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DE1932389B2 - Neue 2-Naphthyl-2-methyläthanole und deren Acetate, sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue 2-Naphthyl-2-methyläthanole und deren Acetate, sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1932389B2
DE1932389B2 DE1932389A DE1932389A DE1932389B2 DE 1932389 B2 DE1932389 B2 DE 1932389B2 DE 1932389 A DE1932389 A DE 1932389A DE 1932389 A DE1932389 A DE 1932389A DE 1932389 B2 DE1932389 B2 DE 1932389B2
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Description

CH3
R2
H COOR3
worin R2 die obige Bedeutung hat und R3 für Wasserstoff oder einen Nieder-Alkylrest sieht, mit einem Reduktionsmittel in an sich bekannter Weise reduziert.
4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung des Anspruchs 1 als wirksamer Substanz und einem bekannten Träger.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Naphthylalkanole und deren Acetate, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
Die neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
CH3
CH3R1
55
in der R1 für eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe steht und R2 eine Methoxy-. Methyl- oder Methylthiogruppe bedeutet. Die Verbindungen können in racemischer bzw. rechts- oder linksdrehender Form vorliegen.
Die neuen Verbindungen sind Heilmittel und können insbesondere zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen, Pyrexie und Pruritis verwendet werden.
Die neuen Verbindungen eignen sich besonders zur Behandlung von Entzündungen der Haut, der Atmungswege, des Muskel-Skelett-Systems, der Gelenke, inneren Organe und Gewebe. Daher sind diese Verbindungen wertvoll bei der Behandlung von durch Entzündungen gekennzeichneten Erkrankungen, wie Kontaktdermatitis, allergische Erkrankungen. Verbrennungen, Rheumatismus, Quetschungen, Arthritis, Knochenbrüche, posftraumatische Zustände und Gicht. Wo die obengenannten Erkrankungen Schmerzen, Pyrexie und Pruritis in Verbindung mit der Entzündung Uinfassen, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Erleichterung sowohl dieser Symptome als auch der Entzündung. So sind die erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. wertvoll bei der Behpndlung von Schmerzen in Verbindung mit postoperativen und postpartum Zuständen, Dysmenorrhöe. Verbrennungen, Gicht, Quetschungen, Neuralgie, Neuritis, Kopfschmerzen und rheumatischem Fieber. Wie erwähnt, zeigen die Verbindungen auch eine antipyretische Wirksamkeit und sind daher zur Pyrexiebehandlung geeignet, wo eine Fieberverminderung angezeigt ist; d. h. zum Beispiel in Fällen, wo hohes Fieber mit der Erkrankung einhergeht, wie bei Rheumafieber. Bronchitis, Pneumonic Typhus oder der Hodgkinschen Krankheit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch bei der Behandlung von Pruritis, wo dieses Symptom zeitweilig mit der Entdung, den Schmerzen und/oder hohem Fieber einhergeht. Weherhin sind die Verbindungen geeignet zur Behandlung von Pruritis per se.
Die bevorzugte orale Verabreichungsweise ermöglicht die Verwendung einer zweckmäßigen täglichen Dosis, die entsprechend dem Ausmaß der Erkrankuni; eingestellt werden kann. Gewöhnlich wird eine Tagesdosis von 0,01 bis 20 mg der neuen Verbindungen pro Kilogramm Körpergewicht verwendet. Die meisten Erkrankungen sprechen auf eine Behandlung mit einer Dosis um 0,5 bis 5 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag an. Für diese orale Verabreichung wird ein pharmazeutisch annehmbares, nicht toxisches Präparat durch Einverleibung irgendeines der normalerweise verwendeten Träger gebildet. Geeignete, pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen Stärke, Glucose, Lactose, Gelatine, Malz, Mehl, Kalk. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Glycerylmonostearat, Talkum, getrocknete Magermilch, Glycerin, Wasser oder Äthanol. Diese Präparate können in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten. Pillen, Kapseln, Pulvern oder als Formulierung mit verzögerter Freigabe hergestellt werden. Weiteihin können die Verbindungen in Verbindung mit anderen medizinischen Mitteln verabreicht werden, was von der besonderen, zu behandelnden Krankheit abhängt.
Die neuen Verbindungen zeigen, wie aus den folgenden Vergleichsversuchen hervorgeht, eine stärkere entzündungshemmende, analgetische, antipyretische und antipruritische Wirksamkeit als die üblichen bekannten, entzündungshemmenden, analgetischen, antipyretischen und antipruritischen Verbindungen.
Vergleichsversuche
A. Analgetische Wirksamkeit bei Mäusen
(Antikrampftest)
Das Testmaterial wurde oral durch Magensonde in einem wäßrigen Träger zur Stunde 0 an 18 bis 20 g schwere männliche Swiss-Webster-Mäuse verabreicht. 20 Minuten später wurden 25 ecm einer 0,02%igen Benzochinonlösung intraperitoneal injiziert. Diese Lösung verursacht Krämpfe. Die Tiere wurden dann
10 Minuten lang beobachtet. Am Ende des Versuchs wurde die Zahl der sich verkiampfenden Mäuse und die durchschnittliche Zahl der Verkrampfungen pro Maus festgestellt.
Die Benzochinonlösung wurde wie folgt hergestellt: 4 mg Phenylchinon wurden in 0,5 ecm absolutem Äthanol gelöst. Dann wurden 19,5 ecm warmes, destilliertes Wasser zugegeben. Das gesamte Benzochinon sollte in der Lösung verbleiben. Die Lösung sollte bald nach ihrer Herstellung verwendet werden.
B. Antipyretische Wirksamkeit
90 bis 100 g schwere weibliche Ratten wurden getestet. Zur Stunde 0 wurde die »normale« Rektaltemperatur der Ratten bestimmt, dann wurden subkutan 2 ecm einer Hefesuspension (1 ecm dorsal, 1 ecm ventral) injiziert. Die Injektionsstellen wurden zur Verabreichung der Suspension unter der Haut massiert. Die Hefe-Injektion verursacht eine erhöhte Körpertemperatur (Fieber). Zur Stunde 17 wurden die Ratten erneut zur Anregung einer weiterer. Erhöhung der Körpertemperatur massiert. (Es wurde festgestellt, daß die Behandlung der Ratten zum Zeitpunkt der zweiten Temperaturmessung zu einer weiteren Erhöhung der Körpertemperatur führte. Deshalb wurde diese zweite Massage eingeführt.) Zur Stunde 18 wurde die Rektaltemperatur zum zweiten Mal festgestellt, dann wurde das Testmaterial in 1 ecm wäßrigem Träger oral durch Magensonde verabreicht. 2 Stunden nach Verabreichung des Testmaterials wurde die Rektaltemperatur zum dritten Mal festgestellt.
Am Ende des Versuchs wurde die Verminderung der Temperatur (0C) von der zweiten zur dritten Temperaturmessung bestimmt (Temperatur zur Stunde 18 — Temperatur zur Stunde 20).
Die Hefesuspension wurde wie folgt hergestellt. Ein Stück Fleischmanns Hefe wurde in 22 ecm 0,9%iger NaCl-Lösung suspendiert.
C. Entzündungshemmende Wirksamkeit
mittels eines durch Carageenin induzierten
Entzündungstests einer Rattenpfote
Es wurden 80 bis 90 g schwere Ratten verwendet. Die Testmaterialien in 1 ecm wäßrigem Träger wurden zur Stunde 0 oral durch Magensonde verabreicht.
Zur Stunde 1 wurde eine l%ige Lösung von Carrageen in 0,9% NaCl in die rechte Hinterpfote injiziert. Diese Injektion verursachte eine Entzündung der Pfote. Zur Stunde 4 wurden die Ratten getötet, und beide Hinterpfoten wurden abgetrennt und getrennt gewogen.
Am Ende des Versuchs wurde die prozentuale Zunahme der Pfotengröße wie folgt bestimmt:
15
Gewicht der rechten Pfote — Gewicht der linken Pfote
100.
Gewicht der linken Pfote Die Ergebnisse der oben beschriebenen Versuche können der folgenden Tabelle entnommen werden.
Verbindnni!
Fp.
d.l-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propanol
l-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propanol
d.l-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propanolacetat
d.l-2-(6 -Methylthio-2'-naphthyl)-propanol
d,l-2-(6'-Methyl-2'-naphthyl)-propanol
*) Acc'iylsalicylsäure.
Daß die relativen Wirksamkeiten in der obigen Tabelle zusammengefaßt wurden, muß in Zusammenhang mit der beträchtlichen Abnahme der Nebenwirkungen verstanden werden, die in der klinischen Erprobung z.B. Tür d,l-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyi)-propanol festgestellt wurde und für die anderen Verbindungen dieser Reihe zu erwarten ist, so daß auch die Verbindungen, die nicht eine erstaunlich stark erhöhte Wirksamkeit haben, auf Grund der verminderten Nebenwirkungen als wertvolle neue Arzneimittel betrachtet werden müssen.
In manchen Fällen zeigen die verschiedenen Enanliomorphen eine unterschiedlich starke entzündungshemmende, analgetische, antipyretische und/oder antipruritische Wirksamkeit.
So zeigt z. B. die linksdrehende Form oder 1-Form von /H6-Methoxy-2-naphthyl)-/i-methyläthanol eine stärkere entzündungshemmende Wirksamkeit als das racemische Gemisch bzw. die entsprechende rechtsdrehende Form.
88,6
88—89
49—50
82—83
99—100
Oral-
analgetische
Wirksamkeit
Ac.*) SaI. = 1
Oral-
antipyretische
Wirksamkeit
Ac.*|Sal.= 1
1—2
1.5
Oral-em/ün-
dungshemmendc
Wirksamkeit
Phenylbutazon = 1
22
~8
12
>3
Die neuen Verbindungen können als Mischungen der Enantiomorphen oder als aufgespaltene Enantiomorphe verabreicht werden.
Die neuen Verbindungen werden aus den entsprechenden 2-Naphthylessigsäurederivatcn oder Estern hergestellt. Dabei wird eine Verbindung der Formel
CH3
CH
COOR3
worin R2 die obige Bedeutung besitzt und R3 Tür Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest steht, in an sich bekannter Weise mit einem Reduktionsmittel reduziert.
Als Reduktionsmittel wird zweckmäßigerweise Lithiumaluminiumhydrid verwendet. Wird als Ausgangsmaterial die freie Säure verwendet, so werden mindestens 0,75molare Äquivalente Lithiumaluminiumhydrid, vorzugsweise etwa 1,0- bis 2,5molare Äquivalente angewendet. Bei Verwendung der Ester als Ausgangsmaterial finden mindestens 0,5moiare Äquivalente, vorzugsweise etwa 0,6- bis 2,0molare Äquivalente Lithiumaluminiumhydrid Anwendung. Das neue Verfahren erfolgt vorzugsweise in einem inerten, organischen Äther, wie Diäthyläther, Dipropyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen 00C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 15 und 35" C.
Die neuen Verbindungen werden isoliert, indem man den gegebenenfalls vorhandenen Lithiumaluminiumhydridüberschuß, ζ. Β. durch Zugabe von überschüssigem Äthylacetat oder wäßrigen Lösungen von Natriumhydroxyd oder Ammonium :hlorid, zerstört. Dann wird die Mischung mit Wasser verdünnt, filtriert und mit einem inerten organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Die neue Verbindung kann dann durch übliche Verfahren, wie Umkristallisation oder Chromatographie, weiter gereinigt werden.
Die obengenannten Säuren können aber auch durch Eiehandlung mit Diboran in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen 0 und etwa 65 C reduziert werden.
Die erhaltenen Äthanolderivate können r ach üblichen Verfahren acetyliert werden. So können sie durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin oder durch Behandlung mit Acetylchlorid in Pyridin oder durch Behandlung mit Essigsäure in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure usw.. acetyliert werden.
Wird im obigen Verfahren als Ausgangsmateria! ein aufgespaltenes Enantiomorph der Säure verwendet, so erhält man das entsprechende, aufgespaltene Enantiomorph des Äthanols. Obgleich die absolute Konfiguration der 2-Naphthylcssigsäure-Ausgangsverbindung und des entsprechenden 2-[2'-Naphthyl]-älhanolproduktes identisch ist. muß die optische Drehung von Ausgangsverbindung und Endprodukt nicht notwendigerweise dieselbe sein. So wird z. B. l-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-2-methyläthanol aus d-6-Methoxy - 2 - naphthyl -«- methylessigsäure hergestellt.
Die Aufspaltung der als Ausgangsprodukt verwendeten Carbonsäuren erfolgt in üblicher Weise z. B. durch Salzbildung mit Alkaloiden, wie Cinchonidin, und anschließende Auftrennung der diastereomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation. Die Aufspaltung kann selbstverständlich auch in jeder anderen üblichen Weise erfolgen.
Die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der
neuen Verbindungen sind in den deutschen Offenlegungsschriften 1 768 886 und 1 668 654 beschrieben bzw. können nach den dort angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
ίο 3 e i s ρ i e 1 1
Zu einer Mischung aus 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid und 100 ecm Äthyläther wurde eine Mischung aus 2,3 geinerd-6-Methoxy-2-naphthyl-«-methylessigsäure und 100 ecm Äthyläther zugegeben. Die Mischung wurde bei 0 C 30 Minuten gerührt, dann wurden 10 ecm Äthylacetat zugefügt; nach einer Stunde wurden 4 ecm Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft und ergab l-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-2-methyläthanol. F. = 88 bis 89°C.
Wird von der racemischen Säure ausgegangen, so erhält man das entsprechende racemische Äthanolderivat.
In ähnlicher Weise wurden die entsprechenden in 6'-St<?.llung substituierten Methyl- und Methylthioverbindunaen hergestellt. F. (des Racemates) = 99 bis 100 bzw. 82 bis 83" C.
Beispiel 2
Eine Mischung aus 46 g 6-Methoxy-2-naphthyl- «-methylessigsäure, 6 g Diboran und 220 ecm Tetrahydrofuran wurde 8 Stunden bei Zimmertemperatur (etwa 23CC) gerührt. Nach Verdünnung mit 50 ecm wäßrigem Aceton wurde die Mischung eine Stunde stehengelassen, dann wurden 300 ecm Diäthyläther zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab 2-(6'-Methoxy~2'-naphthyl)-2-methylälhanol. F. = 88.6rC.
Beispiel 3
Eine Mischung aus 1 g d,l-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-2-methyläthanol, 4 ecm Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatür stehengelassen, dann in Eiswasscr gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man das Acetat des d, 1 - 2 - (6' - Methoxy - 2' - naphthyl)- 2 - methyläthanols, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann. F. = 49 bis 50°C.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 2-Naphthyl-2-methyläthanole und deren Acetate der allgemeinen Formel
in der R1 für eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe !5 steht und R2 eine Methoxy-, Methyl- oder Methylthiogruppe bedeutet, in racemischer bzw. rechts- oder linksdrehender Form.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich
1 -^-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-/i-methyläthanol.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
DE1932389A 1968-07-02 1969-06-26 Neue 2-Naphthyl-2-methyläthanole und deren Acetate, sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung Granted DE1932389B2 (de)

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