DE2443057A1 - Imidazolidinderivate - Google Patents
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Description
I)H. K. ν. PECIIMANX
I)H. IX«. ü. UKnHKNS
IJIPL. ING. H. GOKTZ
VAT ENT ISWiLTE
ö MÜNCHEN DO SCHWEIOEHSTHASSE 1ί
TKLEfOK (OHD) 66 20
TKtBX S 24 070
München
U-45
Beschreibung
zu der Patentanmeldung
AKZO N.V.
IJnsellaan 82, Arnhem, Niederlande
IJnsellaan 82, Arnhem, Niederlande
Imidazolidinderivate
Die Erfindung betrifft neue Imidazolidinderivate und
ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Verbindungen besitzen die allgemeine Formel:
(D
in der r und s = O - 5,
R1 und Rp = ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe,
Alkylgruppe oder Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxygruppe mit·
1-8 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe,
und
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45 472
IU = ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
1-6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen bedeutet,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
In der Literatur sind biologisch wirksame Verbindungen beschrieben, die sich von den erfindungsgemäßen
Verbindungen dadurch unterscheiden, daß sie ein/fiperazinanstelle
des Imidazolidinringes besitzen. Diese bekannten „Piperazinverbindungen besitzen Antihistamin^ Antiserotpniny
cardiovaskuläre und vasodilatorische Eigenschaften,
Überraschenderweise hat es aich nun gezeigt, daß die
erfindungsgemäßen Imidazolinderivate der Formel (I) -.
keine Antihistamin-, Antiserotonin-, cardipvaskulären oder vasodilatorischen Eigenschaften besitzen» jedoch wertvoll
sindKyänticholinerge und anticonvulsive Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach irgendeinem Verfahren, wie es üblicher Weise zur Herstellung
derartiger Verbindungen angewandt wird, erhalten werden. Am günstigsten werden sie hergestellt durch Umsetzung
einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel
(id
- 3 509813/1090
— ar —
45 472
in der Q = Wasserstoff (Hp) oder Sauerstoff bedeutet
und r, s, R.., R0 und R^ die oben angegebene Bedeutung
haben oder eirf bäureadditionssalz^^avon mit einem
Reagens der allgemeinen Formel:
Y=C
(III)
in der Y Wasserstoff (Hp), Sauerstoff oder Schwefel ist
und Z.. und Zp gleiche oder unterschiedliche reaktionsfähige
oder "austretende" Gruppen bedeuten oder Z1 und Z2
zusammen eine zweiwertige reaktionsfähige Gruppe bedeuten, die zusammen mit dem Wasserstoffatom eines Stickstoffatoms
des Diamins II eliminiert werden können.
Auf diese Weise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel:
(R1).
(IV)
in der r, s, R1, R
Bedeutung haben, erhalten.
R-, Y und Q die oben angegebene
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Im allgemeinen können die Gruppen Z>
und Z2 ein Halogenatom, eine substituierte oder unsubstituierte
Aminogruppe, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder Z1 und Z2 zusammen
ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeuten.
Venn Y Wasserstoff (H2) ist, sind Z1 und Z2 im allgemeinen Halogenatome oder Hydroxygruppen. Reagentien,
die zu dieser Substanzgruppe gehören, sind z.B.: Methylenchlorid, Methylenbromid oder Methylendiol (Formaldehydlösung
in Wasser oder einem wässrigen Lösungsmittel).
Wenn Y Sauerstoff oder Schv/efel bedeutet, sind die
günstigsten Gruppen Z* und Z? Halogenatome, substituierte
oder unsubstituierte Aminogruppen, verätherte oder veresterte, vorzugsweise sulfonylierte, Hydroxy- oder
Mercaptogruppen oder Z- und Zp zusammen ein Schwefelatom
(in Korabination mit Y = Schwefel). Geeignete Reagentien der allgemeinen Formel (III), die zu dieser
Substanzgruppe gehören, sind z.B.: Phosgen, Thiophosgen, Halogenameisensäureester wie Äthylchlorformiat, Carbonsäureester
wie Dialkylcarbonat, Kohlenstoffdisulfid,
Harnstoff oder von Harnstoff abgeleitete Verbindungen wie Thioharnstoff oder NjN'-Carbonyl-diimidazol.
Vorzugsweise wird Methylenhalogenid oder Formaldehyd in Wasser als Reagens (III) bei der Kondensationsreaktion
mit dem Diamin (Q = H2) angewandt, da das erfindungsgemäß
gewünschte Endprodukt direkt ohne weitere chemische Umwandlung erhalten werden kann.
Wenn ein Reagens (III), bei dem Y ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet und/oder eine Verbindung (II)
■ - 5 509813/1090
- -Τ - 45
in der Q ein Sauerstoffatom bedeutet, als Ausgangssubstanz angev/andt wird, muß die erhaltene Verbindung
nach der Kondensation zusätzlich zu dem gewünschten Endprodukt reduziert werden. Für eine derartige Reduktion
kann irgendein geeignetes Reduktionsmittel angev/andt werden z.B. Metallhydride wie Natriumhydrid,
Lithium-aluminiumhydrid oder Diboran. Diese Reduktion kann auch katalytisch durch Hydrierung in Gegenwart
eines Metalls oder einer Metallverbindung durchgeführt werden.
Wenn Z^ und/oder Z2 Halogenatome sind, sollte die
Kondensationsreaktion vorzugsweise in alkalischer Umgebung durchgeführt werden, z.B. durch Zugabe von
Pyridin oder Triäthylamin zu dem Reakiäonsgemisch, um
den während der Kondensation entstehenden Halogenwasserstoff zu entfernen.
Die Kondensationsreaktion kann in irgendeinem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Wenn Methylenhalogenid
als Reagens (III) angewandt wird, ist ein aprooisches polares Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, ■
Sulfolan oder Acetonitril bevorzugt. Es ist jedoch auch möglich, die Kondensation ohne Anwendung eines extra
Lösungsmittels durchzuführen. In diesem Falle dient die Verbindung (III), z.B. Methylenchlorid oder Methylenbromid,
als einer der Reaktionsteilnehmer sowie als Lösungsmittel. In einigen Fällen kann die Kondensationsreaktion günstigerweise in der Schmelze durchgeführt
werden, z.B. wenn Harnstoff als Reagens (III) angewandt wird.
- 6 509813/1090
45
Die Ausgansssubstanzen der Formel (II) können hergestellt werden nach irgendeinem Verfahren, wie es
für derartige Verbindungen Üblich ist.
'Z.B· können die Verbindungen (II) erhalten werden
durch Umsetzung von Anilin oder einem Anilinderivat (R^-Substituent) mit einem oC-Bromphenylessigsäureester
und Umwandlung des entstehenden Produktes in ein Amid durch Aminolyse des Esters und anschließend gegebenenfalls
Reduktion des Amids in an sich bekannter V/eise z.B. mit LiAlH,.
Unter salzen der Verbindungen (I) sind erfindungsgemäß pharmakologisch geeignete Säureadditionssalze und
quaternäre Ammoniumsalze zu verstehen.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen'Verbindungen werden auf übliche Weise erhalten, indem man
die freie Base mit einer organischen oder anorganischen Säure zusammenbringt, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure,. Fumarsäure, Propionsäure, Glycollsäure, Maleinsäure, Malonsäure,
Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure,
Salicylsäure oder Benzoesäure.
Die quaternären Ammoniumverbindungen und besonders die niederen (1-4 C) Alkyl quaternären Ammoniumverbindungen
werden erhalten durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einem Alkylhalogenid,
z.B. Methyljodid oder Methylbromid.
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- ψ - 45 472
Aus der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein
asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeuten. Das bedeutet, daß optische Antipoden der allgemeinen Formel (I) möglich
sind, die ebenfalls unter die Erfindung fallen. Die optischen Antipoden (i) können aus dem racemischen
Gemisch (I) auf übliche Weise isoliert werden· Es ist natürlich auch möglich, das Ausgangsprodukt (II) in die
optischen Antipoden aufzutrennen und die oben angegebene Kondensationsreaktion anschließend durchzuführen oder
ein racemisches Zwischenprodukt (IV) (mit Q und/oder Y =
Sauerstoff oder Schwefel) aufzutrennen und die Reduktion anschließend durchzuführen.
Die möglichen Substituenten an einem oder beiden Phenylringen der Formel (I) sind vorzugsweise schon
in dem Ausgangsprodukt (II) vorhanden. Sie können jedoch auch in den nach der oben angegebenen Kondensationsreaktion
und gegebenenfalls Reduktion erhaltenen Verbindungen eingeführt oder modifiziert werden. Z.B.
kann eine Hydroxygruppe in eine Alkoxygruppe, eine Aminogruppe
in ein Halogenatom, eine Methoxygruppe in eine Hydroxygruppe usw. umgewandelt werden.
Außerdem kann ein unsubstituiertes Stickstoffatom in 1-Stellung der Verbindung der Formel (I)„ (R^ = H)
(ar)alkyliert oder der Stickstoffsubstituent,der vorhanden ist, durch eine andere Gruppe auf ,übliche V/eise
ersetzt werden. Es ist auch ein übliches Verfahren, eine Verbindung der Formel (I), in der R, eine (Ar)Alkylgruppe
bedeutet, in eine Verbindung der Formel (I) umzuwandeln, in der R, ein Wasserstoffatom ist, z.B. durch
Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester und anschlies· sende Hydrolyse.
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■ >£«*■- 45
Die (Ar)Alkylierung einer Verbindung (I) (R,, = H) kann auf übliche Weise durchgeführt werden durch Umsetzung
mit einem (Ar)Alkylhalogenid oder durch Acylierung des entsprechenden Stickstoffatoms und Reduktion
der Carbonylgruppe der entstehenden N-Acylverbindung
auf übliche Weise.
Z.B. wird die (Ar)Alkylierung erreicht durch Acylierung mit Methylformiat, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid,
Hexanoylchlorid, Benzoylchlorid, Phenylacetylchlorid
oder Phenylpropionylchlorid und Reduktion der entstehenden N-Acylverbindungen mit z.B. LiAlH. oder
Diboran.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder
parenteral, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, verabreicht werden.
Im Gemisch mit geeigneten Zusätzen und Hilfsstoffen können die Verbindungen zu festen Dosiseinheiten wie Pillen,
Tabletten oder Dragees gepreßt werden. Sie können auch in Kapseln gefüllt und gegebenenfalls mit Hilfsstoffen vermischt
werden.
Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Injekbionozubereitungen
in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, zubereitet werden.
Bevorzugte Verbindungen (i) besitzen keit/(r und s = 0)
oder nur einen Substituenten (r und/oder s = 1) an dem-Benzolring
bzw. den Benzolringen.
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Eine Acyloxygruppe, wie sie bei der Definition von R^ und Rp angegeben ist, ist vorzugsweise abgeleitet
von einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Acetoxyj- Propionyloxy- oder
Butyryloxygruppe oder von einer phenylaliphatischen Carbonsäure mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, z.B. eine
Benzyloxy- oder Phenylacetoxygruppe.
Eine Arylgruppe, wie sie bei der Definition von R,
angegeben ist, ist vorzugsweise eine Phenylgruppe, wie eine Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Tolylgruppe usw., während
die ÄraIkylgruppe vorzugsweise eine Phenylalkylgruppe
mit 7-9 Kohlenstoffatomen, wie eine Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylgruppe ist.
Bei den Beispielen wird die folgende Nomenklatur und Nummerierung angewandt:
3,4-Diphenyl-imidazolidin
1-Phenyl-)-phenylamino-2-aminoäthan
oder cL-phenyläthylamin
- 10-
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10 - 45
Beispiel 1
Herstellung von 1-
und dessen Salzen.
10 g der Diaminoverbindung 1-Phenyl~1-m-tolylamino-2-methylamino-äthanhydrochlorid
wurden in 25 $-igem Ammoniak gelöst und anschließend die Lösung mit Äther extrahiert.
Die freie Base wurde erhalten durch Eindampfen der Ätherauszüge zur Trockne. Der Rückstand wurde dann in 100 ml
96 $-igem Äthanol gelöst, zu dem 20 ml 36 $-iges Formalin
zugegeben worden waren. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äther gelöst. Die Ätherlösung wurde 3 mal mit
Wasser gewaschen und dann zur trockne eingedampft. Das
erhaltene Öl wurde aus Petroläther zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute 9,5 g; Fp. 73-750C
Ausbeute 9,5 g; Fp. 73-750C
2 g der erhaltenen freien Base wurden in Äthanol gelöst und anschließend eine lösung von Salzsäure in
Äthanol (2 n) zugegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Fp des HCl-SaI-zes
198-2010O.
Das Furaarat wurde auf gleiche Weise hergestellt; Fp 169-17O0C.
Durch Umsetzung der freien Base mit Methyljodid
wurde das Jodmethylat erhalten.
Fp 186-1870C
Fp 186-1870C
-11 -
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- 11 - 45 472
Beispiel 2
Herstellung von 3-
und der entsprechenden i-Methyl-verbindung.
920 mg des Diamins 1-p-Methoxypheny1-1-phenylamino-2-amino-äthan
wurden in 1 ml 96 $-igem Äthanol gelöst. Anschließend wurden 0,2 ml 35 $-iges Formalin zu der Lösung
gegeben und 5 min gerührt.
Das Reaktionagemisch v/urde im Vakuum eingedampft und
der Rückstand in Äther gelöst. Die Ätherfraktion, wurde
3 mal mit Viasser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Ausbeute 1,13 g Öl. Rf in Toluol : Äthanol
(4:1)= 0,70 auf
1,1 g der erhaltenen Verbindung wurde auf übliche V(eise alkyliert, indem die Verbindung (in einer Ampulle)
12h mit Methylformiat zum Sieden erhitzt und das formylierte
Produkt mit Natriumborhydrid in Äthanol reduziert wurde. Auf diese Weise erhielt man: 800 mg 1-Methyl-3-phenyl-4-p-methoxyphenyl-imidazoliditi;
Fp 77-780C..
Die folgenden Verbindungen wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden
Diamine mit einer wässrigen Formaldehydlösung.
1-Methyl-3-(o-chlorphenyl)-4-phenyl-imidazolidin;
Fp 75-770C,
1-Methyl-3-phenyl-4(p-methoxyphenyl)-imidazoliditi;
Fp 76-780C,
- 12 509813/1090
45 472 -
1-Methyl-3(p-bromphenyl)-4-phenyl-iraidazolidia;
Pp 70-710C,
1-Methyl-3(p-chlorphenyl)-4-phenyl-imidazolidin (Öl);
Rf in Hexan:AcetoQ (65 : 35) = 0,70 auf CiO2,
1-Äthyl-3(p-chlorphenyl)-4-phenyl-imidazolidin (Öl); Rf in Toluol-.Äthylacetat (7 : 3) =0,6 auf SiO2,
Rf in Toluol:Äthanol (4 : 1) = 0,7 auf SiO2,
Rf in Hexan:Aceton (65 : 35) = 0,8 auf SiO2, 1-Propyl-3(p-chlorphenyl)-4-phenyl-imidazolidin (Öl);
Rf in Toluol:Äthylacetat (7 : 3) =0,65,
1-Methyl-3,4-diphenyl-imidazolidin»HCl;
194-195°C,
1-Methyl-3-phenyl-4(p-trifluormethylphenyl)-imidazolidin
Rf in ToluolrÄthylacetat (7:3)= 0,55 auf SiO9.
Ein Gemisch von 2,5 g i-Phenyl-i-p-tolylamino-^-
methylaminoäthan (öl, erhalten aus dem entsprechenden HCl-SaIz), 10 ml I-Iethylenchlorid, 10 ml Dimethylnulfoxid
und 2 ml Triäthylamin wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt.
Das überschüssige Methylenchlorid, Triäthylamin und die Hauptmenr^e des Dimethylsulf oxidswurden dann im Vakuum
abde3tilliert. Die verbleibende Flüssigkeit wurde mit
Wasser verdünnt und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde dann mit Wasser gewaschen,'getrocknet und
zur Trockne eingedampft. Rf in Toluol:Äthanol (4 : 1) = 0,75 auf SiO9.
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3AD
- 13 -
- 13 - 45
EeJs])JeI 5
Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise wurden hergestellt :
1-Methyl-3-m-tolyl-4~phenyl-imidazolidin;
Pp 73-760C,
1-Hethyl-3-phenyl-4(p-methoxyphenyl)-imidazolidin;
I1P 77-790C,
1-Methyl-3(o,p-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-imidazolidin (Öl);
Rf in Hexan-.Aceton (7:3)= 0,45 auf SiO2,
i-Methyl-3,4-diphenyl-imidazolidin (Öl);
Pp HCl-GaIz 192-195°C,
1-Methyl-3(p-bromphenyl)-4-phenyl-iraidazolidin;
Pp 70-710C,
1-Methyl-3-m-tolyl-4(p-methoxyphenyl)-imidazolidin,'
Pp 72-780C,
1-Ilethyl-3-o-chlorphenyl-4~phenyl-iciidazolidin;
Pp 75-770C,
1-IIethyl-3-phenyl-4( o-methyl, p-niethoxyphenyl)-imidazolidia·
(Ul).
iaidazolidin.
1,5 s äer freiea Base 3,4-Mphenyl-imidazolidin v/ur.den
in Benzol mit Hilfe von Essigsäureanhydrid oder Benz.oylchlorid
und Pyridin acyliert.
-H-50981 3/ 1
- H- - 45 472
Das Reaktionsgemisch wurde in 1 η FaOH gegossen und
das erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert und zur Trockne eingedampft.
Das entstehende Ol (N-Acetyl- oder N-Benzoylderivat)
wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung anschließend unter Rühren vorsichtig zu einer Suspension
von 0,5 g LiAlH. in 25 ml THP gegeben. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt.
Dann wurden 2 ml Nasser langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Suspension anschließend abfiltriert.
Daraufhin wurde das Filtrat zur Trockne eingedampft, Rf von 1-Äthyl-3,4-diphenyl-imidazolidin in Toluol:Äthanol
(4 : 1) = 0,80 auf SiO2; Fp des HCl-Salzes 19O-195°0,
Rf von 1-Benzyl-3,4~diphenyl-imidazolidin in Toluol:Äthyl~
acetat (7:3)= 0,85 auf SiO
O ·
fumarat.
2 g i-Phenyl-i-m-tolylamino-2-methylamino-äthan'HCl
wurden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in die freie Base umgewandelt. Das erhaltene Öl wurde in
Schwefelkohlenstoff gelöst und anschließend die Lösung 10 h unter Rückfluß erhitzt. Der entstehende Niederschlag
wurde abfilbriert. Dieser Rückstand (1-Methyl-2-thio-3-mtolyl-4-phenyl-imidazolidin)
wurde sofort in TKF gelöst und anschließend 1,5 g LiAlH. zu der Lösung gegeben. Nach
3-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Gemisch abgekühlt und anschließend 6 ml Wasser zugetropft. Das Gemisch
- 15 509813/1090
- 15 - 45 472
v/urde filtriert, da3 Filtrat zur Trockne eingedampft
und der Rückstand mit Fumarsäure/Xthanol in das Fumarat
umgewandelt. Ep 168-17O0O.
Bein]jjel 8
Λ. Eine Lösung von 1,2 g Thiophosgen in 10 ml Toluol
wurde langsam bei O0G zu einer Lösung von 2,2 g 1-Phenyli-in-tolylamino-2-methylamino-äthan
in 20 ml Toluol zugegeben, zu dem 5 ml Pyridin zugegeben worden waren. Das
Reaktionsgemisch wurde 1 h stehengelassen und anschließend 20 ml Viasser zugegeben. Nach intensivem Rühren wurde die
V,.-UTi-:erschient von der Toluolschicht abgetrennt. Die Toluolphase
wurde mit V.anser und dann mit 0,02 m Schwefelsäure und schließlich wieder mit Wasser gewaschen. Die Toluol-Iö3ung
wurde dann getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde
auf die in Beispiel 7 beschriebene V/eise reduziert. Fp des HCl-Salzes 198-199°G.
B. Die gleiche Substanz wurde erhalten, wenn anstelle von Thiophosgen Phosgen, Ä'thylchlorf ormiat, Dimethylcarbonat
oder NjN'-Carbonyldiimidazol verwendet wurde.
Als Lösungsmittel dient THP.
62XXV
QAD
ORIGINAL INSPECTED
509813/1090
Claims (6)
- Patentansp rNii ehein der R^ und R2 jeweils ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkyigruppe (1-6 C), eine" Alkoxygr.up^pe.'(Je^ C), eine Acyloxygruppe (1—8 C) öder eine r und s jeweils O bis 5 und ^. ■ ein γίβΐ Alkylgruppe (1-6 C), eine Arylgruppe: oder feine·i gruppe (7-9 C) bedeuten, sowie deren ■pharmakolOgiJsöhJverträgliche Salze. "'■ ' ■· ' ■■■■■·-■.■· ■■■■"■ v""^ '-'^^ae^;,; ')··-■·■ I :
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadüfch g1 e ffc &iw w^- zeichnet, daß r und s O oder 1 bedeuten.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder,-2,' daduricte i g· a k e η η ze i c h η e t'/'^ SaB-R^ einö'tti#ile]^rxl3[kyjl-*:i gruppe bedeutet.■ ;· ■ ■■■■■.:,■'.!.■■..■. .ι:' -:--bo £ ii'ju'zq-'or; :!--;·ν.ί? ί*.χί·.\^.'χοΥ »d
- 4. Verfahren zur Herste llung < der Vörtiiödün^en nach 9 ζί Anspruch 1 bis; 3V dadurcfi1 ^Sg^g ir e E(n"'i ent-cdtaKnseet· , dal3 man eine'Verbindung^dei-ilitMetneh^Eöilmel^oost aehο ε ο r \ ε r s ?· ο 3509813/1090YXXSd ""45 472(IDin der Q Wasserstoff (H2) oder Sauerstoff bedeutet und r, s, R^, R2 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben oder ein Säureadditionssalz davon umsetzt mit einem Reagens der Formel:Y=C/«1(in)•z2wobei Y Wasserstoff (H2), Schwefel oder Sauerstoff und Z1 und Zp gleiche oder verschiedene reaktionsfähige und/oder austretende Gruppen oder zusammen eine zweiwertige reaktionsfähige Gruppe bedeuten, umsetzt und anschließend wenn Y Sauerstoff oder Schwefel und/oder Q Sauerstoff ist, die erhaltene Verbindung reduziert und anschließend gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch verträgliches Salz umwandelt.g e k e η η -
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch zeichnet, daß man als Reagens (III) eine wäss rige Formaldehydlösung oder Methylenchlorid verwendet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die racemische Ausgangssubstanz (II), das racemische Endprodukt (I) oder das racemische Zwischenprodukt (IV) (Q und/oder Y = in die optischen Antipoden auftrennt.509813/1090ORIGINAL INSPECTED6 2XXV
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