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DE1543564C3 - Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende phyrmazeutische Präparate - Google Patents

Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende phyrmazeutische Präparate

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Publication number
DE1543564C3
DE1543564C3 DE1543564A DE1543564A DE1543564C3 DE 1543564 C3 DE1543564 C3 DE 1543564C3 DE 1543564 A DE1543564 A DE 1543564A DE 1543564 A DE1543564 A DE 1543564A DE 1543564 C3 DE1543564 C3 DE 1543564C3
Authority
DE
Germany
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benzenesulfonyl
ethyl
cyclohexyl
salts
carbonamido
Prior art date
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Application number
DE1543564A
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English (en)
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DE1543564B2 (de
DE1543564A1 (de
Inventor
Walter Dr. 8420 Kelheim Aumueller
Ruth Dr. 6800 Mannheim Heerdt
Karl Dr. 6233 Kelkheim Muth
Helmut Dr. Weber
Rudi Dr. Weyer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Farbwerke Hoechst AG
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Publication date
Priority claimed from LU47778A external-priority patent/LU47778A1/xx
Application filed by Farbwerke Hoechst AG filed Critical Farbwerke Hoechst AG
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Publication of DE1543564B2 publication Critical patent/DE1543564B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1543564C3 publication Critical patent/DE1543564C3/de
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Description

SO2-NH-CO-NHR4
durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest
R2
-0-CH7-CO-
CO — bzw.
einführt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
3. Blutzuckersenkend wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoff oder deren Salze.
Die Erfindung betrifft Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formeln
SO2-NH-C-NH-R
S o Ro
O—CH1-CO-NH-CH1-CH,-/' V-SO1-NH-C-NH-R
in denen bedeutet R1' = H-; CH3-; R' = Äthylmer- 45 QH5-; CR1O-CR5O-; CH3O-CH2CR1O-;
captoäthyl-; C.-C8-Cycloalkyl-;' 4-(C1 -C,-Alkyl)- CR1CH2O-CR1O-; CH., = CH-CH2O-; -CH2-
hexyl-; Cycloheptyl-(CrC.,~alkyl)-; . I:<-Cyclohexe- Glied einer 3,4-Tetramethylenkette, R3 = H-; Cl-;
nyl-; 2,5-Endomethylencyclohexyl-; 2,5-Endomethy- Br-; CH.,: η = 1 oder 2, R4 = Cyclohexyl-; 4-Methyl-
lencyclohexylmethyl-; 2,5-Endomethylen-.l:1-cyclo- cyclohexyl sowie deren Salze, wobei Benzolsulfonyl-
hexenyl-; 2,5-Endomethylen- P'-cyclohexcnylmcthyl-; 50 harnstoffe der allgemeinen Formel
Cyclohexenylmethyl-; R-i = H-; CR1S CR1O-;
-SO2-NH-CO-NH-Ri
in der Rq Wasserstoff. Methyl. Methoxy oder Äthoxy, R1O Wasserstoff, Chlor oder Methyl, R£ 4-(CrC2-Alkyl)-cyclohexyl oder Cycloalkyl mit 6 bis 8 C-Atomen, /i0 1 oder 2 bedeutet und deren Salze ausgeschlossen sind.
Verbindungen, in denen R" Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt. Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R1 einen cycloaliphatische^ gegebenenfalls mit C1 bis C2-Alkyl substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom ncbundenc Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, 4-MethylcycIohexyl, 4-Äthylcyclohexyl, wobei die Alkylgruppe sowohl in eis- als auch in trans-Position vorliegen können, 2,5-Endomethylencyclohexyl, 2,5-Endomethylen- (-'-cyclohexenyl, 2,5-Endomethylcyclohexylmethyl oder 2,5-Endomethyleiwl:l-cyclohexenylmethyl.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Benzolsulfonylharnstoffe sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate. Das Verfahren
5 6
der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) mit der Gruppe
.. R2
c_N_(CH2)n oder R 0— O - CH2 - CO - NH - CH2 - CH2 -
Ό R°
substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R1 - oder R4-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt.
b) Benzolsulfonamide der Formel
oder
K)
CO-N-(CH2)n-< VSO2-NH2
° — CH2 — CO — NH -CH2-CH2-Z^-SO2-NH2
oder gegebenenfalls deren Salze mit R1 bzw. R4-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureesten^Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R1 bzw. R4-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffe them, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Weg erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in bekannter Weise durch ein Sauerstoffatom austauscht,
e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert oder
f) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
H-N-(CH2),-R0
-SO2-NH-CO-NHR1
oder
H2-N-CH2-CH2-^ S-SO2-NH-CO-NHR4
durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest
bzw.
K)
-0-CH2-CO-
einführt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Je nach der Natur der Substituenten wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeinen Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.
An Stelle der Benzolsulfonyisocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonylisocyanaten mit Säureamiden, wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carbazolen, verwenden.
Die erwähnten Benzolsulfonylcarbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R1 bzw. R4-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester. Unter einem niedrigmolekularen Alkylrest im Sinne der Erfindung soll in allen Fällen ein solcher mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen gelten.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstofle können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Acylreste ein- oder zweifach substituiert sein. An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstofien sind auch entsprechende N-BenzoIsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe (acylniederes aliphatisches Acyl wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, jedoch auch Benzoyl) und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N'-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen R1NH2 bzw. R4NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 100'C, erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R1—NH-CO-NH2 bzw. R4NH-CO-NH2 oder acylierten Harnstoffen der Formel
R1—NH
R4 —NH-
-CO-NH-acyl
CO- NH-acyl
R1 — NH — CO — NH- R1
R4 —NH-CO —NHR4
R"
Als Beispiele dieser Formeln seien — ohne Anspruch auf Vollständigkeit — die folgenden genannt:
CO-
worin acyl vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet bzw. von Phenylharnstoffen der Formel
R1 — NH — CO — NH — C6H5
bzw. ■': · ' ' . · ■
R4 —NH-CO — NH-C6H5
oder von Diphenylharnstoffen der Formel
R1—NH-CO —N(C6Hs)2
R4 — NH — CO — N(C6H5)2
wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie —CH2, —NH-, — O — oder — S — miteinander verbunden sein können oder von Ν,Ν'-disubstituierten Harnstoffen der Formel
auszugehen und diese mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetriger Säure ausgeführt werden. ■·■■■:· ■'.-■■■
Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise 'können, die. Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. ■.-..
Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe
CO-N-(CH2),,-
-O—CH,- CO -NH-CH1-CH,-
substituierten Bcnzolrest enthalten.
CO-
OCH2CH2OCH.,.;
CO —
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivatc konnte dadurch"festgestellt werden, daß man sie in Dosen.von .10 nia kg an Kaninchen verfütterte und den Blu.t/uckeiwcit nach der bekannten Methode ,von H a ged ο ι; η.-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über, Ιϋημαν Zeitdauer bestimmte.;:. ■■ ,.··' ·.-.'., ;■■;:, f :.:i .."·■.:■..;■ ■ So wurde, beispielsweise ermittelt, daB 10in;: k;: N - [4 - ([> -.O - Allyloxythiophcn - 2 - carbonamido .-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 -. methyl - cyclohey Ii harnstoff bzw. N - [4 - ([I - 3 - Älhoxymeilio\\iliu> phen - 2 - carbonamido/ - äthyl) - benzolsiill'onyl |- N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 25 bzw. 28% und 10 mg/kg N-[4-(/3-Äthoxymethoxythiophen-2-car-■ bonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff eine Blutzuckersenkung von 231Vi) bewirken. Gleichermaßen wurde ermittelt, daß . 10 mg ku N-[/>>-Thiophen-3-oxyacetamido-äthyl)-benzolsull'(inyl]-N'-cyclohexyl - harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 27% bewirken, während der bekannte N -(4- Methyl - benzolsulfonyl)- N' - butylharnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
Die starke Wirksamkeil der beschriebenen Benzolsulfonylharnsloffe wird besonders deutlich, wenn man
509 62·) -42
die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N - [4 - (ß - ■' 3,4 - Tetramethylenthiophen - 2 - carbonamido -- äthyl)- benzolsulfonyl] -N' -(4- methyl -cyclohexyl) -harnstoff in einer Dosierungs von 0,2 mg kg oder den N - [4-(ß - 3,4 -Tetramethylen - thiophen-2 - carbonamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff in einer Dosierung von 0,06 mg kg oder den N-[4-(/<-> 3-Methoxy-methoxy-thiophen-2 - carbonamidos - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff in einer Dosierung von 0,05 mg/kg, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Beispiel 1
N-[4-(/i-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzol- '5 sulfonylJ-N'-i.-lä-cyclohexenyO-harnstpff
15,5 g 4-(//-Thiophen-2-carbonamido-äthyI)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 238° C. hergestellt aus 4 - (ß - Aminoäthylbenzolsulfonamid und Thiophen-2-carbonsäurechlorid) werden in 200 ml Aceton durch Zusatz von 2 g NaOH und Wasser in Lösung gebracht. Hierzu tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur 6,4 g J3-Cyclohexenylisocyanat, rührt 2 Stunden nach, filtriert von einer leichten Trübung ab und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird aus l%igem Ammoniak umgefällt und aus Äthanol—Wasser umkristalliert. Der N-[4-(/i-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N-.l3-cyclohexenyl-harnstoff schmilzt bei 181 bis 183° C.
In analoger Weise erhält man:
den N-[4-(/?-5-Chlor-thiophen-2-carbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (A3 - cyclohexenyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 186 bis 188° C.
Beispiel 2
N-[4-(p'-^3-Methoxymethoxythiophen-2-carbon-
amido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclo-
hexyl)-harnstoff (trans)
65 g 4 - (ß - (Methoxymethoxythiophen - 2 - carbonamido >-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 160 bis 162° C, aus Methanol) werden in 9 ml 2n-Natronlauge und 40 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5° C tropfenweise mit 2,6 g 4-Methyl-cyclohexylisocyanat versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden, verdünnt mit Wasser, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Essigsäure an. Der in kristalliner Form ausfallende N - [4-(/>'- /3 - Methoxymethoxythiophen-2 - carbonamido · - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexylj-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 163 bis 165° C.
In analoger Weise erhält man
aus dem 4-(//-(3-Allyloxythiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 145 bis 147''C):
den N-[4-(p'-· N-Methyl-3-methoxy-thiophen-2 - carbonamidox· - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 143 bis 145°C (aus Methanol) und
den N-[4-(//'- N-Methyl-3-mcthoxy-thiophen-2 - carbonamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-methyleyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 159 bis 161 C (aus Methanol);
aus dem 4-(,■;- 3,4 - Tetramethylen - thiophen-
40 2 - carbonamido/ - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 173 bis 174° C); den N - [4 - (ß - <3,4 - Tetramethylen - thiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 192 bis 194° C (aus Dimethylformamid/Wasser) und den N - [4 - (ß - <3,4 - Tetramethylen - thiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-methyleyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 127 bis 129°C (aus Methanol); aus dem 4-(3,4-Tetramethylen-thiophen-2-carbonamidomethyl) - benzolsulfnamid (Schmelzpunkt 174 bis 1750C);
den N - [4 - (3,4 - Tetramethylen - thiophen - 2 - carbonamido - methyl) - benzolsulfonyl] - N' - (methyleyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 192 bis 193°C (aus Methanol); aus dem 4 - {ß - ^Thiophen - 3 - oxyacetamido>äthyl)-benzolsulfamid (Schmelzpunkt 203° C); den N - [4 - (ß - (Thiophen - 3 - oxyacetamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 148 bis 149° C (aus Methanol) und
den N - [4 - (ß - (Thiophen - 3 - oxyacetamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 182 bis 1830C (aus Methanol);
aus dem 4 - (ß - <3 - Methoxymethoxy - thiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 160 bis 162° C); den N - [4 - (ß - <3 - Methoxymethoxy - thiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 169 bis 1710C (aus Methanol);
aus dem 4-(/f-<3-/f-Methoxyäthoxy-thiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 132 bis 134° C); den N - [4 - (ß - (3 - β - Methoxyäthoxy - thiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 135 bis 137°C (aus Methanol);
den N - [4 -(/>'- <3 - β - Methoxyäthoxy - thiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-methyleyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 103 bis 105° C (aus Methanol) und
den N - [4 - (ß - <3 - β - Methoxyäthoxy - thiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 132 bis 133°C (aus Methanol); aus dem 4-(/7-/3-Allyloxythiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 145 bis 147° C); '
den N - [4 - (ß -'"i- Allyloxythiophen - 2 - carbonamide;- äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyleyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 135 bis 1360C (aus Methanol) und den N - [4 - (ß - '3 -Allyloxythiophen - 2 - carbonamide - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 132 bis 134°C (aus Methanol);
aus dem 4 - (ß - 3 - Äthoxymethoxythiophen-2 - carbonamido · äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 187 bis 188 C); den N - \4 - (,< - 3 - Äthoxyniethoxylhiophen-2 - carbonamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohcxylliarnstoff vom Schmelzpunkt 144 bis 146 (.' (aus Methanol) und
den N-[4-(/i-/3-Äthoxymethoxythiophen-2-carbonamido/ - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 145 bis 146° C (aus Methanol).
5 Beispiel 3
N-[4-(f/-/3,4-TetramethyIenthiophen-2-carbon-
amido/-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans)
21,2 g N - [4 - (ß - 73,4 - Tetramethylenthiophen- - carbonamido, - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 194 bis 196° C, aus Methanol) werden in 50 ml Xylol suspendiert und bei 70° C unter Rühren tropfenweise mit 5,8 g 4-Methylcyclohexylamin versetzt. Man erhöht die Temperatur auf 120 bis 1300C, wobei die Reaktion unter Methanolentwicklung einsetzt. Man hält 30 Minuten lang bei 1300C, läßt abkühlen, saugt das ausgefallene Rohprodukt ab und kristallisiert aus Methanol um. Der Schmelzpunkt des N - [4 - (ß - 73,4 - Tetramethylenthiophen- - carbonamido/ - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexylHiarnstoffs beträgt 127 bis 1290C.
In analoger Weise wurden dargestellt:
Aus dem N - [4 - (ß - O - Äthoxy - thiophenyl-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - carbaminsäuremethylester (F. 158° C) der
N-[4-(/i-/3- Äthoxy - thiophenyl - 2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cycloheptylmethylharnstoff (F. 158° C) aus Methanol/H2O und der
N - [4 - (ß - <3 -Äthoxy - thiophenyl - 2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cycloheptyläthylharnstoff (F. 1510C) aus Methanol/H2O.
Beispiel 4
N-[4-(/K3-Äthoxythiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl-
methyl)-harnstoff
la) 27,4g 4-(/*-<3-Äthoxythiophen-2-carbonamido > - äthyl) - benzolsulfonamid werden in einem Gemisch von 200 ml Aceton und 100 ml Dioxan gelöst. Man gibt 22,1 g fein gepulvertes Kaliumcarbonat zu und erhitzt X1I2 Stunden unter Rühren und Rückfluß zum Sieden. Hierauf werden 13,4 g 2,5-Endomethylencyclohexyl-methyl-senföl zugegeben und 6 Stunden bei Siedetemperatur des Acetons nachgerührt. Man gießt in etwa 21 Wasser ein und säuert mit Salzsäure an. Der erhaltene kristalline Niederschlag von N-[4- (ß - (3 - Äthoxy - thiophen - 2 - carbonamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyl)-thioharnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Dioxan—Methanol bei 184 bis 186°C(Zers.).
b) 11,8g des unter a) erhaltenen Thioharnstoffs werden in 100 ml 2n-NaOH und 20 ml Dioxan suspendiert. Man fügt 30 ml 35%iges Wasserstoffsuperoxid zu und erhitzt 10 Minuten auf dem Dampfbad. Nach dem Abkühlen säuert man durch Zugabe von Salzsäure an, saugt den erhaltenen kristallinen Niederschlag von N - [4 - (ß - <3 - Äthoxy - thiophen - 2 - carbonamido)-äthyO-benzol-sulfony^-N'-^S-endomethylen-cyclohexylmethyl)-harnstoff ab und kristallisiert aus verdünntem Methanol um. Die Substanz schmilzt bei 164 bis 1650C.
2a) 4,9g des nach la) erhaltenen Thioharnstoffs werden in 250 ml Methanol gelöst. Unter Rühren gibt man 2,? Quecksilberoxid zu und erhitzt 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Nach Abfiltrieren des gebildeten HgS wird eingeengt. Der verbliebene Rückstand von N-[4-(/?-<3-Äthoxy-thiophen-2-carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] -W- (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyl) - isoharnstoff - methyläther schmilzt nach dem Kristallisieren aus verdünntem Methanol bei 96 bis 98° C.
b) 1 g des nach 2 a) erhaltenen Isoharnstoffäthers wird in etwa 30 ml 2n-NaOH und 20ml Dioxan gelöst. Man rührt 4 Stunden unter gleichzeitigem Erhitzen auf etwa 90° C. Durch Ansäuern und Verdünnen mit Wasser erhält man ein Kristallisat von N-[4-(ß- <3 -Äthoxy - thiophen - 2 - carbonamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexyl -methyl)-harnstoff. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol schmilzt die Substanz bei 164 bis 166° C.

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
    I! I
    OR"
    CH2-CO-NH-CH2-CH2-
    in denen bedeutet R" = H-; CH.,-; R1 = Äthylmercaptoäthyl-; C5-C8-CyClOaIkVl-; 4-(C1-C,-Alkyl)-cyclohexyl-;' Cycloheptyl-(CrC.,-alkyl):; . !••'-Cyclohexenyl-; 2,5-Endomethylencyciohexyl-; 2,5-EndomethylencycIohexyImethyl-; 2,5-Endomethylen- i-'-cyclohexenyl-; 2,5-EndomethyIen-, i:) - cyclohexenylmethyl-; Cyclohexenylmethyl-:
    SO2-NH-C-NH-R4
    Rs = H-; CH,-; CH1O-; CR-O-; CH,O-CH1O-; CR1O — CHXK1O-; " CHXR1O-CR1O-; CH', = CH-CHoO-; CK1-G lied einer 3,4-Tetramethylenkette, R?» == H-; "Cl-; Br-; CR1-; η - I oder 2, R4 = Cyclohexyl-; 4-MethylcycIohexyl, sowie deren Salze, ■ wobei Beiizolsulfonylharnstofre der Formel
    ) -CO — NH-(CH2L0-S V SO,— NH- CO — NH- R,1,
    (D
    in der R^ Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Äthoxy, R1^ Wasserstoff, Chlor oder Methyl, R^ 4-(C,-C2-Alkyl)-cyclohexyl oder Cycloalkyl mit 6 bis 8 C-Atomen, M0 1 oder 2 bedeutet und deren Salze ausgeschlossen sind.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) mit der Gruppe
    R2
    C-N-(CH2),, oder O R0
    — O — CH2 — CO — NH — CH2 — CH2 —
    S '
    substituierte Benzolsulfonylisocyanate,' -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R - oder R4-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt.
    b) Benzolsulfonamide der Formel
    oder
    CO—N-(CH2),,-R" SO,—NH,
    K)
    O — CR, — CO — NH — CH., — CH., SO,—NH,
    oder gegebenenfalls deren Salze mit R1 bzw. R4-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thioearbaminsäureestern, Carbaminsäjjrehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
    c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R1 bzw. R4-substituiertcn Harnstoffen, Isoharnstoffiithern, Isothioharnstoffäthcrnoder Parabansiiuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Weg erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther.-isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,
    d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in oekannter Weise durch ein Sauerstoffatom austauscht,
    e) entsprechende Ben/olsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert oder
    O in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
    H-N-(CH2).
    R0
    oder
    H2-N-CH2-CH2-^
    V-SO1-NH-CO-NHR1
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