445A 1972-11-17 1972-11-17 Heptapeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate Expired DE2256445C3 (de)

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ES420458A ES420458A1 (es) 1972-11-17 1973-11-12 Procedimiento para la preparacion de heptapeptidos.
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CH1597273A CH587802A5 (de) 1972-11-17 1973-11-14
AU62497/73A AU480094B2 (en) 1973-11-15 Peptides having gastrin activity
US05/416,012 US3931141A (en) 1972-11-17 1973-11-15 Novel heptapeptides having gastrin activity
IL43632A IL43632A (en) 1972-11-17 1973-11-15 Heptapeptides having gastrin activity
SE7315561A SE394426B (sv) 1972-11-17 1973-11-16 Forfarande for framstellning av nya heptapeptider med gastrinverkan
ZA738785A ZA738785B (en) 1972-11-17 1973-11-16 Novel heptapeptides having gastrin activity
DK620773A DK147733C (da) 1972-11-17 1973-11-16 Gastrin-analoge heptapeptidderivater til anvendelse som diagnostika
AT964673A AT329203B (de) 1972-11-17 1973-11-16 Verfahren zur herstellung von neuen heptapeptiden
CA186,203A CA1012965A (en) 1972-11-17 1973-11-16 Heptapeptides having gastrin activity
JP12882073A JPS5724778B2 (de) 1972-11-17 1973-11-17
BE137907A BE807501A (fr) 1972-11-17 1973-11-19 Nouveaux heptapeptides provoquant la secretion du suc gastrique
GB5367473A GB1429700A (en) 1972-11-17 1973-11-19 Peptides having gastrin activity
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DK231883A DK147794C (da) 1972-11-17 1983-05-24 Analogifremgangsmaade til fremstilling af gastrin-analoge heptapeptidamidderivater

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NL (1) NL181331C (de)
SE (1) SE394426B (de)
ZA (1) ZA738785B (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4117117A (en) * 1976-06-23 1978-09-26 Max Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Tridecapetide having gastrin effect
EP0019115A1 (de) * 1979-04-30 1980-11-26 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Pankreozymin-Cholezystokinin aktive Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0132919A1 (de) * 1983-05-31 1985-02-13 Amano Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS6194392A (ja) * 1984-10-15 1986-05-13 富士通テン株式会社 基板接続方法
IT1204430B (it) * 1986-01-10 1989-03-01 Alfio Bertolini Composizioni farmaceutiche comprendenti peptidi del gruppo colecistochinina-cerulina per il trattamento terapeutico degli stati di shock e dell'insufficienza respiratoria e cardiocircolatoria
US5023077A (en) * 1989-01-24 1991-06-11 Aphton Corporation Immunogenic compositions and methods for the treatment and prevention of gastric and duodenal ulcer disease
US6861510B1 (en) 1989-01-24 2005-03-01 Aphton Corporation Immunogenic compositions against gastrin peptides
DK0380230T3 (da) * 1989-01-24 1995-01-16 Aphton Corp Immunogene sammensætninger mod gastrin-peptider
US20040001842A1 (en) * 1997-05-12 2004-01-01 Dov Michaeli Immunogenic compositions to the CCK-B/gastrin receptor and methods for the treatment of tumors
WO1998051337A2 (en) * 1997-05-12 1998-11-19 Aphton Corporation Immunogenic compositions to the cck-b/gastrin-receptor and methods for the treatment of tumors
CA2328501A1 (en) * 1998-05-15 1999-11-25 Aphton Corporation Prevention and treatment of hypergastrinemia
US20030068326A1 (en) * 1998-05-15 2003-04-10 Aphton Corporation Method for the treatment of gastroesophageal reflux disease
CA2441228A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Aphton Corporation Combination treatment of pancreatic cancer
US6810583B2 (en) * 2001-08-07 2004-11-02 International Business Machines Corporation Coupling of conductive vias to complex power-signal substructures
US20090035260A1 (en) * 2002-07-29 2009-02-05 Therapicon Srl Enhanced nasal composition of active peptide
AU2004225437B2 (en) 2003-03-28 2010-05-13 Cancer Advances, Inc. Gastrin hormone immunoassays
ITMI20040235A1 (it) * 2004-02-13 2004-05-13 Therapicon Srl Preparazione farmaceutica per il cavo orale
EP1730193A2 (de) * 2004-03-29 2006-12-13 Receptor Biologix, Inc. Monoklonale antikörper gegen gastrinhormon
DK1794586T3 (da) * 2004-09-22 2013-05-13 Cancer Advances Inc Monoklonale antistoffer til progastrin

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1042487A (en) * 1964-06-25 1966-09-14 Ici Ltd Polypeptide derivatives
GB1224576A (en) * 1968-08-24 1971-03-10 Tanabe Seiyaku Co Novel tetrapeptide amides and the preparation thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS ERMITTELT *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4117117A (en) * 1976-06-23 1978-09-26 Max Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Tridecapetide having gastrin effect
EP0019115A1 (de) * 1979-04-30 1980-11-26 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Pankreozymin-Cholezystokinin aktive Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0132919A1 (de) * 1983-05-31 1985-02-13 Amano Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide

Also Published As

Publication number Publication date
IL43632A0 (en) 1974-03-14
NL181331C (nl) 1987-08-03
US3931141A (en) 1976-01-06
DE2256445C3 (de) 1981-11-05
NL181331B (nl) 1987-03-02
DK147733C (da) 1985-06-17
CH587802A5 (de) 1977-05-13
JPS5724778B2 (de) 1982-05-26
ATA964673A (de) 1975-07-15
ES420458A1 (es) 1976-04-01
DK147733B (da) 1984-11-26
FR2206948A1 (de) 1974-06-14
GB1429700A (en) 1976-03-24
AU6249773A (en) 1975-05-15
CA1012965A (en) 1977-06-28
DE2256445B2 (de) 1980-11-20
SE394426B (sv) 1977-06-27
FR2206948B1 (de) 1978-01-13
AT329203B (de) 1976-04-26
BE807501A (fr) 1974-05-20
ZA738785B (en) 1974-10-30
IL43632A (en) 1976-09-30
JPS504067A (de) 1975-01-16
NL7315444A (de) 1974-05-21

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