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DE2135805A1 - Blutzuckersenkende sulfonylharnstoffe und sulfonylsemicarbazide und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Blutzuckersenkende sulfonylharnstoffe und sulfonylsemicarbazide und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number
DE2135805A1
DE2135805A1 DE19712135805 DE2135805A DE2135805A1 DE 2135805 A1 DE2135805 A1 DE 2135805A1 DE 19712135805 DE19712135805 DE 19712135805 DE 2135805 A DE2135805 A DE 2135805A DE 2135805 A1 DE2135805 A1 DE 2135805A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
radical
compounds
alkyl
given above
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19712135805
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Dr Aumueller
Ruth Dr Rer Nat Heerdt
Manfred Dr Rer Nat Huebner
Felix Helmut Dr Rer Na Schmidt
Max Dr Rer Nat Thiel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
Priority to DE19712135805 priority Critical patent/DE2135805A1/de
Priority to GB3236472A priority patent/GB1336983A/en
Priority to FR7225217A priority patent/FR2146260B1/fr
Priority to CH1048272A priority patent/CH583187A5/xx
Priority to CH1601175A priority patent/CH577468A5/xx
Priority to SE916772A priority patent/SE382632B/xx
Priority to AT945473A priority patent/AT324350B/de
Priority to AT609372A priority patent/AT320661B/de
Publication of DE2135805A1 publication Critical patent/DE2135805A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 1780
Blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe und Sulfony!semicarbazide und Verfahren zu deren Herstellung
Aus der deutschen Patentschrift 1.144.259 und der US-Patentschrift 3,097,240 ist es bekannt, daß 1, 2, 3,4-Tetrahydronaphthalin-6-sulfonylharnstoffe den Blutzuckerspiegel senken. Es wurde nun gefunden, daß 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinsulfonylharnstoffe bzw. -semicarbazide, die einen Acylaminorest tragen, sich durch eine besonders starke und langanhaltende antidiabetische Wirkung auszeichnen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind diese neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I
A-CO-H t
SO2-IiII-GO-M-E2 (I),
in der
A einen gegebenenfalls durch Halogen-, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkoxyalkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen substituierten Aryl-, Aralkyl-, Puryl-, Thienyl- oder Isoxazolyl-Rest,
R Wasserstoff oder einen niederen Alkyl-Rest,
R einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkyl-Rest, einen gegebenenfalls durch Alkyl- oder Alkoxy-Gruppen substituierten, gesättigten oder ungesättigten Cycloalkylrest, den Rest eines gegebenenfalls substituierten bi- oder polycyclischen Kohlenwasserstoffes oder einen gegebenenfalls Alkyl-substituierten, gesättigten oder ungesättigten Alkyleniminorest, der auch eine Endoalkylengruppe mit 1-3
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21 3 5 8 Π
C-Atomen enthalten oder mit einer weiteren Alkylengruppe spiroartig verknüpft sein kann,
bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen, sowie die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nebst deren physiologisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung blutzuckersenkender Arzneimittel.
Die neuen Verbindungen können in an sich üblicher Weise hergestellt werden. Dabei kommen folgende Darstellungsmethoden zur Anwendung:
a) Umsetzung von Tetrahydronaphthalinsulfonyl-Verbindungen der allgemeinen Formel II
-SO2X (II)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
Y-R2 (III),
wobei A, R, und R„ die oben angegebene Bedeutung haben, während jeweils einer der Reste X oder Y eine. Aminogruppe und der andere eine Isocyanatgruppe oder ein unter den Reaktionsbedingungen in eine Isocyanatgruppe überführbarer Rest ist.
Man setzt also z.B. ein Sulfonamid (zweckmäßig in Form des Natrium- oder Kaliumsalzes) mit einem Isocyannt der Formel Rp-N=C-O um oder man kondensiert - in Umkehrung dieser
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Reaktion - ein Sulfonylisocyanat mit dem entsprecl". den Amin R NH bzw. dessen Acylderivat. Anstelle der Isocyar.eite können hierbei jeweils Verbindungen eingesetzt werden, welche unter den Reaktionsbedingungen in einen Isocyansäureester überzugehen vermögen. Als derartige "Isocyanat-Bildner" sind z.B. geeignet Carbaminsäurehalogenide, Urethane oder Thiourethane, Harnstoffe sowie deren Acylderivate, Disulfonyl-harnstoffe bzw. die entsprechenden Hydrazinderivate.
b) Hydrolyse von Tetrahydronaphthalinsulfonyl-thioharnstoffen bzw. -thiosemicarbaziden der allgemeinen Formel IV
3O2-NH-C-NH-H8
11
S.
oder Tetrahydronaphthalinsulfonyl-guanidinen bzw. -aminoguanidiner der allgemeinen Formel V
-SO2-NII-C-NIJ-B2
IiH
oder Tetrahydronaphthalinsulfonyl-isoharnstoffäthern bzw, -isosemicarbazidäthern der allgemeinen Formel VI
* ^^^ Lisvi (VI).
wobei A, R1 und R„ die oben angegebene Bedeutung haben und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
Die Umwandlung der Sulfonylguanidine bzw. -aminoguanidine wird zweckmäßig durch alkalische Hydrolyse (z.B. mittels Alkalihydroxyd), diejenige der Isoharnstoffather bzw. Iso-
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semicarbazidäther durch saure Hydrolyse (z.B. mittels Halogenwasserstoff) und diejenige der Thioharnstoffe bzw. Thiosemicarbazide oder ihrer Thioäther durch oxydative Hydrolyse (z.B. mittels salpetriger Säure bzw. Schwermetalloxyden wie Quecksilberoxyd) durchgeführt.
c)· Umsetzung von Tetrahydronaphthalinsulfonyl-halogeniden der allgemeinen Formel VII
0.HaI
mit Harnstoffen bzw. Semicarbaziden der allgemeinen Formel VIII
H3N-CO-NH-R2 (VIII),
wobei A, R, und R~ die oben angegebene Bedeutung haben.
Bei dieser Methode verwendet man anstelle der Harnstoffe bzw. Semicarbazide vorteilhafter die entsprechenden Parabansäure-Derivate der allgemeinen Formel IX
und hydrolysiert die erhaltenen Zwischenprodukte.
d) Acylierung von 2-Aminotetrahydronaphthalxn-Derivaten der allgemeinen Formel X
wobei R, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem
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21358ns
reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel A-COOH, in der A die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Acylierung wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurehalogeniden, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors, oder reaktionsfähigen Derivaten derselben.
Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen infrage insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit blutzuckersenkend wirksamen basischen Verbindungen, vornehmlich Biguaniden. Die Herstellung dieser Salze erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit Alkali- bzw. Erdalkalilaugen, wässrigem Ammoniak bzw. entsprechenden Carbonaten.
Die Substanzen I und deren physiologisch unbedenkliche Salze können in flüssiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Äthanol,Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie PoIyäthylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die neuen Substanzen und das erfindungsgemäße Verfahren werden anhand der nachstehenden Beispiele erläutert.
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21358ns
Beispiel 1
N- [2-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonyl]-N'-butyl-harnstoff
2,8 g 2-(2~Methoxy-5-methyl-benzamido) -1,2, 3, 4-tetrahydronaphthalin-sulfonamid (Fp. 150-152 C, hergestellt durch Sulfochlorieren von 2-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und anschließende Umsetzung des Sulfochlorids mit Ammoniak, dabei geht die Sulfonamidgruppe vorwiegend in 7-Stellung, zum Teil in 6-Stellung) werden durch Zugabe von 0,13 g Natrium, gelöst in Methanol, zum Natriumsalz des SuIfonamids umgesetzt. Man verdampft das Methanol vollständig, um das trockene Natriumsalz zu erhalten. Dieses wird in 50 ml absolutem Aceton suspendiert und mit 0,8 g Butylisocyanat versetzt. Man kocht 15 Stunden unter Rückfluß, dann saugt man die unlösliche Substanz ab, nimmt sie in Wasser auf und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der ausfallende Sulfonylharnstoff, der mit etwas nicht-umgesetztem Sulfonamid verunreinigt ist, wird durch Chromatographie gereihigt. Schließlich wird die vorgereinigte Verbindung in Sodalösung gelöst, nach Zusatz von Aktivkohle filtriert und mit Salzsäure N-[2-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido) -1, 2, 3,^-tetrahydronaphthalin-T-sulfonyl] -N' butyl-harnstoff ausgefällt.
Fp. 1O8-11O°C (ab 90°C Sintern).
In analoger Weise erhält man:
N-[2-(5-Fluor-2-methoxy-benzamido) -1,2, 3,4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonyl]-N'-cyclopentyl-harnstoff
Fp. 13O°C (Zers.;ab 11O°C Sintern)
Es wird über das in Wasser gut lösliche, aber in verdünnter Natronlauge schwerlösliche Natriumsalz gereinigt. (Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-(5-Fluor-2-methoxy-benzamido)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-sxxlfonafttid hat einen Schmelzpunkt von 147*151°C).
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213580b
N- [2- (2-Methoxybenzamido) -1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonyl] -N'-(4-methy!cyclohexyl)-harnstoff
Fp. 148-15O°C (ab 13O°C Sintern)
Zur Reinigung wird in Soda-Natriuiribicarbonatlösung aufgenommen, filtriert und mit verdünnter Salzsäure ausgefällt (Ausbeute 60% d.Th.). (Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-(2-Methoxybenzamido) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-sulfonamid hat einen Schmelzpunkt von 13O-132°C (ab 11O°C Sintern).
N-[2-(2',5-Dimethoxybenzamido) -1, 2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonyl]-N'-(4-methy!cyclohexyl·)-harnstoff
Fp. 126-128°C (ab 11O°C Sintern) {
Die Verbindung wird in Soda-Natriumbicarbonatlösung gelöst, mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit Salzsäure wieder ausgefällt (Ausbeute 82 % d.Th.). (Das als Ausgangs substanz verwendete 2-(2,5-Dimethoxybenzamido)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinsulfonamid hat einen Schmelzpunkt von 187-188°C).
N-[2-(5-Chlor-2-äthoxybenzamido)-l·,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonyl] -N' - (3-cyclohexen-l-yl) -harnstoff Fp. 136-140°C (ab 1OO°C Sintern)
Die Verbindung wird in Soda-Natriumbicarbonatlösung gelöst und f mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit Salzsäure ausgefällt (Ausbeute 66 % d.Th.).(Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-(5-Chl·or-2-äthoxybenzamido)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-sulfonamid hat einen Schmelzpunkt von 138-140 C).
N- J2-[ 3-(ß-Methoxyäthoxy)-thenoyl-(2)-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonyl^-N'-(4-methy!cyclohexyl)-harnstoff Fp. 122-125°C (ab 1OO°C Sintern)
Es wird über das in Wasser gut lösliche, aber in verdünnter Natronlauge schwer lösliche Natriumsalz gereinigt.
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(Das als Ausgangssubstanz verwendete 2- [3- (ß-Methoxyäthoxy) ~ thenoyl-(2)-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-sulfonamid hat einen Schmelzpunkt von 187-19O°C).
N- [2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-l, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonyl]-N'-eyelohexy!harnstoff
Fp. 15O°C (ab 12O°C Sintern) als Monohydrat.
Die alkalilösliche Substanz wird isoliert, in Wasser gelöst und die gesuchte Verbindung bei pH 1 ausgefällt. (Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-sulfonamid hat einen Schmelzpunkt von 150-153 C).
N- [2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonyl]-N'-(1-adamantyl)-harnstoff
Fp. 155-157°C (ab 130°C Sintern)
Zur Reinigung wird das Reaktionsprodukt in einem Gemisch von Soda-rNatriumbicarbonatlösung aufgenommen, dann mit Kohle behandelt und der Sulfonylharnstoff mit verdünnter Salzsäure ausgefällt. Der Vorgang wurde wiederholt.
N-/.2- [Fluorenyl- (9) -acetamido] -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonylj-N' - (4-methyl-cyclohexyl) -harnstoff
Fp. 153-155°C (ab 12O°C Sintern)
Das Reaktionsprodukt wird zur Reinigung in sehr verdünnter Natronlauge gelöst, nach Zusatz von Aktivkohle filtriert und mit verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt. Anschließend wird die Substanz mittels präparativer Schichtchromatographie (Kiesel gel PF 2 54) getrennt. Durch Eluieren mit Dimethylformamid erhält man den gewünschten Sulfonylharnstoff.
(Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-[Fluorenyl-(9)-acetamido] -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin-sulfonamid hat einen Schmelzpunkt von 22O-22 3°C.)
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Beispiel 2
4-[2-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonyl]-1,1-(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid
3 g 2-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinsulfonyläthylurethan (Fp. llO-112°C,ab 9O°C Sintern, hergestellt aus 2-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinsulfonamid und Chlorameisensaureäthylester in Aceton bei Gegenwart von Kaliumcarbonat) werden in 2 5 ml absolutem Toluol mit O,8 g N-Amino-4-methylpiperidin unter Rühren auf 120 C erhitzt. Dabei destilliert der bei der Reaktion entstehende Alkohol ab, ebenfalls übergehendes Toluol wird ersetzt. Nach 3,5 Stunden läßt man abkühlen, gießt das Lösungsmittel ab und nimmt den Rückstand in verdünnter Sodalösung auf. Die alkalische Lösung wird mit Kohle behandelt, filtriert und mit Salzsäure das Semicarbazid ausgefällt, Fp. 138-14O°C.
In analoger Weise erhält man:
N-[2-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonyl]-N'-(4,4-dimethy!cyclohexyl)-harnstoff
Die Substanz wird zunächst mittels präparativer Schichtchromatographie (Kieselgel PF 254) getrennt. Anschließend wird die mit Aceton eluierte Substanz nach Entfernen des Lösungsmittels in verdünnter Sodalösung gelöst und mit verdünnter Salzsäure ausgefällt. Fp.l43-145°C (ab 120°C Sintern).
N-[2-(3-Äthoxy-thenoyl-(2)-amino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonyl]-N'-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff
Zur Reinigung wird die Substanz in verdünnter Sodalösung gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit Salzsäure wieder ausgefällt, Fp. 134-136°C (ab 1OO°C Sintern) . Ausbeute 81,5 % d.Th. (Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-[3-Äthoxy-thenoyl-(2)-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-sulfonyl-äthylurethan, Fpf 161-163°C, entsteht aus 2-(3-Äthoxy-thenoyl-(2)-amino)-
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-IG-
1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-sulfonamid (Fp. 198-2OO°C) und Chloraraeisensäureäthylester in Aceton bei Gegenwart von Kaliumcarbonat .)
4- [2- (5-Cfhlor-2-methoxybenzamido) -1,2, 3, 4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonyl]-1,1-(3,3-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid
Die Substanz wird zunächst mittels präparativer Schichtchromatographie (Kieselgel PF 2 54) getrennt. Anschließend wird die mit Aceton eluierte Substanz nach Entfernen des Lösungsmittels in verdünnter Sodalösung gelöst und mit verdünnter Salzsäure ausgefällt, Fp. 144-146°C.
(Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin-sulfonyl-äthylurethan hat einen Schmelzpunkt von 160-162 C nach Umkristallisieren aus Alkohol)
N-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7~ sulfonyl]-N'-[nortropanyl-(8)]-harnstoff
Die Substanz wird mittels präparativer Schichtchromatographie getrennt. Das Sulfonylsemicarbazid kann . mit Dimethylformamid eluiert werden. Nach Verdampfen des Lösungsmittels kristallisiert der Rückstand nach Zugabe von Wasser, Fp. 185-187°C.
N-[2-(5-Chlör-2-methoxybenzamido)-1,2, 3,4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonyl]-N'-[bicyclo[2,2,l]heptyl-(2)]-harnstoff
Die Verbindung wird in verdünnter Sodalösung gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert undiit verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt. Diese Reinigungsmethode wird zweimal wiederholt, Fp. 153-155°C (ab 123°C Sintern). Ausbeute 77 % d.Th.
N-[2-(5-Brom-2-methoxybenzamido)-1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonyl]-N'-(3,4-dimethy!cyclohexyl)-harnstoff
Zur Reinigung wird die Substanz in einem Gemisch von Wasser, Methanol und In-Natronlauge = 25:7:1 gelöst und die Lösung
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-limit Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren säuert man an, dadurch fällt die gewünschte Substanz aus, Fp. 140-145°C. (Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-(5-Brom-2-methoxybenzamido)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-sulfonyl-äthylurethan, Fp. 80°C (Zers.) entsteht aus 2-(5-Brom-2-methoxybenzamido)-I,2,3,4-tetrahydronaphthalin-sulfonamid (Fp. 130-1320C) und Chlorameisensäureäthylester in Aceton bei Gegenwart von Kaliumcarbonat.
4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-' sulfonyl]-1,1-hexamethylen-semicarbazid
Die Substanz wird durch Lösen mit einem Gemisch von Soda-Natriumbicarbonatlösung von dem Ausgangssulfonamid abgetrennt. Aus der alkalischen Lösung kann das Semicarbazid mit verdünnter Salzsäure ausgefällt werden, Fp. 13O-132°C (ab 11O°C Sintern).
N-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonyl]-N'-[3-azaspiro[5,5]undecyl-(3)]-harnstoff
Das Semicarbazid wird mitbels präparativer Schichtchromatographie (Kieselgel PF 254) gereinigt, Fp. 128-131°C (ab 115°C Sintern) ,
Beispiel
N- /2-[5-Methvlisoxazolyl-(3)-carbonylamino1-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonyl}-N'-cyclohexylharnstoff
1,74 g S-Methylisoxazol-S-carbonsäure, 2 ml Thionylchlorid und 2 Tropfen Dimethylformamid werden in 7 ml Benzol 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das überschüssige Thionylchlorid zusammen mit den Lösungsmitteln im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende S-Methylisoxazol-S-carbonsäurechlorid in 14 ml absolutem Methylenchlorid aufgenommen.
Diese Lösung wird unter Eiskühlung zu 4 g N-[2-Amino-l, 2, 3,4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonyl]-N1-cyclohexylharnstoff
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[Fp. 182-185 C, dargestellt durch alkalische Hydrolyse von N-[2-(Äthoxycarbonylamino)-1,2, 3,4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonyl]-N1-cyclohexylharnstoff (Fp. 128-131°C; ab 1O5°C Sintern)] in 5,8 ml 2n-Natronlauge und 40 ml Wasser zugetropft. Der pH-Wert wird durch allmähliche Zugabe weiterer Natronlauge auf ca. 12 gehalten. Man rührt 1 Stunde nach, säuert mit Essigsäure an und verdampft das Methylenchlorid durch Erwärmen. Das ausgefallene Rohprodukt wird in sehr verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und das schwer lösliche Natriumsalz durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge ausgefällt. Anschließend wird dieses in Wasser gelöst und mit Salzsäure der Sulfonylharnstoff abgeschieden. Man kristallisiert ihn aus Alkohol um, Fp».216-218°C.
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Claims (4)

  1. Patentansprüche
    /!..,/Sulfonylharnstoffe und Sulfonylsemicarbazide der allgemeinen Formel I
    A-CO-Ii x^ γ^
    Ii1 1 H ""Γ" SO2-Nn-CO-JiII-B8 (I),
    in der
    A einen gegebenenfalls durch Halogen-, Alkyl-, Alkoxy- oder AlkoxyaIkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen substituierten Aryl-, Aralkyl-, Furyl-, Thienyl- oder Isoxazolyl-Rest,
    R Wasserstoff oder einen niederen Alkyl-Rest,
    R9 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkyl-Rest, einen gegebenenfalls durch Alkyl- oder Alkoxy-Gruppen substituierten, gesättigten oder ungesättigten Cycloalkylrest, den Rest eines gegebenenfalls substituierten bi- oder polycyclischen Kohlenwasserstoffes oder einen gegebenenfalls Alkyl-substituierten, gesättigten oder ungesättigten Alkyleniminorest, der auch eine Endoalkylengruppe mit 1-3 C-Atomen enthalten oder mit einer weiteren Alkylengruppe spiroartig verknüpft sein kann,
    bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
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    ? 13 5 8 O 5
    - 14 -
    a) Tetrahydronaphthalinsulfonyl-Verbindungen der allgemeinen Formel II
    A-CO-H .
    -I]-SO2X (II),
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
    Y-R2 (III),
    wobei A, R, und R die oben angegebene Bedeutung haben, während jeweils einer der Reste X oder Y eine Aminogruppe und der andere eine Isocyanatgruppe oder ein unter den Reaktionsbedingungen in eine Isocyanatgruppe überführbarer Rest ist; umsetzt oder daß man
    b) Tetrahydronaphthalinsulfonyl-thioharnstoffe bzw. -thiosemicarbazide der allgemeinen Formel IV
    -IiH-C-IiH-K2 JJ
    oder Tetrahydronaphthalinsulfonyl-guanidine bzw. -aminoguanidine der allgemeinen Formel V
    SO. -RH-C-M-Bo HH "
    oder Tetrahydronaphthalinsulfonyl-isoharnstoffäther bzw. -isosemicarbazidäther der allgemeinen Formel VI
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    Λ?
    SO2-InI-C=N-R2
    Z-Alkyl (VI),
    wobei A, R1 und R_ die oben angegebene Bedeutung haben und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,, durch geeignete hydrolytische Maßnahmen in die entsprechenden Sulfonylharnstoffe bzw. -semicarbazide überführt, oder daß man
    c) Tetrahydronaphthalinsulfonyl-halogenide der allgemeinen Formel VII
    mit Harnstoffen bzw. Semicarbaziden der allgemeinen Formel VIII
    H2N-CO-NH-R2 (VIII),
    wobei A, R, und R? die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. den entsprechenden Parabansäure-Derivaten umsetzt und die erhaltenen Zwischenprodukte hydrolysiert, oder daß man
    d) 2-Aminotetrahydronaphthalin-Derivate der allgemeinen Formel X
    —Jf-SO2 -Μ-CO-NII-E2 (X),
    wobei R, und R„ die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel A-COOH, in der A die oben angegebene Bedeutung hatA umsetzt.
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  3. 3. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit blutzuckersenkender Wirkung.
  4. 4. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen.
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