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Verfahren azur Herstellung von N- (Dialkylaminoalkylen) -2-alkoxy(oder
-alkenyloxy)-4-amino-5-halogenbenzamiden Es ist bereits bekannt, daß die Verbindung
der Formel
ein Arzneimittel mit analgetischer, antikonvulsiver, sedativer, anaesthetischer
und antiemetischer Aktivität ist.
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Es sind auch bereits Verfahren zur herstellung der genannten
Verbindung
aus Aminosalicylsaure vorgeschlagen worden. Diese bekannten VerEahren-bestehen darin,
daß man in den Benzolring der Aminosalicylsäure ein Halogenatom einführt, wobei
die Amino-und Carbonsäuregruppe geschützt werden.
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Es wurde nun ein neues Verfahren gefunden, mit dessen Hilfe es möglich
ist, die oben angegebene the-rapeutisch wirksame Verbindung unter Anwendung einer
verhäitnismäßig kleinen Anzahl von Stufen herzustellen.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines N-
(Dialkylaminoalkylen) -2-alkoxy- (oder -alkenyloxy)-4-amino-5-halogenbenzamidsder
nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel oder seines Säureadditionssalzes
in der A eine Alkyl- oder Alkenylgruppe, X ein Halogenatom, R1 eine Alkylengruppe
und R2 und R3 jeweils eine Alkylgruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß eine halogensubstituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel
in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel umgesetzt wird:
in der R4, R5, R6 und R7 ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe, wobei mindestens
zwei dieser Gruppen CH-Gruppen sind, G ein Schwefel- oder Kohlenstoffatorn, Z ein
Scauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, wobei Z nur dann ein Schwefelatom sein
kann, wenn G ein Kohlenstoffatom ist, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
in der A, X, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt und gewünsditenfalls
das Produkt in Form eines Saure additionssalzes gewonnen wird.
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Beispiele für geeignete Verbindungen der Formel III sind N,N'-Oarbonyldipyrrol,
N,N' -Carbonyldiimidazol, N,N'-Carbonyldi-1,2,4-triazol, N,N'-Thionyldiimidazol
und N,N'-Thiocarbonyldiimidazol.
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In der allgemeinen Formel V bedeutet die Gruppe R1 vorzugsweise eine
Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine 1,2-Äthylen-, 1,3-Propylen-,
1,2-Propylen- oder 1,4-Butylen" gruppe und die Gruppen R2 und R3 bedeuten vorzugsweise
Alkylgruppen mit nicht mehr al-s 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-
oder Butylgruppen.
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Beispiele für geeignete Alkylendiamine sind folgende:
Die Verbindung der Formel I kann auf wirksame Weise hergestellt werden durch Umsetzung
der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel
in der Pv4, R5, RG, R7, G und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem
inerten Lösungsmittel unter Überführung dieser Verbindung in -eine Verbindung der
allgemeinen Formel
in der A, X, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und Umsetzung
dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel V.
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Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel II mit-dem Imidazolderivat
der allgemeinen Formel III in einem inerten Lösungsmittel unter Eiskühlung, bei
Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen umgesetzt wird, kann sie leicht in
das Imidazolidderivat der Formel IV überführt werden. Das Imidazolidderivat der
Formel IV braucht im allgemeinen nicht isoliert zu werden und die Reaktion kann
unter Zugabe des Diamins der Formel V durchgeführt werden, wobei das Amid der Formel
Y erhalten wird. Im allgemeinen liefert die Umsetzung eine Ausbeute von mehr als
90 % und die Durchführung des Verfahrens ist sehr einfach, wie in den weiter unten
folgenden Beispielen gezeigt wird. Wie in diesen Beispielen angegeben, kann das
erfindungsgemäße Verfahren so durchgeführt werden, als ob es ein Einstufenverfahren
wäre, ohne daß die Zwischenprodukte
abgetrennt werden müssen.
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Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete
Verbindung der obigen Formel II kann beispielsweise nach einem Verfahren hergestellt
werden, das darin besteht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der A.die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem N-Halogen-säureamid
oder N-Halogensäureimid umsetzt.
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Die Halogenierung des vorstehend definierten Ausgangsmaterials war
bisher nicht bekannt. Das dabei erhaltene Produkt, die 5-flalogen-4-aminosalicylsäurederivate,
können in hoher Ausbeute und mit hoher Reinheit hergestellt werden, ohne daß bei
der edEddungsgemäßen neuen Reaktion unter Venvendung des-tl-EIalogensäureamids oder
N-Halogen-säureimids irgendwelche Nebenreaktionen auf treten. Sowohl die Durchführung
des Verfahrens als auch die Handhabung der Ausgangsmaterialien sind sehr leicht.
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In der substituierten Benzoesäure der allgemeinen Formel VI bedeutet
die Gruppe A vorzugsweise eine Alkylgruppe mit nicht mehr als vier Kohlenstoffatomen,
wie z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder Butylgruppe> oder eine niedere Alkenylgruppe,
wie z.B. eine Allyl-, Isopropenyl- oder Butenylgruppe. Beispiele für geeignete Ausgangsmaterialien
der Formel VI sind 2-Methoxy-4-aminobenzoesäure,
2-Äthoxy-4-aminobenzoesäure
und 2-Allyloxy-4-aminobenzoesäure. Bei diesen Verbindungen handelt es sich um bekannte
Substanzen.
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Das bei der Kernhalogenierung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
verwendete Reagens ist ein N-Halogen-säureamid oder N-Halogen-säuremid. Das Reagens
kann z.B. ein N-Halogencarbonsäureamid der allgemeinen Formel
in der X ein Halogenatom und R8 eine Alkylgnuppe oder eine Gruppe der Formel ru
-R9-----CONHX ist, worin R9 eine Alkylengruppe bedeutet, oder ein N-Halogencarbonsäureimid
der allgemeinen Formel sein
in der R10 eine Alkylengruppe, eine Alkenylengruppe oder eine Phenylengruppe bedeutet,
wobei die beiden Carbonylgruppen an die benachbarten Kohlenstoffatome gebunden sind.
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Beispiele für solche Reagentien sind N-Chloracetaaid, N-Bromacetamid,
N-Chlorpropionamid, N,N'-Dichlorsuccinamid, N-Chlorsuccinimid, N-Chlormaleimid und
N-Chlorphthalimid. Diese Reagentien haben den Vorteil, daß sie die Halogenierung
des Benzolringes bewirken, ohne daß irgendeine Nebenreaktion mit der freien iuinogruppe
des Ausgangsmatel-ials auftritt. Die Art des bei der Reaktion verwendeten Lösungsmittels
ist nicht besonders kritisch und Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind
Benzol,
Chloroform, Aceton, Dioxan, Pyridinessigsäure, tIeLhanol und Äthano). Auch die Reaktionsbedingungen
unterliegen keinerlei speziellen Beschränkungen. So kann die Umsetzung bei Temperaturen
innerhalb des Bereiches von 0°C bis zur Rückfluß« temperatur des Lösungsmittels
durchgeführt werden. Das Reaktionsprodukt kann auf an sich bekannte Weise abgetrennt
werden und es kann in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes'
beispielsweise in Form des llydrochlorids, Hydrobromids, Sulfats oder Acetats, gewonnen
werden.
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Diefolgendc'nBeispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne
sie jedoch darauf zu beschränken.
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Beispiel 1 1,0 g 4-Amino-2-methoxybenzoesäure wurde zusammen mit 10
ml Dioxan und 0,84 g N-Chlorsuccinimid drei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde in 40
ml Tetrahydrofuran gelöst und cs wurden 1,46 g Carbonyldiimidazol zugegeben. Die
Mischung wurde zuerst 10 Minuten lang bei Raumtemperatur und dann nach Zugabe von
1,35 ml N,N-Diäthylaminoäthylamid über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel
wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Es wurde Wasser zugegeben
und die Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt, danach mit Wasser gewaschen
und trocknet. Nach der Umkristallisation der Kristalle aus Athanol erhiel-t man
1,13 g N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, F.
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146-146,5°C.
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Beispiel 2 1,0 g 4-Amino-2-methoxybenzoesäure wurden zusammen mit
lO ml Dioxan und 0,84 g N-Chlorsuccinimid drei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde-
aus Methanol umkristallisiert; dabei erhielt man 0,96 g schwach gelber, nadelförmiger
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 202°C. Das kernmagnetische Resonanzspektrum
(NMR-Spektrum) zeigte, daß es sich bei dem Produkt um die 5-Chlor-4-amino--2-methoxybenzoesäure
handelte.
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NMR-Spektrum (gemessen in einer (CD3)2SO-Lösung): # 3,73 ppm (3H,
Singulett), 6,43 (1H, Singulett), 7,58 (1H, Singulett).
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-Beispiel 3 1,0 g 4-Amino-2-methoxybenzoesäure wurde zusammen mit
10 ml Methanol und 0,84 g N-Chlorsuccinimid drei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Die ausfallenden nadelförmigen Kristalle (0,8-3 g) wurden durch Filtrieren abgetrennt
und es werde gefunden, daß es sich dabei um die gleiche Verbindung handelte wie
sie in Beispiel 2 erhalten worden sar.
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Beispiel 4 1,0 g zu 4--Amino-2-methoxybenzoes-äure wurde zusammen
mit 10 ml Dioxan und 1,1 g N-Bromsuccinimid drei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt,
Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und
es wurde Wasser zugegeben, anschließend wurde gründlich geschüttelt. Der Niederschlag
wurde.
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durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach der Umkristallisation des getrockneten Produktes aus Methanol erhielt man 0,32
g 5-Brom-4-amino-2-methoxybenzoesäure
mit einem Schmelzpunkt von
188 bis 190°C.
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NMR-Spektrum (gemessen in einer (CH3)2SO-Lösung): # 3,74 (3H, Singulett),
6,45 (1Hs Singulett), 7,73 (1H, Singulett).
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Beispiel 5 l,-0 g 4-Amino-2-methoxybenzoesäure wurde in 10 ml Methanol
suspendiert und es wurde 1,0 g N-Bromacetamid zugegeben. Unter Schäumen trat eine
Reaktion auf und es wurde eine vollständige Lösung gebildet. Nach dem Stehenlassen
der Lösung fielen Kristalle aus. Nach einstündigem Stehenlassen wurden die Kristalle
durch Filtrieren abgetrennt und man erhielt 0,891 g 5-Brom-4-amino-4-methoxybenzoesäure.
Das Filtrat wurde eing-eengt und man erhielt beim Stehenlassen weitere 137 mg Produkt.
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Dieses Produkt hatte einen Schmelzpunlct von 189 bis 190°C.
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Im übrigen wies das Produkt die gleichen physikalischen Konstanten
auf wie das in Beispiel 4 erhaltene Produkt.
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Beispiel 6 2,46 g 5-Brom-4-amino-2-methoxybenzoesäure wurden in 40
ml Tetrahydrofuran gelöst und zu der Lösung wurden 17,8 g Carbonyldiimidazol zugegeben
Die Mischung wurde zuerst 10 Minuten Iang bei Raumtemperatur stehengelassen und
dann wurden 12,1 g N,-N-Diäthylaminoäthylamin zugegeben. Nach dem Stehenlassen der
Mischung über Nacht wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem
Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Kristalle wurden
durch Filtrieren abgetrennt, gründlich mit wasser gewaschen und getrocknet;- dabei
erhielt man 2,69 g N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amina-5-brombenzamidy F. 147,5
bis 149°C.
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NMR-Spektrum (gemessen in einer CDC1 -Lösung): # 1,03 (6H, Triplett,
J = 7,0 Hz), 2,56 (4H, Quartett, J = 7,0 Hz), 2,60 (2H, Triplett, J = 6,0 Hz), 3,47
(2H, Quartet, J = 6,0 Hz), 3,83 (3H, Singulett), 6,27 (1H, Singulett), 8,20 (1H,
Singulett).