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DE2166869A1 - Neues butyramidin-derivat - Google Patents

Neues butyramidin-derivat

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Publication number
DE2166869A1
DE2166869A1 DE19712166869 DE2166869A DE2166869A1 DE 2166869 A1 DE2166869 A1 DE 2166869A1 DE 19712166869 DE19712166869 DE 19712166869 DE 2166869 A DE2166869 A DE 2166869A DE 2166869 A1 DE2166869 A1 DE 2166869A1
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DE
Germany
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naphthoxy
hydroxy
hydrochloride
hcl
reaction
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DE19712166869
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DE2166869B2 (de
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Victor Lafon
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Cephalon France SAS
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Organisation de Synthese Mondiale Orsymonde SA
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    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Derivat des Butyramidins, das 4-ot_Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidoxim der Formel
O -CH2-CH(OH)-CH2 -C
NH
NH-OH
(D
und dessen Additionssalze mit Säuren, insbesondere das Hydrochlorid, sowie das Herstellungsverfahren dieser Verbindung.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Mittel, die das erfindungsgemäße 4-0^Naphthoxy->-hydroxy-butyramidoxim und/oder dessen Salz(e), ggf. zusammen mit pharmazeutisch brauchbaren Hilfs- und Trägerstoffen, als Wirkstoff enthalten.
Ausscheidung aus P 21 32 113.1-42 (uns. Zeichen 96-17)
609819/123 S
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel sind insbesondere bei der Therapie von Herzbeschwerden und Herzerkrankungen verwendbar.
Das erfindungsgemäße Verfahren geht vom oC-Naphthol aus und umfaßt folgende Schritte, die im nachstehenden Reaktionsschema formelmäßig dargestellt sind:
(a) Kondensation von oC-Naphthol mit Epichlorhydrin in Gegenwart von NaOH zu j5-oC -Naphthoxy-1,2-epoxy-propan (II),
(b) Umsetzung des J5-oc-Naphthoxy-l,2-epoxy-propans (II) mit gasförmigem HCl zu l-Chlor-3-ot_naphthoxypropanol-(2) (III),
(c) Reaktion des l-Chlor-3-&-naphthoxy-propanol-(2) (ITI) mit KCN in einem wasserfreien Lösungsmittel bei dessen Rückflußtemperatur zu 4-oc-Naphthoxy-3-hydroxy-butyronitril (IV),
(d) Anlagerung von Äthanol an das 4-oc-Naphthoxy-3-hydroxy-butyronitril (IV) in wasserfreiem Medium unter einem Strom von gasförmigem HCl unter BiI-dung von 4-Ot-Naphthoxy-3-hydroxy-butyro-iminoäthyläther-hydrochlorid (V),
(e) Umsetzung des 4- 06 -Naphthoxy-3-hydroxy-butyroiminoäthyläther-hydrochlorids (V) mit Ammoniak zu
4- 06 -Naphthoxy-jJ-hydroxy-butyramidin-hydrochlorid (VI) und
(f) Reaktion des 4-o6-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidinhydrochlorids (VI) mit Hydroxylamin zum
4_c)(. -Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidoxim (I)
609815/1238
sowie ggf.
(g) Salzftildung ^dureh :Umsetzung mit einer entsprechenden anorganischen oder ^organischen Säure: ; .-■-,--... ■
.+ Cl-CH0-CH-CHp d \ /
= ■■ 0
NaOH
OH.
HCl
O-CH2-CH(OH)-CH2-Cl
(in)
'-Q-CH2-CH-CH2 (II) O
0-CH2-CH(OH)-CH2-CN (IV)
Äther
-CH2 -CH (OH) -CH2 -C^
" ο -ch2 -ch ( oh ) -CH2 -c rNH
OC2H5
NH
HCl (V);
. HCl
(VI)
NH-OH
. HCl
(D
19/1238
Erfindungsgetnäß zur Salzbildung geeignete Säuren sind etwa Mineralsäuren wie insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und organische Säuren wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Benzoesäure o.dgl.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
4-<^-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidoxim-hydrochlorid
NH CH0-CH(OH)-CH0-C^ . HCl
{θ/ 0-CH2-CH(OH)-CH2-C
^ . NH-OH
Zu einer Lösung von 15 g (0,1 mol) <*_Naphthol und 4 g (0,1 mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser gibt man 9*3 g (0,1 mol) Epichiorhydrin in 20 ml Äthanol und erhitzt 5 min zum Sieden. Nach Abdampfen des Äthanols und Abkühlen extrahiert man das gebildete 3-oi-Naphthoxy-1,2-epoxy-propan (II) mit Äthyläther. Die ätherische Lösung wird nach Waschen mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat mit einem Strom von trockenem gasförmigen Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 48 h Stehenlassen spült man mit Wasser, dann mit einer verdünnten Natriumcarbpnatlösung und erneut mit Wasser. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen
S09819/1238
des Äthyläthers werden 2j5,1 g (Ausbeute 97 %) rohes 3_ (Vi -Naphthoxy-l-chlor-propanol- (2) (III) erhalten.
Zu diesem in 120 ml Äthanol gelösten Produkt (0,097 mol) wird eine Lösung von 7*1 g (0,11 mol) Kaliumcyanid in 30 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wird 1 h unter Rückfluß des Lösungsmittels zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im "Vakuum und Abkühlen wird Äthyläther zugesetzt. Die mit Wasser gewaschene und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete ätherische Lösung ergibt nach dem Eindampfen 20 g (Ausbeute 90 %)■ rohes 4-Qu-Naphthoxy-3-hydroxy-butyronitril (IV).
Die Lösung des Produkts (IV) (0,088 mol) in 20 ml Äthanol und 150 ml Äthyläther wird in der Kälte mit einem trockenen Chlorwasserstoffgasstrom gesättigt. Die Mischung wird darauf über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Nach Zugabe von 150 ml Äthyläther werden 20 g (Ausbeute 74 %) rohes 4-06-Naphthoxy-3-hydroxybutyro-iminoäthyläther-hydrochlorid (V) durch Filtration erhalten.
Die Lösung des Produkts (V) (0,0β5 mol) in 200 ml Äthanol wird mit einem trockenen Ammoniakstrom gesättigt. Nach Aufbewahrung über Nacht im Kühlschrank gibt man 200 ml Äther zu und filtriert. Das so isolierte rohe 4-oc-Naphthoxy-^-hydroxy-butyramidin-hydrochlorid (VI) wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt.
Das mit einer Gesamtausbeute von 57 % erhaltene Produkt liegt in Form eines mikrokristallinen weißen Pulvers
9819/1298
vor (Momentanschmelzpunkt: 203 0C). Es ist in Wasser löslich, wenig löslich in Methanol und Äthanol und unlöslich in Äthyläther und Aceton.
Das erfindungsgemäße 4- 06 -Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidoxim-hydrochlorid wird schließlich folgendermaßen erhalten:
Zu einer ausgehend von 21 g (0,3 mol) Hydroxyl aminhydrochlorid und Natriummethylat hergestellten Lösung von Hydroxylamin in 300 ml Methanol werden 56,2 g (0,2 mol) 4-ot_Naphthoxy - 3-hydroxy-butyramidin-hydrochlorid (VI) zugegeben. Nach 1-stUndigem Rühren bzw. Schütteln wird das Gemisch 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein Rückstand erhalten, der in Wasser und Äthyläther aufgenommen wird. Die ätherische Lösung ergibt nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und nachfolgendem Abdampfen 4-06-Naphth oxy - 3-hydroxy-butyramidoxim-Base (I). Diese wird durch Zugabe von chlorwasserstoffhaltigem Äthanol in das Hydrochiorid umgewandelt, das nach Ausfällung mit Äthyläther isoliert wird. Es wird " durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äthyläther gereinigt.
Das mit einer Ausbeute von 7 4 % erhaltene Produkt ist ein weißes kristallines Pulver (Momentanschmelzpunkt 188 0C) Es ist in Wasser, Methanol und Äthanol löslich und in Äthyläther unlöslich.
Das mit einer Ausbeute von 73 % erhaltene Produkt liegt in Form von weißen Schuppen bzw. Plättchen vor
609819/1 2 38
— 1 —
(Momentanschmelzpunkt 152 0C). Es ist in Wasser, Methanol und Äthanol löslich und unlöslich in Äther, Benzol und Äthyl ac e tat.
Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel)
4- & -Naphthoxy-3-hydroxy-butyrohydroxamsäure
0-CH2-CH(OH)-CH2-C
NH-OH
In einen Kolben werden 20 g (0,0β5 mol) nach Beispiel 1 hergestelltes 4- oo-Naphthoxy-jJ-hydroxy-butyroiminoäthyläther-hydrochiorid und 200 ml Wasser eingebracht und die Mischung zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die wäßrige Lösung mit Äthyläther extrahiert. Die ätherische Phase wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthyläthers im Vakuum wird das rohe Äthyl-4-o6_naphthoxy-3-hydroxy-butyrat erhalten.
Zu diesem in 250 ml Methanol gelösten Produkt werden 7*7 g (0,11 mol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 6 g (0,11 mol) Natriummethylat.zugegeben und 24 h bei Raumtemperatur belassen. Das Methanol wird anschließend unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach dem Ansäuern wird die 4-(# -Naphthoxy-jJ-hydroxybutyro-hydroxamsäure durch Filtrieren isoliert, mit Äthyläther gewaschen und durch Umkristallisieren aus Äthanol ge-
819/1238
reinigt.
Das mit einer Ausbeute von 82 % erhaltene Produkt liegt in Form von cremeweißen Plättchen vor (Momentansehmelzpunkt I71 0C). Es ist in Methanol löslich, wenig löslich in Äthanol in der Kälte und unlöslich in Äther und in Wasser (weniger als 1 g/l).
Die so hergestellte 4-o&-Naphthoxy-3-hydroxy-butyrohydroxamsäure wird zum pharmakologisehen Vergleich mit dem erfindungsgemäßen 4- ü, -Naphthoxy-3-·hydroxy-butyramidoxim herangezogen, um die Bedeutung der - c=NH-Bindung für die kardiovaskuläre Wirksamkeit aufzuzeigen.
Pharmakologisehe Untersuchungen;
Die Toxizität des Produkts von Beispiel 1 wurde an der Maus bestimmt. Die DL 50 betrug bei intravenöser Verabreichung I80 mg/kg und bei bukkaler Verabreichung 1000 mg/kg.
Beim anästhesierten Hund lieferte das Produkt gemäß Beispiel 2 eine antianginöse Wirkung bei i.d.-Verabreichung in Dosen von J>6 und 90 mg/kg. Bei i.m.-Verabreichung in einer Dosis von 60 mg/kg ist es weniger wirksam. Bei der Ratte mit Normaldruck oder Hochdruck zeigte das Produkt bei i.m.-Verabreichung und auch bukkaler Verabreichung in keinem Falle eine hypotensive Wirkung.
Bei bukkaler Verabreichung (310 mg/kg) traten analgetische Wirkungen vom Morphintyp auf.
Bei i.v.-Verabreichung bei der Ratte erweist sich das Produkt als langanhaltend hypotensiv und nicht als Ganglioplegikum.
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Bei dem Produkt gemäß Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel) 'Wurde hinsichtlich der Toxizität keinerlei Wirkung bei der Maus bei bukkaler Verabreichung bis zu 2 g/kg beobachtet. Im übrigen zeigten die behandelten Tiere keinerlei Symptome.
Die Beobachtung von Tieren, denen 2 g/kg auf gastrischem Wege verabreicht wurden, ergab eine Erhöhung der Lakrimation und eine Hypothermie von -2,3 °C.
Zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkungen wurden Versuche am isolierten Kaninchenherzen durchgeführt. Bei 2 mit Van-Dick-Hastings-Flüssigkeit ohne BaCIp durchströmten Kaninchenherzen erhöht das Produkt bei einer Dosis von 10 /ug/ml (1 Versuch) den Koronardurchsatz um 20 % und ergibt einen negativen inotropen Effekt von -28 % und keine Veränderung des Rhythmus; bei einer Dosis von 100 /Ug/ml (2 Versuche) vermindert es den Koronardurchsatz um 55 % und ergibt eine negative inotrope Wirkung von 24 - 50 % und keine Veränderung des Rhythmus des Ventrikelschlags.
Das 4 Ratten in einer Dosis von 1 g/kg bukkal verabreichte Produkt führt zu keinerlei Wirkung auf den arteriellen Druck während einer Beobachtungszeit von 6h.
In Dosen von 0,1 - 100 ,ug/ml ergibt das Produkt keinerlei Wirkung beim isolierten Meerschweinchen-Atrium. Bei den gleichen Dosen verändert es weder die inotrope noch die chronotrope Wirkung von Isoprenalin. Das Produkt gemäß Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel) zeigt entsprechend keine kardiovaskuläre Wirkung. Das Fehlen dieser Wirkung beweist die Bedeutung der -C= NH-Bindung der Amidin- bzw. Amidoximgruppe, deren Vorliegen für die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemaßen Verbindungen von wesentlicher Bedeutung ist.
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a>
CO OO —i CD
I
ι		 DL 50 bei
Mäusen
(i.V.,mg/kg)		 verabreich
te Dosis
(i.V.,mg/kg)		 Uabain-Dosis zur Erzeugung von A # ventrikularer
Tachykardie		 Δ % Kammerflimmern Δ %
I
j
Produkt
von		 l80 20 Extrasystolen *+ 28 ,ug/kg a+ 25 /ug/kg « + 27
Beisp.1 20 /ug/kg <£ 0 212,5 + 1,1 244· < 0
Beisp.2
(Ver-
gleichs-
beisp.		 165 172 191
128
K)
σ> oo σι co
-U-
Die antiarhythmische Wirkung des erfindungsgemäßen 4-o6-Naphthoxy-J-hydroxy-butyramidoxim-hydroehlorids wurde im Tierversuch systematisch pharmakologiseh untersucht (vgl. J. Duteil et.al., Therapie 28 (1975) 703-20), wobei im Vergleich zu Chinidin ein günstigerer therapeutischer Index sowie eine längere Wirkungsdauer bei zugleich deutlich geringerer Toxizitat nachgewiesen wurde.
Das Produkt ist ferner mit ausgezeichneten Ergebnissen in der Humanmedizin als Antiarhythmikum klinisch erprobt (vgl. R. Tricot et.al., Therapie 28 (1973)
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten die Verbindung der Formel I und/oder eines oder mehrere ihrer pharmakologiseh brauchbaren Additionssalze mit Säuren als Wirkstoff, ggf. zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die pharmazeutischen Mittel können auf alle üblichen Darreichungsarten verabreicht werden, beispielsweise durch Injektion, Infusion oder Perfusion sowie etwa oral oder rektal.
Die injizierbaren Zusammensetzungen enthalten etwa 25 mg/2.ml Wirkstoff, beispielsweise in iso tonischer Kochsalzlösung von 9 g/l. Orale Darreichungsformen
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_ 12 _
sind etwa Gelatinekapseln, Dragees oder Tabletten mit etwa 125 mg Wirkstoff.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    (a) Kondensation von Φ -Naphthol mit Epichiorhydrin in Gegenwart von NaOH zu >-<y. -Naphthoxy-l^-epoxypropan (II),
    (b) Umsetzung des 3-0^-Naphthoxy-1,2-epoxy-propane (II) mit gasförmigem HCl zu l-Chlor-3-OG-naphthoxypropanol-(2) (III),
    (c) Reaktion des l-Chlor-J-ot-naphthoxy-propanol-(2) (III) mit KCN in einem wasserfreien Lösungsmittel bei dessen Rückflußtemperatur zu
    4- ot-Naphthoxy-3-hydroxy-butyronitril
    (d) Anlagerung von Äthanol an das ^-ochydroxy-butyronitril (IV) in wasserfreiem Medium unter einem Strom von gasförmigem HCl
    unter Bildung von
    4_ ^-Naphthoxy-^-hydroxy-butyro-iminoäthyläther-
    hydrochlorid (V),
    (e) Umsetzung des ^-^-Naphthoxy-^-hydroxy-butyroiminoäthyläther-hydrochlorids (V) mit Ammoniak zu ij._ <* -Naphthoxy-O- hydroxy- butyramidln-hydrochlorid (VI) und
    (f) Reaktion des 4-O^-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidinhydrochlorids (VI) mit Hydroxylamin zum 4-o^-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidoxim (I)
    sowie ggf.
    (g) Salzbildung durch Umsetzung mit einer entsprechenden anorganischen oder organischen Säure
    gemäß
    NaOH
    + Cl-CH0-CH-CH d \ / 0
    HCljfittianol
    Äther >
    0-CH2-CH(OH)-CH2-Cl (III)
    QVo -CH2 -ch ( oh ) -Ch2 -
    0-CH2-CH-CH2 (II) 0
    0-CH2-CH(OH)-CH2-CN (IV)
    ,NH
    OC2H5
    HCl
    (V)
    NH
    )--O-CH2-CH(OH)-CHg-C^ . HCl
    -NH2
    HpNOH y
    * {{ 0-CH2-CH(OH)-CH2-C^ . HCl
    NH-OH
    4. Verwendung des 4-^ -Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidoxims und/oder dessen Salzen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln.
    5. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch 4-06-Naphtoxy-3-hydroxy^butyramidoximnach Anspruch 1 und/oder eines oder mehrere seiner pharmakologisch brauchbaren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren als Wirkstoff,
    ggf. zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
    6. Herstellung der pharmazeutischen Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den oder die Wirkstoffe ggf. zusammen mit den Hilfs- und Trägerstoffen in eine pharmazeutisch geeignete Form bringt.
    609819/1238
DE19712166869 1970-06-29 1971-06-28 4-a-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidoxim, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Mittel Expired DE2166869C3 (de)

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