DE2244180A1

DE2244180A1 - 1-methylaziridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2244180A1
Application number: DE2244180A
Authority: DE
Inventors: Katsumi Hirose; Katsumi Kotera
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1971-09-10
Filing date: 1972-09-08
Publication date: 1973-03-15
Also published as: JPS4834870A; SE379346B; FR2154468B1; FR2154468A1; US3880834A; GB1366737A

Description

¹¹ 1-Methylaziridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Priorität: 10. September 1971, Japan, Nr. 70 185/71

Die Erfindung betrifft * Methylaziridine der allgemeinen Formel I

R-CH CHr, ■

(D

CH,

in der R die 5-Indanyl-, 1,2,3,4-Tet:i*ahydro-2-naphthyl-, 5,6,7,S-Tetrahydro-2-naphthyl- oder 3,4-Xylylgruppe bedeutet, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

309811/1 UA

(a) ein Aminoäthanolderivat der allgemeinen Formel II

R-CH-CH₀NHCH_x

, ^{2 3} (ii)

OH

in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Halogenierungs- oder Sulfatierungsmittel umsetzt, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III

R-CH-CH₂NHCH₃ (III)

in der X ein Halogenatom oder eine Hydrogensulfatgruppe (-O-SO3H) ist und R die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Base behandelt oder

(b) ein Oxim der allgemeinen Formel IV

R-C-CH,

N-OR'

in der R die vorstehende Bedeutung hat und R¹ ein Wasserstoff atom oder ein Acylrest ist, mit einem komplexen Aluminiumhydrid reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V

K—

in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Methylierungsmittel umsetzt.

Beispiele für Acylreste R¹ sind die Acetyl- und Benzoylgruppe.

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Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:

R-CH-CH₂NHCH,

R-CH-CH₂NHCH₃

OH

(ID

(in)

R-CH

CH₃

(b) R-C-CH

Il

N-OR¹

(IV)

R-CH-

CH,

¹N'
t

(V)

Verfahrensweise (a):

Das verfahrensgemäß eingesetzte Aminoäthanolderivat der allgemeinen Formel II kann durch Umsetzung des' entsprechenden

Oxirans oder Halogenhydrine mit Methylamin hergestellt werden. Die Halogenierung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittelέ, v/ie Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dioxan, Diglym, Tetrahydrofuran oder deren Gemisch bei Temperaturen im Bereich von O⁰C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder des Halogenierungsmittels durchgeführt. Beispiele für geeignete Halogenierungsmittel sind Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, ' Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid und Phosphorpentabromid. Die Umsetzung des Aminoäthanolderivats der allgemeinen Formel II mit einem Sulfatierungsmittel kann unter Kühlung oder Erwärmen in Gegenwart oder Abwesenheit, eines inerten Löfsung'sinittels,

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wie Wasser, durchgeführt werden. Beispiele für geeignete SuIfatierungsmittel sind Chlorsulfonsäure, Methylsulfat und Schwefelsäure. Das erhaltene Zwischenprodukt der Formel III wird hierauf mit einer Base behandelt, um den Ringschluß zum Aziridin zu bewirken. Beispiele für geeignete Basen sind anorganische Basen, wie Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, .Barium- ■ hydroxid, Kaliummethylat, Kaliumcarbonat und Silberoxid, sowie organische Basen, wie Triäthylamin, Diäthylanilin und Pyridin. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Chloroform, Benzol, Äther oder deren Gemischen, unter Erwärmen durchgeführt.

Verfahrensweise (b):

Das verfahrensgemäß eingesetzte Oxim der allgemeinen Formel IV kann z.B. durch Umsetzung eines entsprechenden Methylketons mit Hydroxylamin hergestellt werden. Zunächst wird das Oxim der allgemeinen Formel IV mit einem komplexen Aluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Kaliumaluminiumhydrid, reduziert.

Die Reduktion kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen in

Diäthylenglykoldimethyläther,

einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, / Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyran, und vorzugsweise in Gegenwart eines Amins, wie Diäthylamin, N-Methyl-N-propylamin, n-*Butylamin oder Triäthylamin zur Beschleunigung der Umsetzung durchgeführt v/erden. Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise mit einer geringen Menge Wasser behandelt. Das erhaltene Aziridin der allgemeinen Formel V wird hierauf mit einem Methylierungsmittel umgesetzt. Beispiele für geeignete Methylierungsmittel sind Methylhalogenide, wie Methylbromid und Methyljodid, sowie Methyloxoniumsalze, wie Trimethyloxoniumfluoborat, Trimethyloxoniumtetra-

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chloroaurat und Trimethyloxoniumpicrat. Diese Umsetzung kann bei Temperaturen von O bis 10O⁰C in einem inerten Lösungsmittel,.wie Diäthylenglykoldimethyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran, Äther oder Dioxan durchgeführt werden. Beispielsweise wird die Umsetzung mit einem Methylhalogenid in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Bariumhydroxid oder Kaliumcarbonat, oder einer organischen Base, wie Triäthylamin, Triäthylendiamin, Dimethylanilin oder Pyridin, durchgeführt. Nach der Umsetzung mit einem Methyloxoniumsalz wird das erhaltene quartäre Salz mit einer Base behandelt, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumäthylat oder Kaliumcarbonat. .

Die 1-Methylaziridine der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe auf Grund inrer psychotropen Aktivität, d.h. sie können als Tranquilizer und Antidepressiva verwendet werden. Die pharmakologische Aktivität dieser Verbindung ist in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt.

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Tabelle

Verbindung	Drehstab- Test *	Katalepsie **	Test nach Sidman; #
Chlorpromazin	1,65	4,4	0,68
1-Methyl-2-(5-indanyl)- aziridin	10,6	5,4	0,8
1-Methyl-2-(5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl)- aziridin	11,3	5,4	0,58
1-Methyl-2-(3,4-xylyl)- azirldin	17,2	>50	0,96

Anmerkungen:

*) Der Drehstab-Test wird mit Mäusen durchgeführt. Eine trainierte Maus wird nach subcutaner Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung auf einen glatten Holzstab mit einem Durchmesser von 3 cm gesetzt, der sich mit 5 Drehungen/Minute dreht. Die Aktivität der Verbindung wird danach beurteilt, ob die behandelte Maus innerhalb 2 Minuten von dem sich drehenden Holzstab herabfällt. Das Ergebnis wird durch die EDc₀ in mg/kg wiedergegeben; vergl. Dunham und Mitarbeiter, J. Am. Pharma. Assoc, Bd. 46 (1957), S. 208 bis 209.

**) Die Katalepsie wird durch subcutane Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung an Ratten beobachtet. 2 Stunden später wird das Ausmaß der Katalepsie über einen Zeitraum von 30 Sekunden beobachtet, wobei man die Füße der Ratte auf drei Korken hält. Das Ergebnis wird durch die ED^q in mg/kg wiedergegeben; vergl. V/inth und Mitarbeiter, Arch, int. Pharmacodyn, Bd. 115 (1958), S. 1 bis 31.

***) Beim Test nach Sidman wird die zu untersuchende Verbindung subcutan an Ratten verabfolgt und "Sidman¹s avoidance" beobachtet. Das Ergebnis wird durch die ED₁₅₀ in mg/kg ausgedrückt; vergl. Sidman, Science, Bd. 118 (1953), S. 157 bis 158.

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Die akute Toxizität (LDc₀) dieser Verbindungen bei subcutaner Verabfolgung an Mäuse beträgt für 1-Methyl-2~(5-indanyl)-aziridin 202,8 mg/kg,für 1-Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-aziridin 125 mg/kg und für t-Methyl-2-(3,.4-xylyl)-aziridin 186,1 mg/kg. Die akute Toxizität wird folgendermaßen bestimmt. Die zu untersuchende Verbindung wird Mäusen· subcutan in unterschiedlichen Einzeldosen verabfolgt. Für jede Dosis werden 10 Mäuse mit einem Gewicht von 15 bis 17 g verwendet. Die Mäuse werden über einen Zeitraum von 24 Stunden nach der Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung beobachtet. Die LDc₀ wird durch graphische Interpolation von zwei tatsächlich verwendeten Dosen berechnet, von denen eine weniger als die Hälfte und die andere mehr als die Hälfte der behandelten Mäuse tötete. Zur graphischen Interpolation wird Probitpapi^r verwendet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine ausgezeichnete tranquilisierende Wirkung mit weniger Nebenwirkungen, z,B. extrapyramidalen Symptomen, Muskelrelaxatiori oder Schwindel, im Vergleich zu Chlorpromazin. Das 1-Methyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-aziridin zeigt eine sehr geringe Monoaminoxidasehemmung, jedoch eine langwirkende und ausgeprägte psychomotorische Stimulierung im Vergleich mit dem bekannten Monoaminoxidase Hemmer Iproniazid, d. h. Isonikotinsäure-2-isopropylhydrazid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen zu Arzneimitteln konfektioniert werden, z.B. zu Kapseln, Suspensionen, Tabletten und Lösungen.

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— α —

"Diese Arzneimittel können in Dosierungseinheiten für eine einzige Tagesdosis oder in kleineren Einheiten zur mehrfachen Verabfolgung oder in größeren Einheiten zur Unterteilung in einzelne Dosen hergestellt werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen in einer Dosis verabfolgt, die in der gleichen Größenordnung liegt, wie die von Chlorbromazin. Die Arzneimittel werden zur Behandlung von Psychoneurosen verwendet.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

(a) Eine Suspension von 1,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird innerhalb 30 Minuten tropfenweise und unter Kühlung und Rühren mit 3,27 g Diäthylamin versetzt. Sodann wird eine Lösung von 2,1 g 2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinoxim in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und das erhaltene Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit wenig V/asser versetzt und filtriert. Das FiItrat wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 1,9 g eines gelben Öls, das an 30 g Kieselgel chromatographiert wird, das IO Prozent Wasser enthält. Als Laufmittel wird Benzol verwendet.

Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben 836 mg 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl)-aziridin als Ul, das zur Charakterisierung mit p-Nitrobenzoylchlorid in das 1-p-Nitrobenzoyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-aziridin vom F. 109 bis 111⁰C umgewandelt wird.

(b) Eine Lösung von 6,4 g 2-(1,2,3,A-Tctrahydro-2-naphthyl)-aziridin in 200 ml wasserfreiem Äther wird mit 20 g Mcthyljodid

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und 6O g Kaliumcarbonat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an 120 g Kieselgel chromatographiert, das 10 Prozent Wasser enthält. Als Laufmittel wird Benzol verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben 1,371 g 1-Methyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-aziridin als Öl vom Siedepunkt 150°C/ 2 Torr.

Beispiel 2 .

(a) Eine Lösung von 1,5 g 1-(5-Indanyl)-2-methylaminoäthanol in 30 ml Chloroform wird tropfenweise und unter Kühlung und Rühren mit 1,1 g Thionylchlorid versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Aceton umkrista¹lisiert. Es werden 1,831 g kristallines N-Methyl-2-chlor-2-(5-indanyl)-äthylamin-hydrochlorid vom F, 196⁰C (Zersetzung) erhalten.

(b) Eine Lösung von 2,437 g N-Methyl-2-chlpr-2-(5-indanyl)-äthylamin-hydrochlorid in wenig Methanol wird mit 100 ml einer 5prozentigen Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, danach eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Äther durchgeschüttelt. Die Ätherlösung wird mit V/asser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Es werden 1,366 g 1-Methyl-2-(5-indanyl)-aziridin vom Siedepunkt 9O°C/1 Torr erhalten. ,

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Beispiel 3

(a) Eine Lösung von 20 g 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-2-methylaminoäthanol in 200 ml Chloroform wird innerhalb 30 Minuten unter Kühlung und Rühren tropfenweise mit 16 g Thionylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Aceton versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Aceton umkristallisiert. Es werden 17 g N-Methyl-2-chlor-2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-äthylamin-hydrochlorid erhalten.

(b) 8 g der in (a) erhaltenen Verbindung werden mit 200 ml einer 5prozentigen Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol versetzt, und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand mit Äther durchgeschüttelt. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 4,2 g 1-Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-aziridin als öl vom Siedepunkt 95 bis 100°C/0,1 Torr erhalten.

Beispiel- 4

(a) Eine Suspension von 1 g 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-2-methylarainoäthanol in 10 ml V/asser wird tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren mit 500 mg konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden in einem Ölbad auf 128°C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,26 g 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-2-methylaminoäthyl-hydrogensulfat als hell-

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gelbes Öl erhalten.

(to) Eine Lösung von 1,26 g der in (a) erhaltenen Verbindung in 8 ml Wasser wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 1 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser versetzt, und das Gemisch wird 30 Minuten auf einem Wasserbad erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform ausgeschüttelt, der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Es v/erden 683 mg 1-Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-aziridin als Öl vom Siedepunkt 95 bis 10O⁰C/ 0,1 Torr erhalten.

Beispiel5

(a) Gemäß Beispiel 1 (a) v/erden 2,0 g 2-Acetyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalinoxim mit 1,6g Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran reduziert. Es werden 1,2 g 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-aziridin als farbloses Öl vom Siedepunkt 135 bis 136°c/5 Torr erhalten. Diese Verbindung wird zur Charakterisierung mit p-Nitrobenzoylchlorid in das kristalline 1-(p-Nitrobenzoyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-aziridin vom F. 111 bis 112°C umgewandelt.

(b) Eine Lösung von 220 rag Trimethyloxoniumfluöborat in 3 ml Monoglym wird unter Eiskühlung und Rühren mit einer Lösung von 170 mg 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-aziridin in 3 ml Monoglym versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei O⁰C gerührt* Darauf wird das Reaktionsgemisch allmählich zu einer Suspension von 300 mg Lithiumaluminiumhydrid in 2 ml Monoglym versetzt, die in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt wird. Das Ge-

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misch wird 2 Stunden bei O⁰C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Äther verdünnt, mit wenig Wasser unter Eiskühlung versetzt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Es werden 85 mg 1-Methyl-2-(5,6,7,8~tetrahydro-2-naphthyl)-aziridin als Öl vom Siedepunkt 95 bis 1OO°C/0,1 Torr erhalten.

Beispiel 6

(a) Eine Lösung von 19,5 g 1-(3,4-XyIyI)-2-methylaminoäthanol in 200 ml Chloroform wird tropfenweise mit einer Lösung von 17 g Thionylchlorid in 85 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 16 g N-Methyl-2-chlor-2-(3,4-xylyl)-äthylamin-hydrochlorid vom F. 182 bis 183°C (Zersetzung) erhalten.

(b) Eine Lösung von 16 g N-Methyl-2-chlor-2-(3,4-xylyl)-äthylamin in 200 ml einer 5prozentigen Lösung von Kaiiumhydroxid in Methanol wird 90 Minuten unter Rückfluß gekocht. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit V/asser versetzt und mit Äther durchgeschüttelt. Die Ätherlösung wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 8,7 g 1-Methyl-(3,4-xylyl)-aziridin vom Siedepunkt 85 bis 86°C/4 Torr erhalten.

Beispiel 7

(a) 0,5 g 1-Hethyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-a2ir.idin werden in gereinigtem Sesamöl bis zu einer Gesamtmenge von

100 ml gelöst. Die Lösung wird aseptisch mit einem Membranfilter (Porengröße unter 0,22 u) filtriert, danach sterilisiert und unter Stickstoff in 50 Ampullen zu jeweils 2 ml abgefüllt. Die Ampullen werden zugeschmolzen. Jede Ampulle enthält 10 mg Arzneistoff.

Beispiel 8

Eine Lösung von 10 g einer grenzflächenaktiven Verbindung auf der Grundlage eines Äthylenoxidadduktes an Castoröl in 80 ml Wasser zur Injektion wird mit 0,5 g L-Arginin und 0,6 g Natriumchlorid versetzt. Sodann wird diese Lösung mit einer Lösung von 0,5 g 1-Methyl-2-(5-indanyl)-aziridin in 1 ml Äthanol tropfenweise und unter Rühren versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure auf einen ppr-Wert von 9,5 eingestellt und mit Wasser zur Injektion auf 100 ml aufgefüllt. Die Lösung wird aseptisch mit einem Membranfilter mit einer Porengröße unterhalb 0,22 u filtriert, sterilisiert und unter Stickstoff in 50 Ampullen mit einem Volumen von jeweils 2 ml abgefüllt. Danach werden die Ampullen zugeschmolzen. Jede Ampulle enthält 10 mg Arzneistoff. -

Beispiel 9

4 g i-Methyl-2-(5,6j7₎8-tetrahydro-2-naphthyl)-aziridin werden in gereinigtem Sesariiöl in einer Gesamtmenge von 100 ml gelöst. Die Lösung v/ird in 400 Weichgelatinekapseln abgefüllt. Jede Kapsel enthält 0,25 ml der Lösung. Die Kapseln werden mit einem magensaftbeständigen Überzug versehen. Jede Kapsel enthält 10 mg Arzneistoff.

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Claims

Patentansprüche

1J 1-Methylaziridine der allgemeinen Formel I

R-CH CH₉

N^ <^x>

CH,

in der R die 5-Indanyl-, 1

5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl- oder 3ι4-Xylylgruppe bedeutet.

2, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

(a) ein Aminoäthanolderivat der allgemeinen Formel II

R-CH-CH₉NHCH,

^{2 3} (II)

OH

in der Il die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Halogenierungs- oder Sulfatierungsmittel umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III

R-CH-CH₉NHCH_x . (III)

/(-0-SO₃H) ist in der X ein Halogenatom oder eine Hydrogensulfä'Cgrüppe/und U die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Base behandelt oder

(b) ein Oxim der allgemeinen Formel IV

R-C-CH:

Il

N-OR¹

³ (IV)

in der R die vorstehende Bedeutung hat und IV ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist, mit einem komplexen Aluminiumhydrid reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V

3 090 1 1/1

R-CH CH₂

N H

in der R die vorstehende Bedeutung hat, rait einem Methylierungs· mittel umsetzt. '

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.

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ORIGINAL INSPECTED