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DE2147852A1 - Neue Penicilline und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue Penicilline und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number
DE2147852A1
DE2147852A1 DE19712147852 DE2147852A DE2147852A1 DE 2147852 A1 DE2147852 A1 DE 2147852A1 DE 19712147852 DE19712147852 DE 19712147852 DE 2147852 A DE2147852 A DE 2147852A DE 2147852 A1 DE2147852 A1 DE 2147852A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
group
formula
amino
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19712147852
Other languages
English (en)
Inventor
George Robert Horsham Sussex; Davies William Edinburgh Schottland Fosker (Großbritannien)
Original Assignee
Beecham Group Ltd., Brentford, Middlesex (Grossbritannien)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Ltd., Brentford, Middlesex (Grossbritannien) filed Critical Beecham Group Ltd., Brentford, Middlesex (Grossbritannien)
Publication of DE2147852A1 publication Critical patent/DE2147852A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

11 Neue Penicilline und Verfahren zu deren Herstellung "
Priorität: 25. September 1970, Grossbritannien, Nr. 45 704 31. März 1971, Grossbritannien, Nr. 08 743 20. Mai 1971, Grossbritannien, Nr. 15 993
Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Penicillinen, welche sich von der 6-Aminopenicillansäure ableiten und wertvolle antibakterielle Mittel darstellen. Ferner können diese Penicilline als Nährzusätze zu Tierfutter verwendet werden und sie eignen sich zur Behandlung der Mastitis beim Vieh und stellen ausserdem
Tier- und Humanmedizin zur
wertvolle Pharmazeutika für die/Behandlung von Infektionskrankheiten dar, welche durch gram-positive und gram-negative Bakterien hervorgerufen werden.
Der bekannte Penicillinkörper 6-/p-<X-Aminophenylacetamido7-penicillaneäure, welcher auch unter der Bezeichnung Ampicillin bekannt ist, hat sich als ein ausserordentlich wertvolles Antibiotikum erwiesen, da dieses Penicillin ein relativ breites Wirkungiispektrum sowohl gegenüber gram-positiven als auch gegenüber grarn-negatxven Bakterien aufweist. Im Hinblick auf diese wertvollen Eigenschaften vom Ampicillin hat man schon verschiedent-
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lieh versucht, neue Penicilline mit einer dem Ampicillin verwandten chemischen Struktur herzustellen, in der Hoffnung, dass solche Penicilline die gleichen oder sogar überlegene Eigenschaften gegenüber Ampicillin aufweisen wurden. So wird in der britischen Patentschrift 1 057 028 die Verbindung 6-(ß-Amino-ßphenylpropionamido)-penicillansäure beschrieben und in der v/eiteren britischen Patentschrift 1 133 448 werden Penicilline der nachstehenden Strukturformel offenbart
S.
ι y \ /
w R.CH.CHg.CO.NH— CH- CH C—CH?
NH2 CO-N- -CH. CO2H
in welcher R eine substituierte Phenylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet. In den britischen Patentschriften Nr. 960 896 und 962 943 wird unter anderem eine Gruppe von Penicillinen mit der nachstehenden allgemeinen Formel II beschrieben
ARYL-CH. CO. NH- CH- CH C-CH j III CH CO-N- -CH. CO2H
Ausserdem sind aus der belgischen Patentschrift Nr. 641 516 Penicilline der nachstehenden Formel III bekannt geworden
R
_C—CO-NH-CH-CH ^C-CH3 (III)
CH2NH0 CO-N CH. CO2H
in welcher R eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet,
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Bei in vitro Versuchen scheinen diese bekannten ß-Aminopenicilline eine dem Ampicillin entsprechende antibakterielle Aktivität zu zeigen, doch wurde bisher noch nicht nachgewiesen, dass diese Penicilline tatsächlich oral verabreichbare Pharmazeutika mit gutem Wirkungsspektrum darstellen. Beispielsweise ist von der Verbindung Betacin, d.h., dem D-Epimer eines Penicillinkörpers der vorstehend angegebenen Formel II, bei v/elcher die Arylgruppe ein Phenylrest ist, berichtet worden, dass diese Verbindung beim Menschen nur sehr niedrige Blutspiegel erzeugt, wenn sie oral verabreicht wird (vergl. Current Therap. Res.,1965, Heft 7, Seite 226).
Die vorliegende Erfindung beruht auf der überraschenden Entdek- : kung, dass eine bestimmte Klasse von ß-Aminopenicillinen existiert, die bei oraler Verabreichung höhere und in manchen Fällen auch langer andauernde Blutspiegel erzeugt, als Ampicillin. Die dieser neuen Penicillingruppe zugehörigen Verbindungen zeigen eine hohe Aktivität sowohl gegenüber gram-positiven als auch gegenüber gram-negativen Bakterien und sie bieten "daher in vielen Fällen Vorteile gegenüber Ampicillin bei ihrer Anwendung als Pharmazeutika.
Demgemäss betrifft die Erfindung Penicilline der nachstehenden allgemeinen Formel sowie deren Salze und hydrolysierbaren Ester
f κ\ x^
R_C—CH2—C0—NH—CH—CH C--CH, NH CO-M CH-COOH-
in welcher R eine gerade oder verzweigte C1-^-Alkylgruppe oder
eine Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff
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atomen bedeutet, R Wasserstoff oder eine C-^g-Alkylgruppe ist, . oder in welcher R und R zusammen eine Ci_g-Alkylengruppe darstellen, die auch durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann.
Bei den Salzen der neuen Penicilline der vorstehend angegebenen ' Formel IV handelt es sich um nicht-toxische Salze, wie nichttoxische Metallsalze, die sich beispielsweise von Natrium, ;
Kalium, Calcium und Aluminium ableiten, sowie um Ammoniumsalze und substituierte Ammoniumsalze. Beispiele für Amine, von denen W sich diese nicht-toxischen Salze ableiten können sind Trialkylamine, wie Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, H-Benzyl-ßphenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N -Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N -Bis-dehydro-abietyl-äthylendiamin. Ausserdem kommen alle Amine in Betracht, wie sie auch zur Salzbildung mit Benzylpenicillin verwendet werden. Die Erfindung betrifft ferner Säureadditionssalze der Penicillinkörper der vorstehend angegebenen Formel IV.
Als Ester kommen nicht-toxische Ester der Penicillinkörper der vorstehend angegebenen Formel IV in Betracht, insbesondere solche Ester, die im Körper selbst leicht hydrolysieren und dadurch die zugrundeliegenden freien Penicillansäuren freisetzen. Beispiele für derartige Ester sind Acyloxyalkylester, insbesondere Acyloxymethylester, wie z.B. die Acetoxymethylester und Pivaloyloxymethylester.
Bei den erfindungsgemässen Penicillinen der voratehend angegebenen Formel IV kann R beispielsweise die folgende Bedeutung haben: Methyl, Äthyl, n- oder iso-Propyl, n-, see,- oder tert.-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexenyl oder
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_ 5 —
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Cyclohexadienyl. R ist vorzugsweise Wasserstoff- oder die Methylgruppe bzw. Äthylgruppe. .Die beiden Substituenten R und R können auch zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen Cyclopentylring, Cyclohexylring oder Cycloheptylring bilden, der auch durch ein Sauerstoffatom oder ein
2 kann,
Schwefelatom oder durch die Gruppe "^NR unterbrochen aän/ wobei
R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, beispielsweise die Methyl- oder Äthylgruppe.
Mit einer Anzahl von Vertretern der neuen Gruppe von Penicillinen mit der vorstehend angegebenen Formel IV durchgeführte Versuche haben bestätigt, dass diese ein breites Wirkungsspektrum
aufweisen und' sowohl gegenüber gram-positiven als auch gegenüber gram-negativen Bakterien. Zwar zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen bei solchen in vitro Versuchen in manchen Fällen eine geringfügig niedrigere Aktivität als Ampicillin, doch wurden bei oraler Verabreichung bei kleinen Säugetieren überraschend hohe Blutspiegel beobachtet.
Die Erfindung betrifft ausserdem ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der vorstehend angegebenen'Formel IV, welches dadurch gekennzeichnet ist, dassi-Aminopenicillansäure, auch in Form eines Salzes oder Esters oder eines Umsetzungsproduktes mit einer siliciuraorganischen Verbindung, mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, welches sich von einer Säure der nachstehenden allgemeinen Formel V ableitet
R—C. CHgCOOH (V)
in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X eine in eine primäre Aminogruppe überführbare stickstoffhaltige Gruppe bedeutet, und dass die Gruppe X anschliessend in eine primäre Aminogruppe überführt wird. Insbesondere handelt es sich bei der Gruppe X um geschützte Aminogruppen, wie sie auch für
die Peptidsynthese verwendet werden.
Die Überführung der stickstoffhaltigen Gruppe X in dem zunächst als Zwischenprodukt gebildeten Penicillinkörper mit der nach- ψ stehend angegebenen Formel VI-
C0NHCHCH C
R.C.CH^.CO.NH.CH-CH C — i
ι Ι
χ CO-N -CH. COOH
in eine primäre Aminogruppe kann beispielsweise durch eine hydrierende Behandlung oder eine Hydrolyse erfolgen, wobei beide Massnahmen unter ausreichend milden Bedingungen durchgeführt werden müssen, damit der ß-Lactamrin*g nicht aufgesprengt wird. Falls X eine nur mittels Protonierung geschützte Aminogruppe P darstellt, kann die Überführung in eine freie primäre Aminogruppe in einfacher Weise durch entsprechende Einstellung des Pjj-Wertes erfolgen.
Bei dem von einer Säure mit der vorstehend angegebenen Formel V abgeleiteten Acylierungsmittel kann es sich um ein Säurehalogenid, ein Säureazid, ein Säureanhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder auch um ein reaktives Zwischenprodukt handeln, welches durch Umsetzung der Säure mit einem Carbodlimld oder einem Carbonyldiimidazol gebildet wird.
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Palls eB sich bei der stickstoffhaltigen Gruppe.X um eine Azidogruppe, eine Benzyloxycarbonylarainogruppe oder eine substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe handelt, so kann die Überführung in die primäre Aminogruppe durch Hydrierung erfolgen.
Eine Überführung der stickstoffhaltigen Gruppe X in eine freie primäre Aminogruppe mittels milder Säurehydrolyse ist angezeigt, wenn es sich dabei um Enamingruppen der nachstehenden allgemeinen Formel VII oder deren tautomere Modifikation oder um o-Hydroxyarylidenarainogruppen der nachstehenden allgemeinen Formel VIII oder deren tautomerer Modifikationen handelt. Die Verwendung solcher Gruppen der allgemeinen Formeln VII und VIII bei der Synthese von Aminopenicillinen ist eingehender in den britischen Patentschriften 991 586 und 980 777 beschrieben.
R2 I CHk
(VII) ' (VIII)
In den vorstehend angegebenen Strukturformeln bedeuten die punktierten Verbindungslinien Wasserstoffbrückenbindungen. In der
p
Gruppe der Formel VII bedeutet R eine Alkyl-, Aralkyl- oder
Arylgruppe, R^ ist Wasserstoff, eine AlkyH Aralkyl- oder Arylgruppe und R ist eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralk-
"5 2 4
oxy- oder Aryloxygruppe, wobei Rv zusammen mit R oder R auch einen carbocyclischen Ring bilden kann. In der Gruppe mit der Formel VIII bedeutet Z den Rest eines substituierten oder nicht-substituierten Benzol- oder Naphthalinringes.
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Palls die stickstoffhaltige Gruppe X eine protonierte Aminogruppe NE? darstellt, so wird die Umsetzung zwischen der 6-Aminopenicillansäürß und dem betreffenden Acylierungsmittel vorzugsweise in einem schwach sauren Reaktionsmedium durchgeführt und nach Beendigung der Umsetzung wird die freie primäre Aminogruppe in einfacher Weise dadurch erhalten,' dass man den p„-Wert der Reaktionsmischung rom sauren Bereich auf einen neutralen oder schwach alkalischen Wert einstellt.
Die neuen erfindungsgemässen Penicilline der vorstehend angegebenen Formel IV existieren in zwei epimeren Formen, nämlich einer D-Form und einer L-Form. Ausserdem sind DI-Mischungen möglich. Die Penicilline können in vollständig wasserfreier Form oder in verschiedenen hydratisieren Formen vorliegen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 o-^DL^-Amino-^-methyl-butyl-carbamidqy-penicillansäure
46 ml Isobutyraldehyd, 52 g Malonsäure und 77 g Ammoniumacetat werden 6 Stunden lang in 150 .ml 95prozentigem Äthanol unter Rückfluss erhitzt. Man lässt die Lösung dann abkühlen, und filtriert 25,5 g Rohprodukt ab,, welches aus einer Methanol-ÄthermiBchung umkristallisiert wird. Man erhält so 15,1 g der reinen Aminosäure mit einem Fp, von 194 C.
6,5 g dieser reinen Aminosäure werden in 100 ml trockenem Methylendichlorid BÜBpendiert und„dann leitet man 1 Stunde lang trockenen gasförmigen Chlorwasserstoff ein. Anschliessend setzt man zu dieser Suspension 7,6 ml Thionylchlorid hinzu und erhitat
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4 Stunden lang unter Rückfluss. Die erhaltene Lösung wird durch Filtrieren geklärt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der zurückbleibende rohe Feststoff wird mit trockenem Äther angerieben. Der so erhaltene weisse Feststoff wird abfiltriert, rasch mit trockenem Äther gewaschen und dann im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält so 6,15 g des betreffenden Aminosäurechlorid-Hydrochlorids mit folgendem Infrar ot spektrum: Y" ^lax (muli.) 1800 cm"* Säure chi or id-Carbonyl. Auf Grund dieses Infrarotspektrums und durch chemische Analyse ergibt sich, dass dieses Säurechlorid noch mit 4 bis 5 Prozent des entsprechenden Aminosäure-hydrochlorids verunreinigt ist.
Lösungen von 6,0 g des hergestellten Aminosäurechlorid-hydrochlorids in 100 ml Methylendichlorid und von 2,9 g Triäthylamin in 25 ml Methylendichlorid werden im Verlauf von 10 Minuten gleichzeitig zu einer auf 5 C gehaltenen Lösung von 9,15 g des Triäthylammoniumsalzes der 6-Aminopenicillansäure in 75 ml Methylendichlorid zugesetzt. Man rührt dann die Reaktionsmischung noch eine weitere Stunde und filtriert den gebildeten weissen Niederschlag ab, der gut mit Methylendichlorid ausgewaschen und dann im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wird. Man erhält so 7,06 g des betreffenden Penicillinkörpers mit folgendem Infrarotspektrura.» fmax (muli.) 1770 cnT1 (ß-Lactam CO) 1660 cm"1 Amidcarbonyl. Wenn man mit diesem Penicillinkörper eine Papierchromatographie durchführt, und mit einem Gemisch von Butanol : Äthanol : Wasser entwickelt, so erhält man eine einzige Inhibierun^szone mit einem H^-Wert von 0,19. Durch colorimetrische Best:immiinc mittels Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu 59 Pro-
2 0 98HZt1TlO1 BAD ORIGINAL
-ίο- . 2U7852
Beispiel 2 6-/!(l-Aminocyclohexyl)-acetamidQ7-penicillansäure
49 g Cyclohexanon, 52 g Malonsäure und 77 g Ammoniumacetat werden 6 Stunden lang in 150 ml 95prozentigem Äthanol unber Rückfluss erhitzt. Ansehliessend lässt man die Lösung abkühlen und filtriert 47 g Rohprodukt ab, welches aus 95prozentigern Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält so 40 g (1-Aminocyclohexyl)-essigsäure mit einem Pp. von 240 C.
Analyse für CQ
ber.: 61,1; 9,6; 8,9;$ gef.: 61,0; 9,7; 8,9 %.
Diese Säure ist durch das folgende kernmagnetische Resonanzspektrum gekennzeichnet: (Γρρπι (DgO) 1,5 - 1,8 (b.s.,10H), 2,5
Infrarotspektrum. . «χ . (+.) . (s, 2H), / yv ^ (muli) 2150 cm (s, -ΝΗ,Λ ; overtone),
1610 und 1495 cm"1 (s,s, - Nh£+') 1560 cm"1 (b.s. -CO^"').
39,25 g dieser Aminosäure werden in trockenem. Methylendichlorid suspendiert und dann leitet man 30 Minuten lang trockenen gasförmigen Chlorwasserstoff durch die Suspension hindurch. Anschliessend filtriert man den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit trockenem Methylendichlorid aus und trocknet im Vakuum. Auf diese V/eise erhält man 46,8 g (l-Aminocyclohexyl)~essigsäure-hydrochlorid in Form eines weissen Feststoffes mit einem Fp. von 200 bis 204°C.
Analyse für C8H16ClNO2; CHN Cl
ber.: 49,6; 8,3; 7,2; 10,-3; f* gef.: 49,6; 8,4; 7,2; 18,4 $.
Die Genamtmenge dieses Hydrochloride wird au einer Lösung von
2 0 9ΤΓ4/1720 BAD original "
- . 2U7852
27.ml Thionylchlorid in 600 ml Methylendichlorid zugesetzt. Man erhitzt die so gebildete Suspension 2 Stunden lang unter Rückfluss, bis sieh eine klare Lösung gebildet hat. Anschliessend entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, setzt 500 ml trockenen Äther hinzu und dampft auch diesen unter vermindertem Druck ab. Der teilweise in kristalliner Form vorliegende Rückstand wird mit trockenem Äther angerieben und dann abfiltriert. Man erhält so einen 4-1 g des betreffenden Säurechlorid-hydrochlorids mit einem Fp. von 117 C. Analyse für
Theoretischer Chlorgehalt: 33,8 Prozent
gefundener Chlorgehalt: 33,0 Prozent. Infrarotspektrum: Xmax_ (muli) 1800 cnT1 (s, -CO.Cl).
Lösungen von 23,3 g dieses Säurechlorid-hydrochlorids in 250 ml Methylendichlorid und von 14,0 ml Triäthylamin in 150 ml Metnylendichlorid werden im Verlauf von 20 Minuten gleichzeitig zu einer auf Zimmertemperatur gehaltenen Lösung von 31,7 g des Tri-' äthy!ammoniumsalzes der 6-Aminopenicillansäure in 250 ml Methylendichlorid zugesetzt. Man rührt anschliessend noch weitere 30 Minuten lang und filtriert dann den schwach-gelb gefärbten Niederschlag ab. Dieser wird gut mit Methylendichlorid ausgewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Man erhält so 28,0 g des gewünschten Penicillinkörpera mit folgendem Infrarotspektrum: Y^g1x (muli) 1775 cm"" (s. ß-Lactam CO). Wenn man dieses " .."_ Penicillin papierchromatographiBeh untersucht und dabei mit einer Mischung von Butanol : Äthanol : Wasser im Verhältnis 4:1:5 entwickelt, erhält man eine einzige Zone antibakterieller Aktivität mit einem "H^-V/ert von 0,28. Durch colorimetrische Messung
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mittels Hydroxylamin wird ein Reinheitsgrad von 71 Prozent festgestellt.
Beispiel 3 6-/3--APiino-l-thiacyclohexan~4-yl-acetamidq7-penicillansäure
17,4 g l-Thiacyclohexan-4-on werden zu 17,1 g Malonsäure und 23,1 g Ammoniumacetat in 300 ml Äthanol zugesetzt. Beim Erhitzen dieser Aufschlämmung bildet sich zunächst eine feste Masse fc und dann beim weiteren Erhitzen eine Suspension. Diese Suspension wird dann 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Durch anschliessende Heissfiltration erhält man 14,17 g 4-Amino-l-thiacyclohexan-4-yl-essigsäure mit einem Pp. von 232 bis 2350C
(unter Zersetzung) C 0; H 5; 8 ΪΓ 18 S
Analyse für C7H15NO2S; 48, 6; 7, 5; 8 ,0; 18 ,3; %
ber.: 47, 7, .0; ,6. %.
gef.:
10 g dieser Aminosäure werden in 200 ml trockenem Methylendichlorid suspendiert und dann leitet' man 30 Minuten lang trockenen gasförmigen Chlorwasserstoff.ein. Anschliessend filtriert man 11,8 g des gebildeten weissen Aminosäure-hydrochlorids ab, wäscht es mit Methylendichlorid aus und trocknet im Vakuum. Das Aminosäure-hydrochlorid wird dann zu einer Lösung von 36 ml Thionyl-Chlorid in 100 ml Methylendichlorid zugesetzt und man erhitzt■ diese Mischung 30 Minuten lang unter Rückfluss. Anschliessend werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird mit 20 ml Äther versetzt, der gleichfalls unter vermindertem Druck entfernt wird. Diese. Massnahme wird noch einmal wiederholt. Schliesslich setzt man nochmals trockenen Äther
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hinzu und erhält dann durch Filtrieren des Niederschlages und Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxid 10,0 g des betreffenden Säurechlorid-hydrochlorids als Rohprodukt mit folgendem Infrarotspektrum: γ (muli) 1795 cm~ Säurechiοridcarbonyl.
1,8 g dieses rohen Säurechlorid-hydrochlorids werden zusammen mit 0,7 g Triäthylamin zu einer Lösung von 2,2 g des Triäthylammoniumsalzes der 6-Aminopenicillansäure in 25 ml Methylendichlorid zugesetzt. Man rührt diese Reaktionsmischung 1 Stunde lang, filtriert dann den gebildeten Niederschlag ab, schlämmt diesen in Isopropanol auf und filtriert nochmals. Man erhält so 1,05 g des betreffenden Penicillinkörpers mit folgendem Infrarotspektrum: γ (mull) 1775 cm"" ß-Lactamcarbonyl. Bei der papierchromatographischen Untersuchung des Penicillins und Entwickeln mit einer Mischung von Butanol : Äthanol : Wasser erhält man eine einzige Zone antibakterieller Inhibierung mit einem R^-Wert von 0,24« Durch colorimetrische Untersuchung mittels Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu 40 Prozent festgestellt. · ■ j
Beispiel 4
6-ZDL-2-Amino-(cyclohexan-l-yl)-propionaniido7--penicillansäure 56 g Cyelohexan-1-aldehyd, 52 g Malonsäure und 77 g Ammoniumacetat werden 24 Stunden lang in 150 ml 95prozentigem Äthanol unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend lässt man die Lösung abkühlen, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Äthanol aus uxid trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxid. Auf diese Weise erhält i«an 41 g der rohen Aminosäure mit einem Fp. von 219 bis 220"' '»iitcr Zersetzung). Durch Umkristallisieren aus 5 η Salz-
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säure erhält man 39 g DL-ß-Amino-ß-cyclohexylpropionsäure-hydrochlorid in Form weisser Nadeln mit einem Pp, von 214 bis 2150C (unter Zersetzung).
Analyse für C9H18GlNO2; CHN
ber.: 52,2; 8,7; 6,7; %
gef. : ' 52,1; 8,9; 6,9 $.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: <fppm /(CDv)2SQ/ 8»3 (3H, m), 3,3 (H,m), 2,7 (2H,d), 2,0-1,0 (HH, m) Infrarotspektrum:
»γ* v (KBr) 3240 und 1600 (NH), 2600 (NH+), I7IO cm"1 (CO).
6,2 g dieses Aminosäure-hydrochlorids werden in 75 ml trockenem Methylendichlorid suspendiert und dann leitet man bei einer Temperatur von 5 C 30 Minuten lang trockenen gasförmigen Chlorwasserstoff durch die Suspension hindurch. Anschliessend setzt man langsam 9,45 g Phosphorpentachlorid hinzu und rührt noch eine weitere Stunde lang unter Ausschluss von Feuchtigkeit bis eine klare Lösung entstanden ist. Dann setzt man unter Rühren langsam 75 ml wasserfreies Aceton hinzu und verdampft nach 3O Minuten unter vermindertem Druck bis zur Trockene. Der weisse Rückstand wird mit wasserfreiem Diäthyläther angerieben, dann filtriert man ihn ab und trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxid. Man erhält so 6,81 g des betreffenden Säurechlorid-hydrochlorids mit folgendem Infrarotspektrum: ymax (muli) 2700 und 1900 (NH+), 1790 (CO), 1600 cm"1 (NH).
Eine Lösung von 6,35 g des Triäthylamraoniumsalzes der 6-Aminopenicillansäure in 25prozentigem wässrigem Aceton wird bei einer Temperatur von -5 C mit kalter 5 η Salzsäure versetzt, bis ein p„-V/ert von 2,5 erreicht ist. Die so gebildete fein-vertei.lte
2093 14/1720
Suspension der 6-Aminopenicillansäure wird kräftig gerührt und dabei in kleinen Anteilen mit insgesamt 6,75 g des betreffenden Säurechlorid-hydrochlorids versetzt, v/obei die Re ak ti ons mischung durch Zugabe von Triäthylamin auf einem p„-Wert von 2,5 bis "5,5 gehalten wird. Nach etwa 30 Minuten ist der Zusatz beendet und es hat sich eine klare Lösung gebildet. Man rührt noch weitei'e 20 Minuten lang bei einer Temperatur von 0 bis 5 C, stellt dann den p„-Y/ert durch weiteren Zusatz von Triäthylamin auf 4,5 ein und entfernt das Aceton unter vermindertem Druck. Der p„--Wert wird dann nochmals durch Zusatz von Triäthylamin auf 7,0 eingestellt und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der dabei erhaltene weisse Feststoff wird im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet und dann sorgfältig mit trockenem Methylendichlorid angerieben. Man erhält nach dem Filtrieren 5,4 g des betreffenden Penicillinkörpers mit einem Fp. von 170 C (unter Zersetzung).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: ί ppm /(CD-,)-Soy 5,5 (2H, s);
4,2 (H,s); 3,1 (H, t); 2,75 (2H, m); 2,0-1,0 17H, m); Infrarotspektrum:ymax (muli) 3300 (NH); 1785 (Lactam-CO), 1660 cm"" (Amid-CO). Bei der papi erchr omat ographis chen Untersuchung dieses Penicillinkörpers und Entwickeln mit einer Mischung von Butanol : Ätnanol : Wasser im Verhältnis 4:1:5 (obere Schicht) erhält man eine einzige Inhibierungszone mit einem Rf-V/ert von 0,44. Durch eoloriraetrische Messung mittels Hydroxylamin bestimmt man den Reinheitsgrad zu 7ü Prozent.
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Beispiel5
6-//DL-2-Amino-(cyclohex-l,4-dien-l-yl)-propionamido7-penicillansäure
In einem mit Vakuummantel versehenen Reaktionskessel stellt man eine Lösung von 16,3'g Dl-ß-Amino-ß-pheny!propionsäure in 800 ml flüssigem Ammoniak unter Zusatz von 200 ml Tetrahydrofuran und 200 ml tert.-Butanol her. Zu dieser kräftig gerührten Lösung setzt man im Verlauf von 4 Stunden insgesamt 8,0 g Lithium in Streifenform hinzu und erhält dabei eine beständige blau gefärbte Lösung. Anschliessend setzt man vorsicntig 62 g Ammoniumchlorid zu dieser Lösung hinzu und lässt das freigesetzte Ammoniak über Nacht langsam verdampfen. Der. verbleibende weisse Rückstand \vird in 200 ml Wasser aufgelöst, die Lösung wird auf eine Gesamtmenge von 50 ml eingeengt und dann wird der p„-Wert auf 5,5 eingestellt. Man filtriert den weissen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus 5 η Salzsäure um. Man erhält so 15,0 g ß-Amino-ß-cyclohex-l^-dienyl-propionsäure-hydrochlorid mit einem Fp. von 210 bis 2120C. Analyse für C9H14ClNO2; C HN
ber.: ' 53,1; 6,9; 6,8; % gef.: 52,8; 7,0; 6,8 #.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: cTppm. ZJ(CD, )S07 9,0 (3H, m); 5,85 (H, s); 5,7 (2H, s)- 3,85 (H, t); 2,7 (6H, m); InfrarotBpektrum: ; ymo' (muli) 2600 und 1950 (NH+), 1730 (CO),
r XUcLA.
1600 cm""1 (C = C).
■ I
6,1 g dieser Aminosäure werden in 60 ml 1 n-Kaliumhydroxidlösung aufgelöst und diese Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Den Rückstand trocknet man 24 Stunden lang im
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Vakuum über Phosphorpentoxid. Diese Kaliumsalze werden dann in 50 ml absolutem Äthanol suspendiert und unter Zusatz von 3,48 g Methylacetoacetat 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die dabei gebildete klare Lösung wird bis auf ein Volumen von 10 ml eingeengt und dann mit Äther angerieben. Der sich abscheidende weisse kristalline Peststoff wird abfiltriert, mit Äther gewäsehen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält so 9,0 g des Kaliumsalzes der DL~ß-(N-Methoxycarbonyl~propen~ 2-yl)-amino-ß-cyclohex-l,4-dienylpropionsäure mit einem Fp.von 234 bis 235°G.
Analyse für C14H18KNO4; CHN ber.: 55,5; 5,9; 4,4; % gef.: 55,6; 6,1; 4,3 $,
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: cfppm ZXCD^^SOy 5,67 (H, s);v 5,5 (2H, s); 4,25 (H, s); 3,85 (H, m); 3,5 (3H, s); 2,6 (6H, m); 1,85 (3H, s), Infrarotspektrum: Ymax (KBr) I640 (CO), 1600 (C = C), 1580 cm"1 (CO). _·
3,5 g der an der Stickstoffgruppe geschützten Aminosäure werden in 30 ml trockenem Aceton suspendiert und diese Suspension wird auf 100C abgekühlt. Dann behandelt man sie mit 1,08g Äthylchlorforraat und unter Rühren mit einem winzigen Tropfen 'der Verbindung Ii-Methylmorpholin. Diese Mischung wird 30 Minuten lang auf einer Temperatur von -100C gehalten und dann auf -300C abgekühlt. Anschliessend filtriert man durch Kieselgur und setzt sie zu einer heftig gerührten und auf 0 C gehaltenen Lösung von 3,16 g des Triäthylammoniumsalzes der 6-Aminopenicillansäure in 60 ml 50prozentigem wässrigem Aceton hinzu. Diese Mischung rührt man noch eine v/eitere Stunde ohne äussere KUh-
209814/1720 bad ordinal
lung und entfernte dann das Aceton unter vermindertem Druck. Das Konzentrat wird mit 30 ml Athylacetat überschichtet und unter Rühren durch Zusatz konzentrierter Salzsäure bei 5°C im Verlauf von 20 Minuten auf einen p^-Wert von 1,5 eingestellt. Nach Trennung der beiden Phasen wird die wässrige Schicht durch Zusatz von Triethylamin auf einen Pjr-Wert von 6,0 eingestellt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Der dabei anfallende weisse Rückstand wird 24 Stunden lang über Phosphorpentoxid getrocknet und dann mit 200 ml Methylendichlorid versetzt. Durch Filtrieren des Peststoffes erhält man l,ö g des gewünschten Penicillinkörpers mit einem Pp. von 1650C (unter Zersetzung). Kernmagnetisches Resonanzspektrum: <fppm Z."(CD3)2SO7 6,5 (5H, s); 5,8 (3H, s); 5,35 (2H, s); 4,05 (H, s) 3,85 (H, t);2,75 (6H1 m); 1,5 (6H, d) Infrarotspektrum:
Ymax (mul1) 54O° (EBh 177° (laetam-CO), 1665 (Amid-CO), 1580ei«"' (GO). · .
Bei der papierchromatographischen Untersuchung des Penicillinkörpers erhält man eine einzige Inhibierungszone mit einem R„·*- Wert von 0,26. Durch colorimetrische Messung mittels Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu etwa 75 Prozent festgestellt.
Beispiel 6
6-/DL-2-Amino-( cyclohex-3-en-l-yl )-pr opionamidoH/r-penicillansäure
Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wird unter Verwendung von 55 g Cyclohex-3-en-l-aldehyd wiederholt. Man erhält so 42 g der Verbindung DL-ß-Araino-ß-cyclohex-3-en-yl-propionsäure-hydrochlorid mit einem Pp. von 197 bis 1980G.
2098U/1720
Analyse für C9II16ClNO2; C HN
ber.: 52,2; 7,7; 6,8; %
gef.: 52,0; 7,7; 7,0 %.
Kernmagnetiscnes Resonanzspektrum: /"(CD^)2SO/ crppm 8,3 (3H, m); 6,6 (2H, s);. 3,35 (H, m) ; 2,75 (2H, d); 2,0 (7H, m); Infrarotspektrum: γ- Y (muli) 2600 und 1940 (NH+), 1710 (CO) 1600 cm"1 (C = C).
9,0 g dieses Aminosäure-hydrochlorids werden zu einer Lösung von Natriumäthoxid in Äthanol zugesetzt, welche aus 2,1 g Natrium und 100 ml absolutem Äthanol hergestellt worden ist. Dann setzt man noch 5,5 g Methylacetoacetat hinzu und erhitzt die Mischung 16 Stunden lang unter Rückfluss. Anschliessend filtriert man und konzentriert das Piltrat unter vermindertem Druck auf, wobei der Rückstand mit trockenem Diäthylather angerieben wird. Der abgeschiedene weisse Peststoff wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen und 24 Stunden lang im Vakuum über Phosphorpentoxid bei 60 C getrocknet. Man erhält so 9,0 g des Natriumsalzes der ß-(N-Methoxycarbonyl-propen-2~yl)-amino-ßcyelohex-3-en-yl-propionsäure mit einem Pp. von II4 bis 1150C« Analyse für C14H20NaNO..H2O; C H N-
ber.: 54,8; 7,1; " 4,5; % gef.: 53,2; 6,9; 4,3 %.
Kerr.magnetisches Resonanzspektrum: ^ppm, /IcDv)SQ7 4,0 (H, d); 5,78 (2H, s); 4,25 (H, s) 3,6 (H, m); 3,5 (3H, s); 2,2 (2H, m).; 1,9 (HH, m); Infrarot spektrums Ymax (KBr) 1640 (CO), 1580 cm""1 (CO2").
2098U/1720
2H7852
Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 5, letzter Teil wird unter Verwendung von 2,8 g der an der Stickstoffgruppe geschützten Aminosäure das gewünschte Penicillin in einer Menge von 1,1 g mit einem Pp. von 160 C (unter Zersetzung) erhalten. Kernmagnet is.ches Resonanzspektrum: 6ppm.ß_CD^ )2 SO + B^Oj 5,7 (2H, s); 5,4 (2H, s); 4,1 (H, b); 3,5 (H, t); 2,7 (2H, m); 2,0 - 1,5 (13H, m); Infrarotspektrum: Ymax (KBr) Ϊ76Ο (lactant-CO), 1650 cm"1 (Amid-CO).
Bei der papierchromatographischen Untersuchung erhält man eine einzige Inhibierungszone mit einem R^-Wert von 0,43. Die eolorimetrische Messung mittels Hydroxylamin ergibt einen Reinheitsgrad von 84 Prozent,
Beispiel 7
6-/I)L-2-Amino- (eye lohex-1-en-l-yl )~prop ionamido7~penicillansäure
6,2 g ß-Amino-ß-cyclohex-l^-dienyl-propionsäure-hydroehlorid werden in 100 ml 5 η-Salzsäure.aufgelöst und dann bei Zimmertemperatur unter Anwendung eines leichten Überdruckes mittels 15 g eines vorhydrierten Palladium-Aktivkohle-Katalysators mit einem Palladiumgehalt von 5 Prozent hydriert. Nach 40 Minuten ist die Wasserstoffaufnahme langsamer geworden und die Reaktion wird unterbrochen. Man filtriert die Reaktionslösung durch Kieselgur und verdampft unter vermindertem Druck zur Trockene. Man erhält ao 6,0 g eines weissen Feststoffes mit einem Fp. von 162 bis 163°C, der als das Hydrochloric! der DL-i3-Amino-ß-cyclohex-1-en-yl-propionsäure identifiziert wird. Kernmagnetisches Resonanzspektruin: cfppm. ZTCD5)2SQ7 5,9 (H, s); 3,85 (H, t);
2098UM720
- 21 - . 2H7852
2,75 (2H, d); 2,0 - 1,5 (8H, m); Infrarotspektrum: Ymnv (mull)
' IU el-it
2600 und 1940 (NH), 1720 (CO) j 1600 cm""1 (C = C).
ßemäss der Arbeitsweise von Beispiel 6 erhält man beim Abkühlen der Reaktionsmisehung in Form eines kristallisierten Niederschlages 10,1 g Natrium-ß-(Nr-methoxy-carbonyl-propen-2-yl)-amino-ßeyclohex-1-enyl-propionat mit einem Fp, von 124 bis 1260C. Analyse für C14H20NaNO4^H2O; CHN
ber.: 54,8; 8,1; 4,5; % gef.: ' 54,8; 7,2; 4,5 %.
Kernmagnet!sehes Resonanzspektrura: ß^CD^) SOj (Tppm, 8,9 (H, d);
5.5 (H, s); 4,3 (H, s); 3,7 (H, in); 3,5 (3H, s); 2,2 (2H, m); 2,0 - 1,5 (HH, m); Infrarotspektrum: Ymax (muli) 1640 (CO), 1580 cm""1 (CO2").
6emä3s der Arbeitsweise von Beispiel 6 erhält man aus dieser- geschützten Aminosäure 1,6 g des gewünschten Penicillinkörpers mit einem Fp. von 170 C (unter Zersetzung). Kernmagnetisches Resonanz spektrum: cfppm./~( CD^)2SO + B2Q] 5,8 (H, s); 5,4 (2H, s);
4.6 (H, s); 3,8 (H, m); 2,8 (2H, m) 2,0 - 1,5 (UH, m); InfrarotSpektrum: yraax (muli) 1770 (Lactam-CO), I66O (Amid-CO), 1590 cm"1 CO2").
Bei der papierchromatographischen Untersuchung dieses Penicillins erhält man eine einzige Inhibierungszone mit einem R~-Wert von 0,42. Durch colorimetrische Messung mittels Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu 56 Prozent festgestellt.
20*814/1720 „ 0RKälNAL
2U7852
Beispiele
6-/DL-2-Amino-2-methyl-butyramid'o_7-penicillan säure 3,0 g 3-AminOj-3~me thy !buttersäure werden in 50 ml trockenem Methylendichlorid suspendiert und dann leitet man 25 Minuten lang bei einer Temperatur von 0 bis 5 C trockenen gasförmigen Chlorwasserstoff ein. Anschiiessend setzt man 6,9 g Phosphorpentachlorid im Verlauf von 5 Minuten unter kontinuierlichem Rühren und unter Ausschluss von Feuchtigkeit in kleinen Anbeife len hinzu. Auf diese V/eise'erhält man eine schwach gelb gefärbte Lösung. Nach 1 1/2 Stunden werden 5 ml trockenes Aceton zu der Lösung zugesetzt und nach weiteren 30 Minuten wird die Reaktionsmischüng unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Man setzt drei Anteile von je 10 ml trockenem Toluol hinzu und dampft nochmals unter vermindertem Druck ab. Der dabei erhaltene weisse !feststoff wird mit trockenem Diäthyläther angerieben und durch Filtrieren in einen trockenen Behälter erhält man nach dqm Trocknen im Vakuum unter Phosphorpentoxid das betreffende Säurechlorid-hydrochlorid mit folgendem Infrarotspektrum: ymnv (muH) 2070 (NH+), 1780 cm"1 (CO).
Eine gekühlte Suspension dieses Säurechlorid-hydrochlorids in 70 ml Methylendichlorid und 3,5 ml Methylamin werden im Verlauf von 5 Minuten zu einer eiskalten Lösung von 8,13 g des Triäthylämmoniumsalzes der 6-Aminopenicillansäure in 35 ml trocke- · nem Methylenchlorid zugesetzt. Man rünrt 45 Minuten lang und filtriert dann den ausgeschiedenen weissen Feststoff ab. Dieser wird gut mit Methylendichlorid ausgewaschen und dann im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält so 7s0 g des betreffenden Penicillinkörpers. Kernmagnetisches ResonanzSpektrum:
2098U/1720
BAD ORtGtNAt
«Tppra. (D2O + EaHCO3) 6,55 (211,. m); 4,25 (H, s);' 2,7 (2H, s); 1,63 - 153 (611, s); 1,45 (611, s); Infrarotspektrum: Vmriv (mull) 1770 cm (Lactam-CO). Bei der papierchromatographischen Untersuchung dieses Penicillins erhält man eine einzige Inhibierungszone mit einem R^-Y/ert von 0,16. Durch colorimetrische Messung mittels Hydroxylamin wird der Heinheitsgrad zu 67 Prozent bestimmt.
Beispiel 9
In-yj tro-Prüf ung der 6-/~( 1-Amino-cyclohexyI )-ace tamido7-penieillansäure (Formel Xl)
Die erfindungsgemässe Verbindung mit der nachstehenden Formel Xl
CHgCO. NH. CH—CH C
CO — N CH. COOH (XI)
NH2 .
zeigt das gleiche breite Wirkungsspektrum wie Ampicillin. Obwohl die Aktivität gegenüber einer Anzahl von Bakterienstämmen geringfügig niedriger ist als diejenige von Ampicillin ist die erfindungsgemässe Verbindung doch wesentlich aktiver als ein bekannte Penicillin, welches als Cyclocillirr bezeichnet wird. Darüberhinaus ergibt das vorstehende erfindungsgemässe Penicillin der Formel XI bei der oralen Verabreichung in einer Dosis von 100 mg/kg bei einer kleinen Affenart (Squirrel monkeys) wessentlich höhere Blutspiegel ale Ampicillin. Die betreffenden Untersuchungsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefasst:
l-Aminocyclohexylpenicillin
2098U/1720
^ BAD ORIGINAL
Tabelle I
- mittlere Serumkonzentration (jig/ml) 1 Std. 2 Std. 4 Std. 6 Std.
Verbindung der
Formel XI
Ampicillin
1/2 Std. 19,9
11,1
13,7
4,0 :
4,6
1,2
0,87
0,4
14,65
6,5
B e i s'p'l e 1 10
Auch die erfindungsgemässe·Penicillinverbindung der nachstehenden Formel X
-CH. CH2. CO. NH. CH-CH CON
NH
CO-N
CH.
OH, CH,
(X)
ergibt bei der oralen Verabreichung in einer Dosis von 100 mg/kg bei den' untersuchten Affen wesentlich höhere, und auch länger andauernde Blutspiegel als Ampicillin. Die Untersuchungsergebnisse sind nachstehend in Tabelle.11 zusammengefasst:
Tabelle II
mittlere Serumkonzentration (ug/ml) 1 Std. 2 Std. 4 Std. 6 Std
Verbindung der
Formel X
Ampicillin
1/2 Std. 32,1
0,1
28,0
4,7
20,3
2,1
4,8
0,4 5
16,8
10,1
B G i ß j) i e ] Xl
Entsprechende Uiiter.r;uehungen wurden mit zwei weiteren erfi (iumiiiiiwn Vorbindunp.on in einer Dosis von 1.00 m/j/Jig bei den Ver·- HueJiiii J ei ( Ji (lurob^ci iilirt, wobei 1? und 1? in der angegebenen Pur—
/098U/172O
mel IV die nachstehend in Tabelle III angegebene Bedeutung haben, Als Vergleichssubstanz dient wiederum Ampicillin. Die Untersuchungsergebnisse sind nachstenend in Tabelle III zusammengefasst :
Ί ■ /
R-C -CH0-CO-NH-CH-CH , 2 , ,
I
NH
Jh-
-CH, COOH
(IV)
Tabelle III
Verbindung der
Formel IV
Mittlere Serumkonzcntration (pg/ml) 1 Std. ...
■2 Std.
4 Std. 6 Std.
- O
R1 - H
1/2 Std. 18,7 15,9 5,9 2,0
R= (/ V-
R1 = H
12,2 7,1 6,1 2,6 1.3
I
Ampicillin
5,a 12,9 ' 5,0 1,9 0,8
6,6
Aus den Versuchsergebnissen der Beispiele 9, 10 und 11 ergibt sich zusammenfassend,dass die erfindungsgemässen Penicilline
werden
wesentlich besser absorbiert'bzw. länger andauernde Blutspiegel in den Versuchstieren ergeben als die Vergleichssubstanz Ampicillin. Ausserdem ist aus den Untersuchungsergebnissen zu entnehmen, dass erfindungogemässe Verbindungen, bei denen R und
1
R keine ungesättigten Bindungen enthalten, wesentlich besser absorbiert v/erden, als vergleichbare PenLcil Line, bei denen R oder u eine ungesättigte Gruppe ist.
2098 U/ 1720
BAD ORIGINAL

Claims (2)

  1. Patentansprüche ·
    Penicilline der nachstehenden allgemeinen Formel, sowie deren Salze und hydrolysierbaren Ester
    R1 S ^ CH-, R—C-CH5-CO-NH- CH-CH C" CH, (IV)
    1 -Il L
    CO—N CH-COOH
    in welcher R eine gerade oder verzweigte C-, g-Alkylgruppe oder eine Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R Wasserstoff oder eine C.^-Alkylgruppe ist, oder in welcher R und R zusammen eine C.^-Alkylengrup-'pe darstellen, die auch durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann,
  2. 2. Penicilline nach Anspruch 1, Formel IV, dadurch gekennzeichnet, dass R die Methyl-, Äthyl-, n- oder iso-Propyl-, n-, see. oder tert.-Butyl- oder Cyclohexadienylgruppe ist und R Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe darstellt.
    3. Penicilline nach Anspruch 1, Formel IV,. dadurch gekennzeichnet, dass-R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, den Cyclopentyl-, Cyclohexyl— oder Cycloheptylring bilden.
    4. Penicilline nach Anspruch 1, Formel IV, dadurch gekennzeichnet, daaa R und H' zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchen sie gebunden sind, einen sechsgliedrigen heterocyclischen Hing blLdon, weicher ein Sauerstoff-·, Schwefel- odor Stickstoffa torn enthält.
    BAD ORIGINAL 209 8 14/1720
    2H7852
    5.' 6-/Tl~Amino-cyclohexyl)--acetamidq7-penicillansäure, Salze dieser Säure und hydrolisierbare Ester dieser Säure,
    6. 6-/Ί?-Amino-3-methyl-butyl-carbamidg7-penicillansäure, Salze diesel' Säure und hydrolisierbare Ester dieser Säure.
    7. 6-/4-Amino-1-(tliiacyclohexan-4-yl)-acetamid q/-peni c illansäure, Salze dieser Säure und hydrolisierbare Ester dieser Säure.
    8. 6-/2-AmIHO-(cyuiunex-l-yl)-propionairddo7-penicillansäure, Salze dieser Säure und hydrolisierbare Ester dieser Säure.
    9. 6-/2-Amino-(cyclohexa-l,4-dienyl)-propionaraido7-penicillansäure, Salze dieser Säure und hydrolisierbare Ester dieser Säure.
    10. 6-/2-Anrino-(cyelohex-4-enyl)-propionamido7-penicillansäure, Salze dieser Säure und hydrolisierbare Ester dieser Säure.
    11. 6-/2-Amino-2~methyl--butyramido7-penicillansäure, Salze djeser Säure und hydrolisierbare Ester dieser Säure.
    3 2. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen gemäss Anspruch 1, Formel ]V, dadurch gekennzeichnet, das« G-Aminopenjeillansäure, auch in Form einen Salzes odor ei neu Esters odor eines Umsetzungßprodulitus mit einer silioiumorganisehen Verbindung, mit einem Acyl icrun.-;ßinittel umgenot.'it wird, wolohos sieh von einer Säure dor iiacljstelicn^cn Formel V abl<!i1et
    ? 0 9 Β 1 /« / 1 7 ? (I
    BAD
    R1
    „ I
    R-C-CH2-COOH
    i (ν)
    in der H und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und X eine in eine primäre Aminogruppe überführbare stickstoffhaltige Gruppe "bedeutet und dass die Gruppe X anachliessend in eine primäre Aminogruppe überführt wird.
    l'i. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure der Formel V in Form eines Säurehalogenids, Säureaaiüs, Säureanhydrids, gemischten Anhydrids oder, eines mit einen Carbociimid oder einem Carbonyldiimidazol gebildeten reaktiven Zwischenproduktes eingesetzt wird.
    14. Verfahren nach Anspruch 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, -dass sich das Acylierungsmittel von einer Säure der Formel V ableitet, bei welcher X eine protonierte Aminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylarainogruppe oder eine Gruppe der nachstehenden Formeln VII bzw. VIII bedeutet
    C H ^- C H
    V N0/
    (VIl) (VIII)
    2 ' "5
    wobei R eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe ist, R^ ist Wasserstoff, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe und R ist eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxygruppe,
    2098U/1720
    BAD
    "5 ? 4
    wobei Ir zusammen mit R" oder R auch einen oarbocyoiinchen Ring bilden kann und Z den Rest eines gegebenenfalls substituierten Benzol- oder Naphthalinringes bedeutet.
    2098U/1720
    BAO ORIOtNAt
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