DE2101902A1

DE2101902A1 - Nitrobenzoylazindinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2101902A1
Application number: DE19712101902
Authority: DE
Inventors: Venkatachala Lakshmi Hightstown N J Narayanan (VStA)
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1970-01-26
Filing date: 1971-01-15
Publication date: 1971-08-12
Also published as: FR2081460A1

Description

3IPL.-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS D\PL.-PWYS. DR. JORGEN PATENTANWÄLTE

15, j j.·. "Ti

MÖNCHEN 23, CLEMENSSTRASSE TELEFON 345067

TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONGHEN

u.Z. P 8i6c(Be/r) D 5930-S

E.R.Squibb & Sons, Inc. New York, N.Y., V.St.A.

Nitrobenzoylaziridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Priorität: 26. Januar 1970, V.St.A., Kr. D 5930

Die Erfindung betrifft neue Nitrobenzoylaziridinverbindungen, die als Coccidiostatika und Nematicide brauchbar sind. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Diese neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel

CO -N.

(D

109833/2007

in der R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxygruppe oder ein Halogen-

12 1 4
atcm und R .,E , R und R jeweils ein Wasserstoff atom, eine Phenylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und η den V/ert 1 oder 2 hat, mit der Massgabe,

12 1 4 dass wenigstens eine der Gruppen R, R , R , R und R kein V/asser-

¹ 12 1

stoffatom ist und nicht mehr als zwei der Gruppen E , R , R und R Pheny!gruppen sind.

Der Äthylenimin- oder Aziridinring in der Formel I kann, wenn R am Phenylring kein Wasserstoff ist, substituiert oder

unsubstituiert sein. ¥/enn R ein Wasserstoffatom ist, ist wenigstens eine der Gruppen R , R , R oder R eine Phenylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, jedoch sind nicht mehr als zwei Phenylgruppen, die durch R , R , R oder R

vorhanden
bezeichnet sind, im Molekül/ Es können jedoch zusätzlich eine oder mehrere der Älkylgruppen vorhanden sein, die gleich oder verschieden sind.

Die niederen Älkylgruppen R sind geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasaerstoffrestemit bis zu sieben Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl- oder Amylgruppen. Die niederen Alkylgruppen, die durch R , R , R und R dargestellt werden, sind geradkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen. Die niederen Alkoxygruppen sind geradkettige und verzweigte Reste mit bis su sieben Kohlenstoffatomen, wie JJethoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oc*.;: Isoprop-

109833/2007

titfst*

oxygruppen» Das Bälogenatom kann jedes der vier Halogens- diar-s ballen., jedoch sind Chlor urid Brom bevorzugt.

denen Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, bei / η fen Wert

T 2 λ- 2 hat, R eine Methylgruppe oder ein Chloratom ist und E _r 1 _y R und R entweder Wasserstoff atome oder Methylgruppen sind.

T 2 3 4 scradere ist R eine ISe thy !gruppe und R » R »_: R und R sind V/asser st off atome oder eine oder zwei dieser Gruppen sind? gruppen«

Die Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt^ diass man. eine Hitrobenzoesäure der Formel II

(K0₂)_n

GOOH (II)

durch Halogenieren, z.B. durch Kochen am Rüefcfluss mit einem Halo>geniermittel, wie OxalyXehloridY Thionylchlorid, Phosphorpenta- d chlorid, Phosphorpentabromid oder Thionylbromid, über 3 bis TG Stunden in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Chloroform,,

halogenid -

in das entsprechende Säure /_.. der Formel III

COX (III)

überführt, wobei in den Formeln R und η die genannte Bedeutung haben und X Chlor oder Brom ist.

Das Säurehalogenid der Formel III wird mit einem substituierten oder unsubstituierten Äthylenimin (oder Aziridin) der Formel IV

E¹ R²
\ /

^- ^C

3⁷^ 4

E-⁵ R⁴

in der R , E , R und R die genannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie Triäthylamin, Pyridin, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder ütuyienimin bei O bis 3O⁰C eine halbe Stunde bis drei Stunden umgesetzt.

Beispiele für Ausgangsstoffe der Formel II sind 3,5-Dinitro-p-toluylsäure, 3,4-Dinitrobenzoesäure, 3,5-Dinitrobenzoesäure, 3,5-Dinitro-o-toluylsäure, 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure, 4-Brom-3-nitrobenzoesäure, 3-Methoxy-2-nitrobenzoesäure, 4-Chlor-3,5-dinitrobenzoesäure, 3-Butoxy-2-nitrobenzoesäure und 2-Äthoxy-4-nitrcbenzoesäure.

Beispiele für Ausgangsstoffe der Formel IV sind Aziridin, 2-Äthylaziridin, 2,2-Dimethylaziridin, 2,2,3,3-Tetramethylaziridin, 2,3-Dimethylaziridin, 2-Phenylaziridin, 2,3-Diphenylaziridin und 2-Phenyl-2-äthylaziridin.

Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen sind zur Bekämpfung von

VjT¹OlI Γ* Vl T> Q Y*

Coccidiose, einer Krankheit, die in erster Linie Geflügel befällt Μπύ. durch Protozoen des Stammes Eimeria, insbesondere Eimeria tenella, Eimeria necatrix und Eimeria acervulina verursacht

109833/2007

wird» Diese Krankheit verursacht eine schwere und häufig tödliche Infektion an Jeflügelbeständen. Sie stellt eiiie ernsthafte wirtsehaftliche' Gefahr dar.

Bei- der Geflügelaufzucht werden gewöhnlich eoecidiostatische Präparate im allgemeinen Putter als prophylaktische Massnataae¹ verfüttert,und die Verbindungen gemäss der Erfindung können in dieser Weise verwendet werden. Erfindungsgemässe Verbinefcuaä-gen werden in Dosierungen von etwa 0,05 Gewichtsprozent,bezogen auf das Putter, zu diesem Zweck verabreicht. Sie werden als Therapeutika zur Bekämpfung der Krankheit dann wenn diese auftritt. Zubereitungen, die eine oder me-hre^re* bindungen gemäss der Erfindung enthalten, können durch gründ liches Dispergieren des wirksamen coccidiostätisehen

Mischung
teils oder ©ijnsF / solcher aktiven Bestandteile in Träger oder Verdünnungsmittel »^ der entweder flüssig odes £■■&&& ist, zu Präparaten verarbeitet werden. Vorzugsweise wirä Verbindung gründlich mit einem- grosser en Teil vermiseht, das an das Geflügel verfüttert wirti, zwä Ati2Uöhtfu-tt@r. für Hüteier, Pi*fct^:e^!jf für Bratteüiiiaer u«* Pütterbfei für Legehennen und Bruthennen und^: brüt#Et#© Anzucht- und Mastfutter für Puter.

Der Wirkstoff kann auch Vorgemisehen äenen höhere. Mengenanteile der aktiven Bestandteile Das konzentrierte Vorgemisch wird danach mit weitere» durch den Futterhänd-ler oder den Geflügelzüchter

- β

einer Menge von zum Beispiel 453 g Vorgemisch je Tonne Putter, um ein Futtermittel zu erhalten, das die erforderliche Menge des Coccidiostatikums enthält.

Die wirksamen Bestandteile können natürlich auch in Kombination mit. einem inerten Träger* oder Verdünnungsmittel, wie Attapulgitton, Bentonit oder essbaren pflanzlichen Stoffen, getrockneten» Brenngetreide» Maismehl oder Gärrückständeiangewendet werden· Flüssige Dispersionen in Wasser können unter Verwendung von Emulgatoren und/oder oberflächenaktiven Mitteln hergestellt werden. Die dem Futtermittel oder dem Wasser einverleibte Menge einer Verbindung der Formel I liegt ira Bereich von etwa 0,005 bis 0,5 Gewichtsprozent, vorzugsweise bei etwa 0,02 bis 0,04 Gewichtsprozent. Ausserdem erhöht die Mitverwendung; eines

Tetraalkylthiursffliaisulfids, z.B. Tetramethylthiurasuiisulfid, häufig die Wirkung" einer Verbindung der Formel I und senkt daher die erforderliche Menge der aktiven Verbindung:. Somit ist gewöhnlich eine Gesasitmienger von etwa 0,0Θ5 bis= O_r1 Gewichtsprozent, vorzugsweise e-twtat Ö,OT bis 0,03. $,Äer Eoiafe«atlon der Verbindungen i« Futt&m&tt&L εβχ&χ?&ϊ.<££@ζί&. Etwa gleiche Mengjewaaterlle in" Giewiclitspcöz^it- d%a* beetcfeis li<M$m&m£€m imieti&ii aus, jed©ci£ %mm v<>rmggm&±&&r eeiit (S^Hd^ifir^m^^t^ttiSKL^ vom ©iiwa 1 bis 3 f&ilen ä&& Ifitiiobena^ai2ii?i^ias zu #tw» 1 bis 3- OfeLleii des

al* ©iiiaigiew aktiven'

— 7 —
Wirkstoff oder in Kombination mit Tetraäthylthiuramdisulfid.

Die Verbindungen sind auch als Nematicide von Wert. Nematoden, wie Ascariden oder Padenwürmer, werden v/irksam durch Verfütterung von Futtermitteln an infizierte Tiere, die etwa 0,05 Gewichtsprozent einer Verbindung der erfindungsgemässen Gruppe enthalten, bekämpft. Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1
1-(3,5-Dinitro-p-toluoyl)aziridin

A) 3,5-Dinitro-p-toluoylchlorid

Ein Gemisch von 6 g 3,5-Dinitro-p-toluylsäure und 20 ecm

unter Thionylchlorid in 50 ecm Benzol wird gerührt und 8 Stunden / Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid und Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt. Es wird das Säurechlorid als feste Substanz erhalten. IR-Spektrum

.. Nu j öl

^λ max. 5,6 nm

B) 1-(3,5-Nitro-p-toluoyl)aziridin

Zu einem gut gerührten und gut gekühlten Gemisch von 1,08 g Natriumhydroxid, 1,16 g Äthylenimin, 100 ecm Benzol und 150 g Eis wurde die wie oben erhaltene Lösung des Säurechlorids in 100 ecm Benzol mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur des Gemisches 5 C nicht überstieg. Nach

109833/2007

der Zugabe wurde das Gemisch 45 Minuten bei 5°C gerührt. Anschliessend wurde die wässrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 5,79 g 1-(3,5-Dinitro-p-toluoyl)aziridin als gelbe Substanz vom F. 89-92⁰C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Äther wurden gelbe Kristalle vom P. 92-95°C erhalten.

IR-Spektrum ^ Nu j öl ^^ ^_n (_C=o, Amid); Protonenresonanz-

max ·

spektrum: f(CDCl.) 7,48 (Aziridinprotonen), 7,36 (CH.), 1,4 (aromatische Protonen).

Elementaranalyse: Berechnet für C₁₀HqN-,0^: C 47,81; H 5,58;

N 4,58 %

Gefunden: C 47,61; H 5,67;

N 4,52 %..

Beispiel 2

1-(3,5-Dinitro-o-toluoyl)aziridin

Gemäss Beispiel 1, Stufen A und B,wurden unter Verwendung von 7g 3,5-Dinitro-o-toluylsäure als Ausgangsmaterial 4 g 1—(3,5— Dinitro-o-toluoyl)aziridin vom F. 172-178°C erhalten.

Beispiel 3

1-(4-Chlor-3,5-dinitrobenzoyl)-2-äthylaziridin Gemäss der Verfahrensweise von Beispiel !».aber unter Verwendung von 4~Chlor-3,5-dinitrobenzoesäure anstelle von 3,5-Dinitro-ptoluylsäure in Stufe A und von 2-Äthylaziridin anstelle von

109833/2007

Aziridin in Stufe B,wurde 1-(4-Chlor-3,5-dinitrobenzoyl)-2-äthylaziridin erhalten.

Beispiel; 4

1-(3-Butoxy-2-nitrobenzoyl)aziridin Gejnäss der Verfahrensweise von Beispiel 1, aber unter Verwendung von 3-Butoxy-2-nitrobenzoesäure anstelle von 3,5-Dinitro-p-toluylsäure, wurde 1—(3-Butoxy-2-nitrobenzoyl)aziridin erhalten.

Beispiel 5 '

1-(2-Chlor-5-nitrobenzoyl)-2,2,3,3-tetramethylaziridin Gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 1, aber unter Verwendung von 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure anstelle von 3,5-Dinitro-p»- toluylsäure in Stufe A und von 2,2,3,3-Tetramethylaziridin aixfffceG.>~ Ie von Aziridin in-Stufe B, wurde 1-(2-Chlor-5-nitrobenzöyl)^:— 2»23,3-Tetramethylaziridin; erhalten.

Beispiel 6

T-. (4-Br om—3-nitr obenzoyl l-S-

Grgßiäss der Verfahrensweise vom Beis^Iel 1» aber v<m 4-BroBi-3-nitroben2öesäure anstelle¹ von 3,5-Dini toluylsäure in Stufe A und von 2-Phenyla2iridin anstelle Aziridin in Stufe B, wurde 1-(4-Brora-3-nitrobenzoyl)-2-ph:e^y/l aziridin erhalten.

Beispiel T

1-(3,5-Dinitro-p-toluoyi)-2,3-dimethylaziridin Gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 1, aber unter Verwendung von 2,3-Dimethylaziridin anstelle von Aziridin in Stufe B,wurde 1-(3,5-Dinitro-p-toluoyl)-2,3-diraethylaziridin erhalten.

Beispiel 8

1-(3> 5-Dinitro-o-toluoyl)-2,3-diphenylaziridin Gemäss der Verfahrensweise von Beispiel I₁ aber unter Verwendung von 3»5-Dinitro-o-toluylsäure anstelle von 3,5-Dinitro-ptoluylsäure in Stufe A und 2,3-Diphenylaziridin anstelle von Aziridin in Stufe B,wurde 1—(3,5-Dinitro-o-toluoyl)-2,3-diphenylaziridin erhalten»

Beispiel 9

1-(2-Propyl-4-nitrobenzoyl)-2-phenyl-2-äthylaziridin Gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 1, aber unter· Ver— von 2-Kropyl-4—nitrobenz-oesäure anstelle von 3,5-

in Stufe A und 2-ihenyl—2-ätliylaziridin von, Aziriiün im S^ufe* By wurde 1-(2-I*rio^pylr-4--nitro-

erhalten.

Betspiel TO

1—(3,5-Binitrobenzoyl)-2,2_f3-trimethylaziridiÄ Gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 1, aber unter Verwendung von 3,5-"Dinitrobenzoesäure anstelle von 3,5-Dinitro-p-toluylsäure in Stufe A und von 2,2,3~Trimethyla?;iridin in Stufe B wurde 1-C3,5-Dinitrobenzoyl)-2,2,3-triraethylaziridin erhalten.

T09B33/2007 .

Beispiel 11

Es wurde ein Anzuchtfutter für Brathühner mit den folgenden Bestandteilen in Gewichtsprozent hergestellt: 55 9^ feingemahlener Mais, 25 $ Sojabohnenmehl (50 # Protein), 5 ^ Menhadenmehl (60 ^ Protein), 4,75 % Menhadenöl, 2,5 $ Alfalfamehl (17 f Protein), 2,5 f» Prograsol (75 i» lösliche getrocknete Brennmaisbestandteile und 25 $ Körner von Brennmais), 2,5 $ Maiskleber (60 ^ Protein), 1,0 $ Dicalciumphosphat, 0,9 f Kalk, 0,5 ί> Vitamingemisch (4,53 kg enthalten 1 750 internationale Einheiten Vitamin A, 1 000 000 ICE Vitarain D3, 7 000 IE Vitamin E-Acetat, 1,0 g Vitamin K^, 3,5 g Riboflavin, 20,0 g Niacin, 5,0 g Calciumpantothenat, 6,0 mg Vitamin B₁₂ und 200 g Chloriichlorid), 0,25 # Salz mit Jodzusatz, 0,075 $> DL-Methionin, 0,025 # Mangansulfat und 0,015 # Zinkoxid.

Ein Anzuchtfutter für Brathühner wurde durch Zugabe von 1-(3,5-Dinitro-p-toluoyl)aziridin zu diesem Futtermittel in einer Menge entsprechend 0,04 Gewichtsprozent des Gesamtgemisches hergestellt. Die Bestandteile wurden gründlich gemischt, wobei ein Futtermittel für Brathühner erhalten wurde.

Beispiel 12

Es würde ein Futtermittel gemäss Beispiel 11 hergestellt, wobei jedoch 0,03 Gewichtsprozent 1-(3,5-Dinitro-p-toluoyl)-2,3-dimethylaziridin verwendet wurden.

109833/2007

Beispiel 13

Ein Futtermittel wurde gemäss Beispiel 11 hergestellt. Zu diesem Futtermittel wurden 1-(3,5-Dinitro-o-toluoyl)-2,3-diphenylaziridin in einer Menge zugegeben, dass die Verbindung 0,01 Gewichtsprozent des Gesamtgemisches ausmachte, sowie Tetramethylthxuramdisulfid in einer,Menge von 0,01 Gewichtsprozent des Gesamtgemisches. Das Gemisch wurde gründlich vermischt.

Ein Vorgemisch kann hergestellt v/erden, das diese Bestandteile enthält, so dass dieses beim Vermischen mit einer Tonne Futtermittel die Verbindung in der gleichen Gewichtsmenge wie oben enthält.

Futtermittel, die andere Verbindungen der Formel I enthalten, können in ähnlicher V/eise hergestellt werden.

109833/2007

Claims

Patentansprüche

U/. Nitrobenzoylaziridinverbindungen der allgemeinen

Formel

(I)

R³ R⁴ ' .:

mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in der R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe/^

1 eine niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und R , R , R^ und R jeweils ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und· η den Wert 1 oder 2 hat mit der Massgabe, dass wenigstens eine der Gruppen R, R , R , R^ und R kein Wasser-

1 2 ^ stoffatom ist und nicht mehr als zwei der Gruppen R , R , R^J

und R Phenylgruppen sind.
2. Nitrobenzoylaziridinverbindungen nach Anspruch 1, in

1 2 3 deren Formel I R eine niedere Alkylgruppe und R , R , R und

4
R Wasserstoffatome bedeuten und η den Wert 2 hat.
3. Nitrobenzoylaziridinverbindungen nach Anspruch 1₅in

1

deren Formel I R ein Chloratom, R eine niedere Alkylgruppe,R , R-* und R Y/as s er st off atome sind und η den Wert 2 hat.

109833/2007
4. Nitrobenzoylaziridinverbindungen nach Anspruch oder 3f in deren Formel I die niedere Alkylgruppe eine Methylgruppe ist.
5. Nitrobenzoylaziridinverbindungen nach Anspruch 1,

12 3 in deren Formel I R eine Butoxygruppe und R , R , R und

R jeweils Wasserstoffatome sind und η den Wert 1 hat.
6. 1—(3 f5-Dinitro-p-toluoyl)aziridin.
7. 1-(4-Chlor - 3,5-dinitrobenzoyl)-2-äthylaziridin.
8. 1-(3-Butoxy-2-nitrobenzoyl)aziridin.
9· 1-(4-Brom- 3-nitrobenzoyl)-2-phenylaziridin.
10. 1-(3,5-Binitro-o-toluoyl)aziridin.
11. -?· Verfahren zur Herstellung von Nitrobenzoylaziridinverbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man ein Acylhalogenid der allgemeinen Formel

COX (III)

109833/2007

21 frT9

in der R und η die genannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Äthylenimin der allgemeinen Formel

R¹ R²

HN \

r3^/C\4

it Xt

12^4 in der R . R ,R und R die genannte Bedeutung haben,

umsetzt.
12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 als Coccidiostatika und Nematicide.

109833/2007

ORIGINAL !NSPECTSO