DE1568626B2

DE1568626B2 - BenzolsuHonyl-harnstoffe, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE1568626B2
Application number: DE1568626A
Authority: DE
Inventors: Walter Dr. 6233 Kelkheim Aumueller; Karl Dr. 6233 Kelkheim Muth; Felix Dr. 6800 Mannheim Schmidt; Helmut Dr. Weber; Rudi Dr. 6000 Frankfurt Weyer
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1966-11-29
Filing date: 1966-11-29
Publication date: 1975-04-10
Also published as: IL28873A; FI45963B; AT289822B; MY7200011A; DE1291742B; CY617A; CH522608A; CH519483A; CH518913A; DE1568626A1; MC696A1; AT278845B; OA03381A; GB1203425A; FI45963C; DE1568626C3; FR8367M; CS159741B2; JPS5015790B1; SU473359A3

Description

CO-NH-CH₇-CH₇-

OR

in p-Stellung substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -harnstoffe, -semicarbazide oder

CO— NH-CH₂

OR

oder deren Salze mit R¹-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiolcarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,

c) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther.-isoharnstoffesterj-isothioharnstoffäther, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine hydrolysiert,

d) an entsprechend substituierte Carbodiimide Wasser anlagert,

H₇N-CH₇-CH₇-

-semicarbazone mit R¹-substituierten Aminen oder deren Salzen umsetzt,
b) Sulfonamide der allgemeinen Formel

SO₂-NH₂

e) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,

f) entsprechende Benzolsulfonyl-harnstoffe, die im Molekül ungesättigte Bindungen enthalten, hydriert,

g) in Benzolsulfonyl-harnstoffe der allgemeinen Formel

,— NH- CO — NH- R¹

durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise, den Rest

einführt,

OR

und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls in üblicher Weise mit alkalischen Mitteln behandelt.
3. Blutzuckersenkend wirksame, zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignete pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoff oder einem Salz davon.

Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonyl-harnstoffe der allgemeinen Formel

CO-NH-CH₇-CH₇ SO₂-NH- CO — NH —R¹

und ihre Salze. Sie besitzen blutzuckersenkende Eigenschaften und zeichnen sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels aus.

In der Formel bedeutet R Methyl oder Äthyl, X Wasserstoff; Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor; Methyl oder Methoxy; R¹ 2,5-Endomethylencyclohexyl, 2,5-Endomethylencyclohexenyl, 2,5-Endoäthylencyclohexyl, 2,5-Endoäthylencyclohexenyl.

Der Substituent X befindet sich in 4- oder vorzugsweise 5-Stellung zur Carbonsäureamid-Gruppe.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Benzolsulfonyl-harnstoffe.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) mit der Gruppe

CO—NH-CH,-CH,-

in p-Stellung substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiol-carbaminsäureester, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit R¹-substituierten Aminen oder deren Salzen umsetzt,
b) Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel

X^7-V- r η —μ— CH₂- CH₂-<^~V~ SO₂-NH₂

OR

c) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isoharnstoffester, -isothioharnstoffäther, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine hydrolysiert,

d) an entsprechend substituierte Carbodiimide Wasser anlagert,

e) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht, .

f) entsprechende Benzolsulfonylharnstoffe, die im Molekül ungesättigte Bindungen enthalten hydriert,

g) in Benzolsulfonyl-harnstoffe der allgemeinen Formel

H₂N-

-CH₇-CH-

SO,—NH-CO—NH-R¹

durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise, den Rest

OR

einführt

55

und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung in üblicher Weise mit alkalischen Mitteln behandelt.

Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutisehe Präparate, welche die vorstehend näher bezeichneten Benzolsulfonylharnstoffe bzw. ihre Salze enthalten.

Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiolcarbaminsäureester können in der Alkoholkomponenten einen Alkylrest oder einen Arylrest oder auch einen heterocyclischen Rest aufweisen. Da dieser Rest bei der Reaktion abgespalten wird, hat seine chemische Konstitution keinen Einfluß auf den Charakter des Endproduktes und kann deshalb in weiten Grenzen variiert werden. Das gleiche gilt für die R¹-substituierten Carbaminsäureester bzw. die en tsprechenden Thiolcarbaminsäureester.

Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.

Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonyl-harnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese Substituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werden. Neben alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten Benzolsulfonyl-harnstoffen kann man auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe, die an einem der Stickstoffatome noch einen weiteren Substituenten, z. B. Methyl, tragen können, verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder auch N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen R'-NH₂ behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, besonders auf oberhalb 100°C erhitzen.

Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der allgemeinen Formel

R¹—NH- CO-NH₇

oder von solchen Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind, auszugehen und diese mit

—NH-CH₂-CH₂-

OCH₃

in p-Stellung substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe kommen beispielsweise in Frage N-Endomethylen-cyclohexyl- oder N - Endomethylencyclohexenylharnstoff, die entsprechenden N'-Acetyl-, N'-Nitro-, N'-Endomethylencyclohexyl-, N' - Endomethylencyclohexenyl-, Ν',Ν'-Diphenyl- (wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie —CH₂—, —NH—, —O— oder —S— miteinander verbunden sein können), N'-Methyl-N'-phenyl-, Ν'-,Ν'-Dicyclohexyl-harnstoffe sowie R¹-substituierte Cyclohexyl-carbamoyl-imidazole oder -triazole.

Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonylparabansäuren, -isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther, -isoharnstoffester oder -halogenameisensäureamidine erfolgt zweckmäßig in alkalischem Medium. Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester können auch in einem sauren Medium mit gutem

ίο Erfolg hydrolysiert werden.

Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann in an sich bekannter Weise z. B. mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von

Schwermetallen oder durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden.

Die Thio-harnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. Carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen, wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser, in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.

Entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-harnstoffe, die im Molekül eine ungesättigte Bindung enthalten, z. B.

NH- CH =

SO₂-NH- CO—NH- R¹

können durch Hydrierung, z. B. mit molekularem Wasserstoff, in Gegenwart eines bekannten Hydrierungskatalysators, in die erfindungsgemäßen Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden.

Die Acylierung von Aminoäthyl-benzolsulfonylhamstoffen kann entweder in einem Schritt, z. B. durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Aminoäthyl-benzolsulfonylharnstoffs mit einem entsprechend substituierten Benzoesäurehalogenid erfolgen, sie kann auch in mehreren Schritten ausgeführt werden. Als Beispiel für die zahlreichen Möglichkeiten einer schrittweisen Acylierung sei die Umsetzung von Aminoäthyl - benzolsulfonyl - harnstoffen mit 2-Methoxy-benzoylchlorid und die nachträgliche Einführung eines Halogenatoms in den Benzolkern der Benzamido-Gruppe genannt.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Je nach Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder das andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem anderen der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren.

Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbindungen, die in p-Stellung einen mit der Gruppe

^-CO-NH-CH₂-CH₂-

OR

substituierten Benzolkern enthalten.
Als Beispiel für den Bestandteil

dieser Formel seien insbesondere folgende genannt:

CO

OC, H,

H₃CO

OCH,

CO —

OCH,

CO

CO—

OCH,

Cl-<f V-CO-

OC₂H₅

Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonyl-harnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.

So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg des N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-brom-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexyl)-harnstoffe nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 35%, nach 24 Stunden von 26% und nach 48 Stunden von 18% bewirken. ·

Gleichermaßen wurde ermittelt, daß 10 mg/kg des N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido)- äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexyl)-harnstoffs nach 3 Stunden den Blutzucker um 32%, nach 24 Stunden um 43%, nach 48 Stunden um 28% und sogar noch nach 72 Stunden um 14% senken, während der bekannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.

Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - brom - benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,1 mg/kg oder den ' N - [4 - (ji - <2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,06 mg/kg oder den N- [4-(/7-<2- Methoxy- 5- methyl - benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,06 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.

Weitere Angaben über die blutzuckersenkendc Wirksamkeit der Verbindungen zeigt folgende Tabelle:

509 515/395

ίο

K 10 bedeutet blutzuckersenkende Wirksamkeit am Kaninchen in Prozent bei peroraler Applikation

von 10 mg Substanz pro Kilogramm Versuchstier

Substanz	1 Stunde	K 10	nach	24 Stunden
		3 Stunden	6 Stunden
N-[4-(/^-<2-Methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-	13			27
N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl)-harnstoff		22	25
N-[4-(ß-<2-Methoxy-4-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-	21			29
N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl)-harnstoff		27	28
N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl)-benzol-	23			13
sulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl)-harnstoff		21 .	16
N-[4-(/^-<2,5-Dimethoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-	10			34
N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl)-harnstoff		26	25
N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-fluor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-	26			31
N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl)-harnstoff		28	30
N-[4-(/i-<2-Äthoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-	23			9
N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl)-harnstoff	27	22

Die beschriebenen Benzolsulfonyl-harnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung eignen sich insbesondere alkalische Mittel wie Alkalioder Erdalkalihydroxyde, -carbonate und bicarbonate.

Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabeletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Träger-Stoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.

Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, bringt man zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber- oder darunterliegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.

Beispiel 1

N-[4-(/K2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-

benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl)-

harnstoff

4,2 g N-[4-(/<-r2-Methoxy-5-chlor-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 189 bis 191°C) werden in 100 ml Dioxan suspendiert und nach Zugabe von 1,2 g 2,5-Endomethylencyclohexylamin 1 Stunde auf 110° C erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert der gebildete N-[4-(/(-/2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-cndomethylen-cyclohexyl)-harnstoff aus, der nach Umkristallisation aus Methanol bei 187 bis 189" C schmilzt.

In analoger Weise erhält man

aus dem N-[4-(/;-' 2- Methoxy-4-chlor-benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 178 bis 180° C) den N-[4-(/i- <2-Methoxy-4-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl)-harn- stoff vom Schmelzpunkt 203 bis 205° C (aus Methanol),

aus dem N-[4-(/i-<2-Äthoxy-5-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 203 bis 205⁰C) den N-[4-(/K2-Äthoxy-5 - chlor - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N '-(2,5 - endomethylencyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 158 bis 160° C (aus Methanol),

aus dem N-[4-(/^-<2-Methoxy-5-brom-benzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 197 bis 199° C) den N-[4-(/;- '"1 - Methoxy - 5 - brom - benzamido) - äthyi)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 171 bis 172⁰C (aus Methanol/Dimethylformamid),

aus dem N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 175 bis 177° C) den N-[4-(/i- <2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexyl) harnstoff vom Schmelzpunkt 191 bis 193° C (aus Methanol/Dimethylformamid),

aus dem N-[4-(/>-<2,5-Dimethoxy-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 173 bis 175°C) den N-[4-(/i-<2,5-Dimethoxy - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N'-(2,5 - endomethylencyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 163 bis 165° C (aus Methanol),

aus dem N-[4-(/;-<2-Methoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 174 bis 176° C) den N-[4-(/(-<2-Methoxy-benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 197 bis 198" C (aus Methanol),

aus dem N_:[4-(/>'-<2-Mcthoxy-5-fluor-benzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt Pl bis 173"C) den N-[4-(/.'-2-Mcthoxy-5-fluor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexyl harnstoff vom Schmelzpunkt 206 bis 207" C (au.·- Methanol/Dimethylformamid).

Beispiel 2

N-[4-(/K2-Methoxy-5-fluor-benzamido>-äthyl)-

benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl)-

harnstoff

6 g 4-(ß-<2-Methoxy-5-fluor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 167 bis 169° C) werden in 8,5 ml 2 η-Natronlauge und 50 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5° C tropfenweise mit 2,5 g 2,5-Endomethylencyclohexylisocyanat versetzt. Man läßt 3 Stunden nachrühren, versetzt mit Wasser und Methanol, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der ausgefallene N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - fluor - benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexyl)-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Dimethylformamid bei 206 bis 207⁰C.

Beispiel 3

N-[4-(/i-<^/2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-

benzol-sulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl)-

harnstoff

2g N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexyl)-thioharnstoff [hergestellt aus 4-(/K2-Methoxy-5 - chlor - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonamid und 2,5 - Endomethylen - cyclohexyl - senföl durch mehrstündiges Kochen in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat unter Rühren, Schmelzpunkt 158 bis 160⁰C (aus verdünntem Methanol)] werden in etwa 10 ml 2 η-Natronlauge und 5 ml Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 5 ml 35%igem Wasserstoffperoxyd erhitzt man etwa 20 Minuten auf dem Wasserbad. Nach dem Erkalten säuert man an. Man erhält eine kristalline Fällung, die man absaugt, in etwa 1 %igem Ammoniak löst und nach Filtration durch Ansäuern wieder ausfällt. Der so erhaltene rohe N-[4-(/i-<2-Methoxy - 5 - chlor- benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N'-(2,5 - endomethylen - cyclohexyl) - harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 186 bis 188⁰C.

Beispiel 4

N-[4-(/>'-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-

benzolsulfony^-N'-^S-endomethylen-cyclohexyl)-

harnstoff

a) 1 g N-[4-(//-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen-cyclohexyl)-thioharnstoff (vgl. Beispiel 3) wird in 50 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 0,5 g Quecksilberoxyd und etwas Kaliumcarbonat erhitzt man unter Rühren 4 Stunden auf 50 bis 60° C. Man filtriert, engt ein und kristallisiert aus verdünntem Methanol. Der so erhaltene N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] -W- (2,5 - endomethylencyclohexyl)-isoharnstoff-methyläther schmilzt bei 118 bis 120° C.

b) 0,1 g des nach 4a) erhaltenen Produktes werden in 2 ml Dioxan und 10 ml konzentrierter Salzsäure 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das nach Eingießen in Wasser erhaltene Produkt wird abgesaugt und aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt des so dargestellten N-[4-(ß- <2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexyl) - harnstoffs 186 bis 188° C.

Das gleiche Produkt erhält man durch alkalische Verseifung des nach 4a) hergestellten Isoharnstoffäthers durch 1 stündiges Erhitzen mit 2n-Natronlauge auf dem Dampfbad.

Beispiel5

N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-

benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl)-

harnstoff

a) 0,5 g Endomethylencyclohexyl - parabansäure (Schmelzpunkt 11 bis 113° C aus verdünntem Methanol) werden in 30 ml Benzol gelöst; man gibt 0,4 g Trimethylamin und 1,6 g 4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonsäurechlorid zu und erhitzt 2^l/₂ Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Man engt im Vakuum ein, versetzt den erhaltenen Rückstand mit Wasser und verreibt. Die Substanz kristallisiert nach einigem Stehen. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Dioxan umkristallisiert. Die so erhaltene l-[4-(//-<2-Methoxy-5 - chlor - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - 3 - (2,5-endomethylen-cyclohexyO-parabansäure schmilzt bei 227 bis 229° C.

b) Das nach 5a) erhaltene Produkt wird in wenig Dioxan und 2n-Natronlauge gelöst und die Lösung 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten verdünnt man mit Wasser und säuert an. Der erhaltene Niederschlag von N-[4-(/y-<2-Methoxy-5 - chlor - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - W-(2,5-endomethylen - cyclohexyl) - harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Wasser bei 186 bis 188° C.

Claims

Patentansprüche: 1. Benzolsulfonyl-harnstoffe der allgemeinen Formel

—NH- CH₂- CH

OR

SO₂— NH- CO — NH- R¹

in der X = Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy, R = Methyl oder Äthyl und R¹ = 2,5 - Endomethylencyclohexyl, 2,5-Endomethylencyclohexenyl, 2,5 - Endoäthylencyclohexyl oder 2,5-Endoäthylencyclohexenyl bedeuten und Salze derselben.
2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-harnstoffen oder deren Salzen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) mit der Gruppe