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WO1983003410A1 - Isoindolin derivatives - Google Patents

Isoindolin derivatives Download PDF

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Publication number
WO1983003410A1
WO1983003410A1 PCT/JP1982/000096 JP8200096W WO8303410A1 WO 1983003410 A1 WO1983003410 A1 WO 1983003410A1 JP 8200096 W JP8200096 W JP 8200096W WO 8303410 A1 WO8303410 A1 WO 8303410A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
reaction
compound
substituted
acid
Prior art date
Application number
PCT/JP1982/000096
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Ltd. Takeda Chemical Industries
Kentaro Hiraga
Yoshiaki Saji
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
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Priority to EP83301656A priority patent/EP0091241B1/en
Priority to AT83301656T priority patent/ATE39483T1/en
Priority to DE8383301656T priority patent/DE3378763D1/en
Priority to US06/478,478 priority patent/US4590189A/en
Priority to DK136983A priority patent/DK161311C/en
Priority to CA000424994A priority patent/CA1196330A/en
Priority to JP58057228A priority patent/JPS58189163A/en
Priority to HU831142A priority patent/HU189679B/en
Priority to KR1019830001350A priority patent/KR900007780B1/en
Publication of WO1983003410A1 publication Critical patent/WO1983003410A1/en
Priority to SU843773895A priority patent/SU1376941A3/en
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    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Definitions

  • benzodiazebine compounds are commonly used as anxiolytics, have side effects such as drug dependence, drug dependence, hypnotic action and ⁇ relaxation action, and are not necessarily painful.
  • the present inventors have repeatedly studied to develop a non-benzodiazepine-based compound as an anti-anxiety agent, and as a result, succeeded in cracking a compound having an excellent action and completed the present invention.
  • the present invention uses the formula
  • ring A represents a benzene ring which may be substituted with halogen
  • X represents a cyclic group which may be simulated
  • Y represents a carboxyl group which may be esterified or amidated
  • ⁇ represents a 11S number
  • cyclic groups may have one to three substituents, such as halogen (eg, Cl, Bf, F, I), C 1-4 alkyl (methyl, Eteru, pro building, Isopuropiru, Butel, Lee Sobuteru), C 1 - 4 alkoxy (e.g., main bets carboxymethyl, ethoxy alkoxy, Purobokin, Lee Soburopokin), Mechirenjioki sheet, heat Dorokishi C 2 -.
  • substituents such as halogen (eg, Cl, Bf, F, I), C 1-4 alkyl (methyl, Eteru, pro building, Isopuropiru, Butel, Lee Sobuteru), C 1 - 4 alkoxy (e.g., main bets carboxymethyl, ethoxy alkoxy, Purobokin, Lee Soburopokin), Mechirenjioki sheet, heat Dorokishi C 2 -.
  • the carboxyl group represented by Y may be esterified or amidated, and the esterified carboxy group is represented by the formula
  • R 1 in the formula (a) is a C 1-4 alkyl (eg, methyl, ether,
  • f 2 and f 2 are the same or different and each represents hydrogen, C 1-4 alkynole (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl), phenyl C 1-4 alkyl (! 1, benzyl. Phenethyl '). Monomethylbenzyl), phenyl'thiazolyl, benzothiazolyl, etc., such as halogen (eg, Cl, Br, F.I), hydroxy, C 1-4 alkoxy (eg, methoxydimethoxy).
  • halogen eg, Cl, Br, F.I
  • C 1-4 alkoxy eg, methoxydimethoxy
  • heterocyclic group examples include pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, thiazolidinyl, hexahydroazepinyl and the like.
  • These heterocyclic groups may have one to two substituents, such as ⁇ , for example, hydroxy, C14 alkoxy (, methoxy, ethoxy, proboquin, Sob ⁇ -poxy), C 1-4 alkyl (eg, meter, ethinole, propyl, isopropyl), C 2.—5 alkoxycarbonyl (eg, methoxycarb, ethoxycarbonyl), phenyl C1 Examples include 1-4 alkyl (!), Benzyl, phenethyl, monomethyl besosyl), phenyl, pyridino, pyridyl, and the like, and among these, ring-substituents (eg, phenyl, etc.) , A
  • the present compound (I) can be produced, for example, by the following method.
  • M s is a methanesulfo group
  • ⁇ symbols are of the same meaning as defined above compounds of general formula (VI is obtained by reducing i.e. (V) borohydride Ritekumu. This reaction Tetorahi The reaction is usually carried out at room temperature in drofuran, but if necessary, the reaction rate may be reduced by cooling or adding.
  • the methanesulfonyl chloride is reacted with ⁇ D with pyridine ⁇ to give mesylate ( W) is reacted with potassium cyanide to obtain a compound of the general formula (VI).
  • -BUREA C V.?I Can be This reaction is carried out by heating to reflux using water-containing methanol or ethanol as a solvent. The thus obtained is converted into a compound (1-1 :) in which n is 2 by a hydrolysis reaction.
  • the hydrolysis reaction can be carried out under general hydrolysis conditions for a ditolyl group, for example, heating under reflux in a concentrated salt g.
  • the compound of the second (1) was reacted with sodium iodide under heating in a solvent such as acetone, dimeterformamide, tetrahydrofuran, etc. under heating, and the iodide (E-panidi was derived.
  • Reaction with malon g diester eg, dimethyl methyl malonate, malon ⁇ jete
  • (I) is obtained by converting (I—1) from ⁇ [ ⁇ ').
  • R 1 has the same meaning as described above] to give an ester to form an ester.
  • the ester (1-2) can be obtained by heating the mixture in the presence of ⁇ ⁇ .
  • a dehydrating reagent such as zinclohexyl carposomemid or carbodidimidazole, which is Byone.
  • This reaction is usually performed in pyridine, but any other organic solvent may be used as long as the reaction is not inhibited.
  • the reaction temperature is in the range of about 20.about.15 O ⁇ C, and is usually conveniently carried out at room temperature.
  • examples of the reactive derivative of (1-1) include dehydration of one molecule of water from two molecules of acid, chloride (eg, acid chloride, dibromide), and ( ⁇ 1-1).
  • OVP1 ⁇ ⁇ zK product obtained by the above process wherein the hydrogen of the carboxyl group of (I-11) is replaced by, for example, an ethoxycarbonyl group, an isobuteroxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, etc. And so on.
  • the reaction between these and the alcohol (SI) can be usually performed in any solvent that does not hinder the reaction, such as, for example, ether, benzene, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform-form, and dimethylformamide.
  • This reaction is carried out, if necessary, in the presence of a barrier such as pyridine, triethylamine, dimethylaminopyridine, di: probiethylamine, triethylenediamine, and the like. It is about 0 "to 100 ° C, preferably 0 ⁇ to 30 ° C.
  • ( ⁇ ⁇ 2) is also an alkali metal clay (sodium salt) or (-formula) of ( ⁇ -1).
  • R 1 has the same meaning as described above, and ⁇ represents a no or a logen].
  • the compound in which R 1 is a tertiary butter group can also be cleaved by adding (I-11) to isobutylene. This reaction is carried out in the presence of a medium such as sulfuric acid or boron trioxide.
  • Examples of the reactive derivative at the carboquinol group of the compound (I-I ;!) include those used in the above-mentioned method (2), such as N-hydroxydiacyl ⁇ (midesters ( ⁇ iL N-hydroxy And imidosteric acid, N-hydroxyphthalic acid imidester, N-hydroxy-15-norbornene-12,3-dicarboximide ester, etc.
  • the reaction is usually, for example, dichloromethane, Any solvent can be used as long as it does not hinder the reaction, as long as it does not hinder the reaction, such as bihydridine.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as amine, carbonated lime, sodium hydride, etc.
  • the reaction temperature is usually about 110 to 100, preferably 0 to 30 ⁇ .
  • a base such as amine, carbonated lime, sodium hydride, etc.
  • the reaction temperature is usually about 110 to 100, preferably 0 to 30 ⁇ .
  • -If 1) is used as a reactive derivative, if it is used as it is, the presence of water, such as dicyclohexylcarbodimid, dicarboxylic acid midole, methyl cyanophosphate, diphenyl phosphorylate, etc.
  • the reaction can also be carried out in the presence of a base such as pyridine, picolin, triesteramine, sodium hydroxide, potassium carbonate, etc.
  • the reaction temperature is usually about 1: 2.
  • O The reaction is performed in the range of ⁇ 150 ⁇ , and in most cases, the reaction is sufficiently performed even at room temperature.
  • (I-1) wherein Y is a canoleboxyl group can be isolated as a salt, for example, a metal salt such as sodium, potassium, calcium and the like.
  • the compound of the present invention when U is S-group, can be isolated in the form of a salt with an acid.
  • the strong salt include salts with inorganic acids (e.g., hydrochloride, nitrate, Sulfate.
  • the minimum effective dose is 2.5 or less in rats, the drug safety range is extremely wide, and the effects as side effects and muscles are lower than those of benzodiazepine drugs marketed as anxiolytic. It has a very weak relaxing effect and is safe and useful as an anxiolytic.
  • Target disease names include, for example, autonomic dyslexia, vomiting, ⁇ dermatitis, alopecia areata, and nerves.
  • Various psychosomatic disorders such as angina pectoris and dyspnea nervosa, and anxiety neurosis, can be used for the prevention or treatment of these diseases.
  • the compound also has anticonvulsant activity, and can be used, for example, in epilepsy and traumatic spasticity.
  • the compound is orally or parenterally administered to mammals including humans in various forms such as tablets, pills, capsules, injections, suppositories and the like.
  • the dosage varies depending on the disease species $ 1, the symptoms, etc., but for the control, it is usually about 0.001 to 50 ⁇ per body weight per person, and for humans is 0.1 to per day per adult: Preferably it is 0.5 to 20 ⁇ .
  • the compounds (1-1) and (1-2) of the present invention are useful as intermediates in the production of (1-3).
  • the pharmacological properties of the compound (I.) of the present invention were examined by measuring the ability of the radiolabeled diazepam to displace the benzodiazepine receptor.
  • reaction solution was concentrated under pressure, and the remaining water was added to the remaining water.

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Abstract

Novel isoindolin derivatives represented by the following formula (I), (wherein ring A represents an optionally halogen-substituted benzene ring, X represents an optionally substituted cyclic group, Y represents an optionally esterified or amidated carboxyl group, and n represents an integer of 1 to 3), and the salts thereof. These compounds show a strong anti-anxiety effect, and are useful for prophylaxis and treatment of diseases such as psychosomatic disease and anxiety neurosis.

Description

明 SI 書  Ming SI book
ィ―ソ イ ン _LJ ン 誘導体 技術分野 Technical field
本発明は医薬またはその中間体として有用な新規ィソイ ン ド リ ン誘導 体に関する。 '  The present invention relates to a novel isoindolin derivative useful as a medicine or an intermediate thereof. '
背景技術 .  Background art.
従来、 抗不安剤としてはベンゾジァゼビン系化合物が一般に用いられ ている力'、 薬 依存性や催眠作用、 篛弛緩作用などの副作用があり、 必 ずしも痛足すベきものとはいえない。 本発明者らは非べンゾジァゼピン- 系化合物を抗不安'剤として開発すベく研究を重ねた結果、 優れた作用を 有する化合^の裂造に成功し、 本発明を完成した。  Conventionally, benzodiazebine compounds are commonly used as anxiolytics, have side effects such as drug dependence, drug dependence, hypnotic action and 篛 relaxation action, and are not necessarily painful. The present inventors have repeatedly studied to develop a non-benzodiazepine-based compound as an anti-anxiety agent, and as a result, succeeded in cracking a compound having an excellent action and completed the present invention.
発明の開示  Disclosure of the invention
本発明は式  The present invention uses the formula
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
〔式中、 A環はハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環を、 Xは置 摸されていてもよい環状基を、 Yはエステル化またはアミ ド化されてい てもよいカルボキシル基を、 πは 1一 Sの簦数を示す〕で表わされる新 規イソイン ドリ ン誘導体およびその^である。 [In the formula, ring A represents a benzene ring which may be substituted with halogen, X represents a cyclic group which may be simulated, Y represents a carboxyl group which may be esterified or amidated, and π Represents a 11S number)] and a new isoindolin derivative and ^.
上記 に し、 A環は^ ft換のベンゼン環または 1 一 2個のハロゲ ン（伊 i CI , Br，： P， I )で置換されたベンゼン環を示す。 Xで示される環状基としては、 たとえばァリ ール基（例、 フエニル ， ナフテル）、 異項環基（ ピ リ ジル， ピ リ ダジニル， ピラジュル， ピ リ ミジニル ， キノ リ ル , ナフチリ ジニル ， チアゾリ ル ， ベンゾチアゾリ ル )、 C 3— 7シクロアノレキノレ基 ( ϊ¾!、 シク ロペンチル、 シク ロへキシ ル ， シクロへプチル）などがあげられる。 これらの環状基は 1一 3個の 置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 たとえばハロゲン (例、 C l，Bf ，F， I )、 C 1 — 4アルキル（伊 メチル， ェテル， プロ ビル， ィソプロピル， ブテル ， イ ソブテル )、 C 1 — 4アルコキシ (例、 メ ト キシ ， エト キシ ， プロボキン ， イ ソブロポキン ）、 メチレンジォキ シ ，ヒ ドロキシ . C 2 - 5 アルカノィノンォキ ( ァセ ト キシ ， プロピオ ニルォキシ、 ブチリ ルォキシ）、 ァ ミノ ， ジ C l— 4ァノレキルア ミノ （ 例、 ジメテルァ ミノ ， ジェテルァミン ， ブ口ピルァ ミノ ， ジブテルァ ミノ）、 C 2— 5 アルカノ ィ ル（伊 ァセチル ， プロ ピオ二ノレ , ブチリ ル）、 ベンゾィ ル， ニ ト ， シァノ ， ト リ フルォロメチル , C l 一 4ァ ルキルテオ（伊_1 メテルテオ ， ェチルチオ ， プロピルテオ ， ブテルチオ )、 C 2— 5ァノレカノ ィ ルァ ミノ（例、 ァセチルァ ミ ノ ， ブロビォニル ァミノ ）などがあげられる。 In the above, the A ring represents a ^ ft-changed benzene ring or a benzene ring substituted with 112 halogens (ICI, Br ,: P, I). Examples of the cyclic group represented by X include aryl groups (eg, phenyl, naphthel), heterocyclic groups (pyridyl, pyridazinyl, pyrazur, pyrimidinyl, quinolyl, naphthyridinyl, thiazolyl) Benzothiazolyl), C3-7 cycloanolequinole group (基! , Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl) and the like. These cyclic groups may have one to three substituents, such as halogen (eg, Cl, Bf, F, I), C 1-4 alkyl (methyl, Eteru, pro building, Isopuropiru, Butel, Lee Sobuteru), C 1 - 4 alkoxy (e.g., main bets carboxymethyl, ethoxy alkoxy, Purobokin, Lee Soburopokin), Mechirenjioki sheet, heat Dorokishi C 2 -. 5 Arca Noi non O key ( Acetoxy, propionyloxy, butyryloxy), amino, dicl-4anorequilamino (eg, dimeteramino, getteramine, buchipiruamino, dibutamino), C2-5 alkanoyl (acetyl, Propioninole, butyryl), benzoyl, nit, cyano, trifluoromethyl, Cl-14alkirteo (I_1 meterteo, etchi) Thio, Puropiruteo, Buteruchio), C 2- 5 Anorekano I Rua Mino (for example, Asechirua Mi Roh, Burobioniru Amino), and the like.
Yで示されるカルボキシル基はエステル化またはァミ ド化されていて もよく、 エステル化されたカルボキシノレ基は式  The carboxyl group represented by Y may be esterified or amidated, and the esterified carboxy group is represented by the formula
-C OOR1 ( a ) -C OOR 1 (a)
で表わされ、 アミ ド化されたカルボキシル基は式
Figure imgf000004_0001
The amidated carboxyl group is represented by the formula
Figure imgf000004_0001
で表わされる。 Is represented by
式 (a)における R1は C l一 4アルキル（例、 メチル ， ェテル ， プロビ R 1 in the formula (a) is a C 1-4 alkyl (eg, methyl, ether,
/Πδϋ REA C / Πδϋ REA C
, ノレ , ィ ソフ'ロビノレ ， ブチノレ ， イ ソブテル ， ter i—ブテル）、 フエ二ルー C 1— 4 アルキル（伊 ベンジル）、 フエニルなどを示す。 , Nole, Isof'robinore, Butinore, Isovtel, teri-butel), fenir ル ー C1-4 alkyl (benzyl), phenyl and the like.
式 (b)における f 2および は同一または異なって水素， C 1 — 4 アルキ ノレ (例、 メ チル , ェチル， プロピル , イ ソプロピル）、 フエニル C 1— 4アルキル（ !1、 ベンジル . フエネチル ' な 一メチルベンジル)、 フエニル ' チアゾリル， ベンゾチアゾリルなどを示し、 これらの ま、 たとえばハロゲン (例、 Cl , Br , F . I )、 ヒ ドロキ ， C 1— 4アルコキシ（例、 メ トキジIn formula (b), f 2 and f 2 are the same or different and each represents hydrogen, C 1-4 alkynole (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl), phenyl C 1-4 alkyl (! 1, benzyl. Phenethyl '). Monomethylbenzyl), phenyl'thiazolyl, benzothiazolyl, etc., such as halogen (eg, Cl, Br, F.I), hydroxy, C 1-4 alkoxy (eg, methoxydimethoxy).
,ェトキシ , プロボキシ , ィ ソブロポキシ)， C 2 - 5アルコキシカルボニル (例、 メ トキ f /カルボニル ' エ トキンカルボ-ル）、 ジ C 1—4アルキルアミ ノ （例、 ジメチルァミノ . ジェチルァミノ ）などの置換基を有していてもよい c また、 R2と は ¾接する Nと共に異項璟基を形成していてもよく、 か かる異項環基は通常 5 — 7員環で上記 Nの他に第 2ヘテロ原子として N , 0または Sを含有していてもよい。 異項環基の具体例としては、 ピロリ ジニル , ピぺリ ジノ , ピペラジニル， モルホ リ ノ ， チアゾリ ジニル ， へ キサヒ ドロアゼピニルなどがあげられる。 これらの異項環基は 1 — 2個 の置換基を有していてもよく、 かかる置換基として^^ たとえばヒ ドロ キシ ， C 1 一 4アルコキシ（ 、 メ ト キシ ， エ トキン， プロボキン ， ィ ソブ σポキシ）、 C 1 一 4アルキル（例、 メテル , ェチノレ ， プロピル ， イ ソブロピル）、 C 2.— 5アルコキシカルボニル（例、 メ ト キシカルボ ル， エ ト キシカルボ二ル )、 フエ二ルー C 1 一 4 アルキル ( ！]、 ベン ジル ， フエネチル ， 一メ テルべソジル )、 フエニル ， ピぺリジノ ， ピ リジルなどがあげられ、 これらのうち環'伏基（例、 フエニルなど）はさ らにノ、ロゲン ， ヒ ドロキシ ， C l— 4ァノレキル ， C l— 4アルコキシ ， ト リフルォロメテルなどの置換基を有していてもよい。 , Ethoxy, propoxy, isopropoxy), substituents such as C 2-5 alkoxycarbonyl (eg, methoxy f / carbonyl 'ethoxyquincarbol), di C 1-4 alkylamino (eg, dimethylamino. Getylamino). And R 2 may form a heterocyclic group with N adjacent thereto, and the heterocyclic group is usually a 5- to 7-membered ring and is a second heterocyclic group in addition to the above N. It may contain N, 0 or S as an atom. Specific examples of the heterocyclic group include pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, thiazolidinyl, hexahydroazepinyl and the like. These heterocyclic groups may have one to two substituents, such as ^^, for example, hydroxy, C14 alkoxy (, methoxy, ethoxy, proboquin, Sob σ-poxy), C 1-4 alkyl (eg, meter, ethinole, propyl, isopropyl), C 2.—5 alkoxycarbonyl (eg, methoxycarb, ethoxycarbonyl), phenyl C1 Examples include 1-4 alkyl (!), Benzyl, phenethyl, monomethyl besosyl), phenyl, pyridino, pyridyl, and the like, and among these, ring-substituents (eg, phenyl, etc.) , A hydrogen atom, a hydroxy, a hydroxy, a Cl-4 anorealkyl, a Cl-4 alkoxy, a trifluorometel or the like.
本癸明化合物 (I)は、 たとえば次の方法によって製造し得る。  The present compound (I) can be produced, for example, by the following method.
0 ' · ?1 _ 0 '·? 1 _
、. .；-ο" (i) Yがカルボキシル基である化合物 (1)、 すなわち式 ,..;-Ο " (i) a compound in which Y is a carboxyl group (1), that is, a compound of the formula
0 " - 1 )0 " -1 )
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義〕の化合 ¾は次の反応によって製造し得 る G  Wherein each symbol is as defined above, can be produced by the following reaction
Figure imgf000006_0002
i
Figure imgf000006_0002
i
( K ) ( V ) (K) (V)
〔反応式中、 各記号は前記と同意義、 R4は低 ¾アルキル基を示す〕 出発物質となる一 S式 (II)の化合 は J. 〇Γ& Chem 26^ 2273 ( 1 96 1：)に記載されている方法に率じて製造することができる。 — ^(II)の化合物をメタノ一ルに溶 し、 媒量の濃塩羧を加えて加 熱すれば容易にメテルエ一テル ·©が得られる。 Φは通常のフリ一デルク ラフッ反応の条俘、 たとえばメチレンクロライ ドもしくはジクロロエタ ンを溶媒として ¾化アルミニゥムの存在下にマロン酸ジエステル（伊 1» マロン酸ジメテル， マロン ¾ジェテル） と反応させることによって化合 物 5)に導かれる。 次に 0V,をジメテ スルホキサイ ド中、 当量より少し多 い塩化ナト リ ウムと水の存 下に 170— 180 に加熱すると (V)が得ら れる。 ついで (V)を、 たとえば炭 gカリ ，水 ¾化ナト リ ウム ，水酸化カリ ゥムなどの塩基の存在下で加水分解すると（ 1-1 )が得られる。 本反応 は通常メタノール , エタノール , テト ラヒ ドロフラン ，ジメチルホルム 7ミ ドなどの溶媒中で行われる。 反応温度は— 10 〜 1 00¾の範囲が 用いられ、 通常は室温から溶媒 メタノーノレ ）.の^点の間で行われ る 0 [In the reaction formula, each symbol has the same meaning as described above, and R 4 represents a lower alkyl group.] The compound of formula (II) as a starting material is represented by J. 〇Γ & Chem 26 ^ 2273 (1961 :) Can be produced according to the method described in (1). — Dissolve the compound of ^ (II) in methanol, add a medium amount of concentrated salt 加, and heat to easily obtain meter ether ©. Φ is the ordinary Friedel-Craft reaction, for example, reacting with malonate diester (I1 »malonate dimeter, malon dijetel) using methylene chloride or dichloroethane as a solvent in the presence of aluminum chloride Leads to compound 5). Next, when 0V is heated to 170-180 in dimetesulfoxide in the presence of slightly more than sodium chloride and water, (V) is obtained. It is. Then, (V) is hydrolyzed in the presence of a base such as potassium charcoal, sodium hydroxide or potassium hydroxide to obtain (1-1). This reaction is usually carried out in a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, or dimethylform 7mid. The reaction temperature is in the range of -10 to 100¾, usually between room temperature and the ^ point of the solvent methanol.
• n = 2の場合  • When n = 2
この場合は前記一般式 (V)の化合物を出発物質として、 下記の反応によ つて πが 2である化合 1-1 )を製造することができる。
Figure imgf000007_0001
In this case, the compound of the general formula (V) can be used as a starting material to produce a compound 1-1) in which π is 2 by the following reaction.
Figure imgf000007_0001
い 1) ( )  I 1) ()
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0002
( l-l)n=2  (l-l) n = 2
〔反応式中、 Msはメタンスルホ ル基を、 ^の記号は前記と同意義〕 すなわち (V)を水素化ホウ素リテクムで還元することにより一般式 (VIの 化合物が得られる。 本反応はテトラヒ ドロフラン中、 通常室温で実施さ れるが、 必要に応じて冷却または加 により反応速度を謂節してもよい。 (\Dにピリ ジン ώでメタンスルホニルク口 リ ドを反応させてメシレー ト（W) とし、 これにシアン化カリ ウムを反応させると一般式（VI)の化合物が得 [In the reaction formula, M s is a methanesulfo group, ^ symbols are of the same meaning as defined above compounds of general formula (VI is obtained by reducing i.e. (V) borohydride Ritekumu. This reaction Tetorahi The reaction is usually carried out at room temperature in drofuran, but if necessary, the reaction rate may be reduced by cooling or adding. (The methanesulfonyl chloride is reacted with \ D with pyridine ク to give mesylate ( W) is reacted with potassium cyanide to obtain a compound of the general formula (VI).
-BUREA C V.?I られる。 本反応は含水のメタノ一ルまたはエタノールなどを溶媒とし、 加熱還流することによって行われる。 かくして得られた は加水分解 反応によって nが 2である化合物（ 1-1：)に導かれる。 該加水夯解反応 はたとえば濃塩 g中での加熱還流など二ト リル基の一般的な加水分解条 件で実施することができる。 -BUREA C V.?I Can be This reaction is carried out by heating to reflux using water-containing methanol or ethanol as a solvent. The thus obtained is converted into a compound (1-1 :) in which n is 2 by a hydrolysis reaction. The hydrolysis reaction can be carried out under general hydrolysis conditions for a ditolyl group, for example, heating under reflux in a concentrated salt g.
• n = 3の場合  • When n = 3
この場合は前記ー設式（ )の化合 ¾を出発物質として下記の反応によ つて nが 3である化合物（ I一 1)を S造できる。  In this case, the compound (I-11) in which n is 3 can be produced by the following reaction using the compound of the above formula () as a starting material.
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
( I-l)n-3  (I-l) n-3
〔反応 ¾中、 各記号は前記と同意義〕 [Reaction ¾, each symbol is as defined above]
すなわち弍(1)の化合铉をァセト ン ， ジメテルホルムァ ミ ド， テトラヒ ドロフランなどの有接溶媒中でヨウ化ナ tリ ゥムと加熱下に反応させて ヨウ化物 (Eパニ導き、 次にこれをマ ロン gジエステル（例、 マ ロン酸ジメ チル， マ ロン^ジェテ ） と反応させると一設式 (X)の化合物が得られる。 (X)は {[\')から（ I— 1)を 造する場合と同様にして、 まず 03}に導かれ、 加 水分薛反応によつて nが 3である化台 ¾ ( 1-1)を与える。  In other words, the compound of the second (1) was reacted with sodium iodide under heating in a solvent such as acetone, dimeterformamide, tetrahydrofuran, etc. under heating, and the iodide (E-panidi was derived. Reaction with malon g diester (eg, dimethyl methyl malonate, malon ^ jete) gives the compound of formula (X), where (I) is obtained by converting (I—1) from {[\ '). In the same way as in the case of the production, first, it is led to 03}, and the chemical platform 薛 (1-1) in which n is 3 is given by the humidified water reaction.
(2) Yがエステル化されたカルボキシル基である化合物 (1)、 すなわち式 N - X ( 卜 2 ) (2) Compound (1) wherein Y is an esterified carboxyl group, that is, a compound represented by the formula N-X
CnH2 n - COOR1 ' C n H 2 n -COOR 1 '
〔式中、 各記号は前記と同意義〕の化合物は、 上記 ωで得られるカル ボン ¾ ( 1— 1 )またはその反応性绣導体を式  [Wherein each symbol has the same meaning as described above], the compound represented by the above formula (1) or the reactive カ ル conductor obtained from ω
R1 OH ( ) R 1 OH ()
〔式中、 R1は前記と同意義〕で表わされるアルコールと反応させてェ ステル化することにより製造し得る。 [Wherein R 1 has the same meaning as described above] to give an ester to form an ester.
カルボン酸（ I一 1 )をアルコール と反応させる場合は両者の混合物 を^嫫の存在下に加熱することによってエステル（ 1— 2 )が得られる。  When the carboxylic acid (I-11) is reacted with an alcohol, the ester (1-2) can be obtained by heating the mixture in the presence of ^ 嫫.
該反応は通常過剰のアルコール capを用い、 反応によって生成する水を共 沸によって除去することによって促進し得る。 触媒としては硫駿，塩酸 などの無機酸，パラ トルエンスルホン g , ト リ フノレオロ齚酸無水物， ト リ フルォロメタンスルホン g無冰¾などの有檨酸またはその無水物，ス ズ，コバルト ，鉄，アルミニクムなどの重金属の塩（例、 Bu Sn 02H , Bu2 SnO)など力；あげられる。 （ I一 1 )にアルコール (1を反応させて The reaction can usually be facilitated by using excess alcohol cap and azeotropically removing the water formed by the reaction. Examples of the catalyst include sulfuric acid, inorganic acids such as hydrochloric acid, para-toluenesulfone g, trifluorenosulfonic anhydride, trifluoromethane sulfone g and the like, and organic acids or anhydrides thereof, such as tin, cobalt, and the like. Heavy metals such as iron and aluminum (eg, Bu Sn 0 2 H, Bu 2 SnO); (I-1) and alcohol (1)
( ί一 2 )を生成せしめる別の方法としては、 たとえばジンクロへキシル カルポジィ ミ ド ， カルボ二ルジィ ミダゾールなどの脱水試薬の存在卞に 行う方法がある。 本反応は通常ピリ ジン中で行われるが、 本反応を阻害 しない限り他のいずれの有漦溶媒も使用され得る。 反応温度は一 2 0 . 〜1 5 O^C程度の範囲で、 通常は室温で好都合に行われる。 ― また、 （1ー1 ) の反応性誘導体としては、 たとえば酸ノ、ライ ド（例、 酸クロリ ド， ¾ブロ ミ ド）、 （ ί一 1 ) 2分子から水 1分子を脱水するこ  As another method for producing (ί1-2), there is, for example, a method in which there is a dehydrating reagent such as zinclohexyl carposomemid or carbodidimidazole, which is Byone. This reaction is usually performed in pyridine, but any other organic solvent may be used as long as the reaction is not inhibited. The reaction temperature is in the range of about 20.about.15 O ^ C, and is usually conveniently carried out at room temperature. -In addition, examples of the reactive derivative of (1-1) include dehydration of one molecule of water from two molecules of acid, chloride (eg, acid chloride, dibromide), and (ί1-1).
O.V.P1 とによって得られる ¾^zK物， （ I一 1 )のカルボキシル基の水素が、 た とえばェトキシカルボニル基， ィ ソブテルオキシカルボニル基， ベンジ ルォキシカルボニル基などで置き換えられた混合餒無水物などが挙げら れる。 これらとアルコール（SI)の反応は通常、 たとえばエーテル ， ベン ゼン， テトラヒ ドロフラン ， メチレンクロリ ド ，クロ σホルム ，ジメテ ルホルムァミ ドなど本反応を阻害しないあらゆる溶媒中で行うことがで きる。 本反応は必要に応じて、 たとえばピリジン ， ト リエチルァ ミン ， —ジメチルァ ミノピリ ジン， ジィ： プロビルェチルァミン ， ト リ チ レンジア ミンなどの垣基の存在下に行われ、 反応温度は— 1 0" 〜 1 0 0 °C程度、 好ましくは 0^ 〜 3 0°Cである。 OVP1 混合 ^ zK product obtained by the above process, wherein the hydrogen of the carboxyl group of (I-11) is replaced by, for example, an ethoxycarbonyl group, an isobuteroxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, etc. And so on. The reaction between these and the alcohol (SI) can be usually performed in any solvent that does not hinder the reaction, such as, for example, ether, benzene, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform-form, and dimethylformamide. This reaction is carried out, if necessary, in the presence of a barrier such as pyridine, triethylamine, dimethylaminopyridine, di: probiethylamine, triethylenediamine, and the like. It is about 0 "to 100 ° C, preferably 0 ^ to 30 ° C.
( ί一 2 )はまた（ ί— 1 )のアルカリ金属埴（ ナ ト リ ウム塩）ある い （—式  (ί 一 2) is also an alkali metal clay (sodium salt) or (-formula) of (ί-1).
R1 - Ζ (XI ) R 1 -Ζ (XI)
〔式中、 R1は前記と同意義、 Ζはノ、ロゲンを表わす〕で表わされるノ、 ロゲン化物を反応させることによつても製造することができる。 [Wherein, R 1 has the same meaning as described above, and Ζ represents a no or a logen].
( 1ー2 )において特に R1が第三級ブテル基の化合物は（I一 1 )をィソブチ レンに付加させることによっても裂造できる。 本反応は硫酸，三劳化ホ ゥ素の如き 媒の存在下に fi¾れる。 In ( 1-2 ), in particular, the compound in which R 1 is a tertiary butter group can also be cleaved by adding (I-11) to isobutylene. This reaction is carried out in the presence of a medium such as sulfuric acid or boron trioxide.
さらに、 前記の化合齒( から (V)を合成する工程においてマ口ン酸ジ低 级アルキルエステルやその ί也の種々のエステル 用いることによっても対応 するエステル（ I一 2 )を製造することができる。 Further, the corresponding ester (I- 12 ) can also be produced by using a dialkyl maltate or various esters thereof in the step of synthesizing the compound tooth (V) from the compound tooth (V). it can.
(3} Υがァミ ド化されたカルボキシル基である化合物 (1)、 すなわち式  (3) Compound (1) in which Υ is an amidated carboxyl group,
Figure imgf000010_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義〕で表わされる化合物 上記式 (1)で 得られるカルボン ¾ ( I一 1 )またはその反応性誘導体に式
Figure imgf000010_0001
[Wherein each symbol is as defined above] Compound represented by the above formula (1) or a reactive derivative thereof
H " ( XIV) 〔式中、 各記号は前記と同意義〕で表わされるァ ミン化合物を反応さ せることによリ Sitし得る。 H "(XIV) wherein each symbol is as defined above.
上記化合物（ I一；！）のカルボキンル基における反応性誘導体としては、 前述の (2)の方法において用いられるものの他にたとえば N—ヒ ドロキシ ジアシル^ ( ミ ドエステル類（ ^iL N—ヒ ドロキ コノ、ク酸ィ ミ ドエステ ル， N—ヒ ドロキシフタル酸ィ ミ ドエステル ， N—ヒ ドロキシ一 5—ノル ボルネン一 2 ， 3—ジカルボキシィ ミ ドエステル） などカ ぁ (ヂられる。 反応は通常たとえばジク ロルメタン ， テ ト ラ ヒ ドロフラン ， クロ口ホル ム ， ジメチルホルムア ミ ド ， ァセトニト リルなどの溶媒中で行われるカ、 本反応を阻害しない限りあらゆる溶媒が使用できる。 本反応は必要に応 じて、 たとえばビリ ジン ， ト リ ェ ルァ ミ ン ， 4ージメチルァミ ノ ピリ ジン ， ジィ ソブロ ピルェチルァ ミ ン ， ト リエチレンジァ ミ ン ，炭酸力 リゥム ，水 ¾化ナト リ ゥムなどの塩基の存在下に行われる。 反応温度は 通常一 1 0 〜 1 0 0 程度、 好ましくは 0¾〜3 0^である。（ 1— 1 )を 反応性誘導体とせす Ί二、 そのまま用いる場合は、 たとえばジシクロへキ シルカルボジィ ミ ド ， 力ノレボニノレジィ ミダゾ一ノレ ， シァノ リ ン酸ジェチ ル ，ジフエ二ルホスホリ ルァテ ドなどの, 水^の存在下に反応を行う。 また、 たとえばピリジン ， ピコリ ン ， ト リエテルアミン ，水酸化ナト リ クム，炭羧カリゥ厶などの塩基の存在下に反応させることもできる。 '反 応温度は通常約一： 2 O ：〜 1 5 0^の範 で行われ、 ほとんどの場合常温 でも充分反応がl行する。  Examples of the reactive derivative at the carboquinol group of the compound (I-I ;!) include those used in the above-mentioned method (2), such as N-hydroxydiacyl ^ (midesters (^ iL N-hydroxy And imidosteric acid, N-hydroxyphthalic acid imidester, N-hydroxy-15-norbornene-12,3-dicarboximide ester, etc. The reaction is usually, for example, dichloromethane, Any solvent can be used as long as it does not hinder the reaction, as long as it does not hinder the reaction, such as bihydridine. , Trieramine, 4-dimethylaminopyridine, disopropyrethylamine, triethylene The reaction is carried out in the presence of a base such as amine, carbonated lime, sodium hydride, etc. The reaction temperature is usually about 110 to 100, preferably 0 to 30 ^. -If 1) is used as a reactive derivative, if it is used as it is, the presence of water, such as dicyclohexylcarbodimid, dicarboxylic acid midole, methyl cyanophosphate, diphenyl phosphorylate, etc. The reaction can also be carried out in the presence of a base such as pyridine, picolin, triesteramine, sodium hydroxide, potassium carbonate, etc. 'The reaction temperature is usually about 1: 2. O: The reaction is performed in the range of ~ 150 ^, and in most cases, the reaction is sufficiently performed even at room temperature.
C I l 上記の各反応によって得られる本発明化合物 (1)、 すなわち化合物（ ICI l Compound (1) of the present invention obtained by each of the above reactions, ie, compound (I
— 1 )、 （ 1—2 )および（ 1—3 )は、 自 ' 公知の分離精製手段（ 、 抽出， 再結晶，カラムクロマトグラフィー）によって反応液から単離すること ができる。 — 1), (1-2) and (1-3) can be isolated from the reaction solution by known separation and purification means (, extraction, recrystallization, column chromatography).
5 本発明化合物のうち Yがカノレボキシル基である（ I— 1 )は塩、 たとえ ばナトリウム，カリウム，カルシウムなどの金属塩として単離 Tることもできる。 また、 本発明の化合物 ( Uが S基性である場合には酸との塩の形で単離す ることもでき、 力かる塩としては、 たとえば無機酸との塩（亂 塩酸塩, 硝酸塩，硫¾塩. リン ¾塩，臭ィ »累¾¾など）あるいは有機酸との塩（ 例、 酢酸塩， フマール酸塩，マレイ ン g¾， シユウ酸塩，酒石酸塩，メ タンスルホン酸塩など）などの医薬として許容される塩があげられる。 また、 本癸明の化合物には光学異性体が存在するが、 これらの—異性体 およびラセミ体のいずれもが当然本癸明の範囲に包含されるものである。 上記の各方法においては、 通常、 I)はラセミ体として得られる力;、 所望に より光学分割の常法によって二種の光学活性体に分割することができる し、 光学分割された原料化合 を用いて上記の反応を行うことによって 光学活性侔を得ることができる。  5 Among the compounds of the present invention, (I-1) wherein Y is a canoleboxyl group can be isolated as a salt, for example, a metal salt such as sodium, potassium, calcium and the like. Further, the compound of the present invention (when U is S-group, can be isolated in the form of a salt with an acid. Examples of the strong salt include salts with inorganic acids (e.g., hydrochloride, nitrate, Sulfate. Phosphorus salt, odor, etc.) or salts with organic acids (eg, acetate, fumarate, malein g¾, oxalate, tartrate, methanesulfonate, etc.) The compounds of the present invention include optical isomers, and both the isomers and racemates are naturally included in the scope of the present invention. In each of the above methods, I) is usually a force obtained as a racemate; if desired, it can be split into two types of optically active substances by a conventional method of optical resolution. The above reaction is carried out using the raw material compound It is possible to obtain.
本発明の化合翁 (1)、 とりわけ（ i一 S )は中枢:神経系に作用し'、 ラット におけるアンチコンフリクト試験において強い抗不安作用が認められる。 本発明の化合物は最小致死量 ( L D )がマ _ウスにおいて 5 0  The compound of the present invention (1), especially (i-1S), acts on the central nervous system, and has a strong anti-anxiety effect in an anti-conflict test in rats. Compounds of the invention have a minimum lethal dose (LD) of 50% in mice.
上、 最小有効量（ M D )がラットにおいて 2. 5 以下で、 薬剤安 全域は極めて広く、 また 在抗不安 ¾として市販されているベンゾジァ ゼピン系薬剤と比铰して副作用としての催 作用，筋弛緩作用が極めて 弱く、 抗不安剤として安全かつ有用である。 対象疾患名としては、 たと えば自律神経失読疰， 经¾¾吐症， ^ 性皮膚炎，円形脱毛症，神経 性狭心症，神経性呼吸困難症など種々の心身症，不安神経症があげられ これらの病気の予防または治療に用いることができる。 また本化合物に は抗痙れん作用も認められ、 たとえばてんかん，外傷性痙れんなどに用 いることもできる。 本化合物はたとえば錠剤，颗拉剤， カプセル剤，注 射剤，坐剤など種々の剤型で人を含む哺乳動物に経口的もしくは非経口 的に投与される。 投与量は病気の種 $1，症状などにより異なるが勣物に 対しては 1 曰につき体重 1 当り通常約 0.0 0 1〜 5 0 ^、 人に対して は成人 1日当り 0.1〜： I 0 0 、 好ましくは 0.5〜 2 0 ^である。 Above, the minimum effective dose (MD) is 2.5 or less in rats, the drug safety range is extremely wide, and the effects as side effects and muscles are lower than those of benzodiazepine drugs marketed as anxiolytic. It has a very weak relaxing effect and is safe and useful as an anxiolytic. Target disease names include, for example, autonomic dyslexia, vomiting, ^ dermatitis, alopecia areata, and nerves. Various psychosomatic disorders, such as angina pectoris and dyspnea nervosa, and anxiety neurosis, can be used for the prevention or treatment of these diseases. The compound also has anticonvulsant activity, and can be used, for example, in epilepsy and traumatic spasticity. The compound is orally or parenterally administered to mammals including humans in various forms such as tablets, pills, capsules, injections, suppositories and the like. The dosage varies depending on the disease species $ 1, the symptoms, etc., but for the control, it is usually about 0.001 to 50 ^ per body weight per person, and for humans is 0.1 to per day per adult: Preferably it is 0.5 to 20 ^.
また、 前述の製造法からも明らかなように、 本発明化合物（ 1—1)お よび（ 1—2)は（ 1— 3)の製造中間^としても有用な化合物である。 以下に試験例、 参考伊 実旌例などを示して本発明をさらに具体的に 説明する力;、 本発明がこれらの範囲に限定されるものではない。  Further, as is clear from the above-mentioned production method, the compounds (1-1) and (1-2) of the present invention are useful as intermediates in the production of (1-3). The ability to explain the present invention more specifically by showing Test Examples and References by Jin Jing I; and the present invention is not limited to these ranges.
試験例  Test example
本発明化合物 (I.)の薬理学的性質を放射性物質で標識されたジァゼパム のベンゾジァゼピン受容体からの置換能を測定することによって検討し た。  The pharmacological properties of the compound (I.) of the present invention were examined by measuring the ability of the radiolabeled diazepam to displace the benzodiazepine receptor.
〔試験法〕  (Test method)
Specific benzodiazepine receptor b ι ηαι n は。. Braes t- rup and R. F. Squiras(Proc, Natl, Acad, sci . U.S.A, vol. 74， No 9， pp S805〜3809， 1977)の方法に寧じて行なつ,o すなわち、 9〜 1 0週令の SD系雄性ラづ トの大^皮質から得られた粗ミ ト コン ドリア画分を 50mM Tris-HCl buffer ( pH7.4 ：)で懸濁し、 数種類 の濃度の被検薬物と3 H- diazepam (最終濃度2 nM)を 4 °C 2 0分間 incubateした。 その後この懸 GF/B glass fiber filterでろ過し、 ii Iter上の3 H-di azepamの放射活性を液体 ン チレーシヨン法で測定した。 3H- diazepam bind ing ^を 50%抑制す る場合の被検薬の濃度を IC50値とした。 Specific benzodiazepine receptor b ι ηαι n Braest and RF Squiras (Proc, Natl, Acad, sci. USA, vol. 74, No 9, pp S805-3809, 1977), o, ie, 9 to 10 weeks the crude Mi ipecac Doria fraction obtained from a large ^ cortex of SD male Radzu preparative decrees were suspended in 50mM Tris-HCl buffer (pH7.4 :) , test drug several concentrations and 3 H- Diazepam (final concentration 2 nM) was incubated at 4 ° C for 20 minutes. Then filtered through this suspension GF / B glass fiber filter, the liquid down the radioactivity of 3 H-di azepam on ii Iter It was measured by the chilling method. The concentration of the test drug when 50% of 3 H-diazepam binding ^ was suppressed was defined as the IC 50 value.
〔試験結果〕 -  〔Test results〕 -
〔。H diazepam 0 speci f ic binding ί二対する効果 [. H diazepam 0 specific binding 効果 Two effects
化合物 (I) IC 50  Compound (I) IC 50
Α環 X ■n Y 〔 nM〕  Α Ring X ■ n Y [nM]
無置換 8.8 6 置掛 9.5 0 Unsubstituted 8.8 6 No-hold 9.5 0
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
実施例 1. Example 1.
- 3—才キソー 2—フエ二ルイソイ ンド リ ン一 1—酢酸  -3-Kiso 2-Phenylisoindolin 1-Acetic acid
(aj 3—ヒ ドロキシー 2一フエ二ルイ ソイ ン ド リ ン一 1一オン 27 をメ タノール 3 0 Orn^に溶薛し、 これに濃;^酸 1 を加えて 1.5時間加熱還 流する。 メタノール 20 On ^を嫁圧下に留去し、 残留物に飽和炭酸水素 ナトリク 溶液 50 Om を加え ·て酢 ¾ェテルで抽出する。 水洗，乾燥後 溶媒を留去すると 3—メトキシー 2—フエ二ルイソイ ン ド リ ン一 1ーォ ンの結晶 2 8 が得られる。 詐餒ェテルから再結晶、 融点 83— 8 4°C、 元素分析値 511131^02 (aj 3—Hydroxy 2 1 1 2 1 1 1 1 27 is dissolved in methanol 30 Orn ^, and concentrated; ^ acid 1 is added thereto, and the mixture is heated and refluxed for 1.5 hours. 20 On ^ of methanol is distilled off under reduced pressure, and the residue is added with 50 Om of a saturated sodium bicarbonate solution, extracted with vinegar, washed with water, dried and the solvent is distilled off to give 3-methoxy-2-phenylisoyi. This gives a crystal of 1-one-done-on crystal 28. Recrystallized from contaminated ether, melting point 83-84 ° C, elemental analysis 5 11 13 1 ^ 0 2
計算値： C， 75. SO H, 5.48 ,5.85 実験値： C，75.57 H,5."33 N,5.93  Calculated: C, 75. SO H, 5.48, 5.85 Experimental: C, 75.57 H, 5. "33 N, 5.93
(b)上記生成翁 8.3 、 ジェテルマロネート 6.7 、 ジクロロェタンち 0 の溶液を塩化アルミニクム 7.5 、 ジクロロェタン 8 0 の懸濁液 に室温でかき混ぜながら清下する。 清下後、 4 0分間加熱還流し、 つい ο:.·ρι で反応液を冷却した後、 6 N塩 3 00 を加えて、 室温で 1時間かき 混ぜる。 ジクロロェタン 15 0Γη£·を加えてよく振り混ぜ、 有機層を分取 する。 水，炭酸水素ナト リゥム水溶液，水で順次洗浄し、 乾燥後溶媒を 留去すると油状物として3—ォキソ一 2—フエ二ルイ ソイ ン ドリ ン一 1 一マロン酸ェチルエステル 1 0.5 力；得られる。 (b) The above solution of 8.3, Jethermalonate 6.7 and dichloroethane is washed with a suspension of aluminum chloride 7.5 and dichloroethane at room temperature while stirring. After cleaning, heat reflux for 40 minutes, then ο:. · Ρι In The reaction solution was cooled, added 6 N salt 3 00, mix oyster 1 hour at room temperature. Add 150 ェ η £ · of dichloroethane and shake well to separate the organic layer. Water, bicarbonate diisocyanato Riumu solution, successively washed with water and evaporated after drying the solvent as an oil 3 - Okiso one 2 - phenylene Louis Soi down drill down one 1 one malonate Echiruesuteru 1 0.5 power; obtained.
(c) 上記生成物 1 0.5 をジメチルスルホキサイ ド 20m に溶解し、 水 0.5 1 ^ ,塩化ナ ト リ ウム 1- 7 ^を加えて 170V-180Vに加熱しな がら 3時間かき混ぜる。 冷後反応液を氷水 50 Orn^に注入し、 酢酸ェチ ルとエーテル 1 ： 1の混合物 40 0 を用いて抽出する。 水洗，脱水後 溶媒を留去すると残留物は結晶化する。 へキサンで洗ってろ取すると 3 一ォキソ一 2—フエ二ルイ ソイン ドリンー 1—酢 ェチルエステル 5.6 が得られる。 エーテルから再結晶して精製する。 融点 109 ^— 110¾ 元素分析値 C18 Η171\Ό3 ：計算値； C, 73.20 Η, 5.80 Ν,4.74 実験値； C, 72.89 Η, 5.61 Ν, 4.79 (d) 上記結晶 5 をメタノ ール 5 Om に溶 し、 これに 1 5 %炭酸カリ クム水溶液を 15π¾?加えて 1.5時間加熱還流する。 メタノ—ルを減圧下 に留去し、 残留物に水 10 Om? , エーテル 1 0 Orn^を加えて振り混ぜる。 ZK層を分取し、 濃塩該を加えて酸性にし、 析出する結晶をろ取、 乾燥す る。 メタノ一ルと齚酸ェチルから再結晶して精製すると題記化合物が得 られる。 融点 204— 20 5 ，.収量 3.8 ^ 元素分析値 C16 Η13 Ν03： 計算値 C， 71.90 H, 4.90 N， 5.24 ；実 I值 C， 72.07 H, 5.00 N, 5.30 実施例 2. (c) Dissolve the above product 10.5 in dimethyl sulfoxide 20m, add water 0.51 ^ and sodium chloride 1-7 ^, and stir for 3 hours while heating to 170V-180V. After cooling, pour the reaction solution into 50 Orn ^ ice water and extract with 400 mixture of ethyl acetate and ether 1: 1. After washing with water and dehydrating, the solvent crystallizes and the residue crystallizes. After washing with hexane and filtration, 3-oxo-1-2-phenyl-2-indolin-1-ethyl acetate 5.6 is obtained. Recrystallize from ether and purify. Melting point 109 ^ — 110¾ Elemental analysis value C 18 Η 17 1 \ Ό 3 : Calculated value; C, 73.20 Η, 5.80 Ν, 4.74 Experimental value; C, 72.89 Η, 5.61 Ν, 4.79 (d) The above crystal 5 was converted to methanol. Dissolved in 5 Om, and 15% aqueous potassium carbonate solution was added to the mixture, and the mixture was refluxed for 1.5 hours. The methanol is distilled off under reduced pressure, and the residue is shaken with 10 Om? Of water and 10 Orn ^ of ether. The ZK layer is separated, concentrated salt is added to make it acidic, and the precipitated crystals are collected by filtration and dried. Recrystallization and purification from methanol and ethyl ester affords the title compound. . Mp 204-20 5 yield 3.8 ^ Elemental analysis C 16 Η 13 Ν0 3: Calculated C, 71.90 H, 4.90 N, 5.24; actual I值C, 72.07 H, 5.00 N, 5.30 Example 2.
実施例 1 と同様にして 3 -ヒ ドロキシ— 2—置換フエ二ルイ ソイン ド リ ン一 1 —オンより下記の 3—ォキソ一 2—置換フエ二ルイソイ ン ドリ ンー 1一酢酸が得られる。 ― ίϊど A In the same manner as in Example 1, the following 3-oxo-12-substituted phenylisoindolin-1-acetic acid is obtained from 3-hydroxy-2-substituted phenylisoindolin-1-one. ― Pudo A
CV.PI 3—ォキソ一 2— ( 2—クロ口フエ二ノレ） イ ソイ ン ド リ ン一 1一酢酸 融点、 163-165CC 元素分析値 Cl6 Hi2 N03Cl CV.PI 3-oxo-1 2- (2-chloro benzoin) isoindolin-1-acetic acid Melting point, 163-165 C C Elemental analysis value C 16 Hi2 N0 3 Cl
計算値 C, 63.82 H, 4.00 ； N, 4.64  Calculated C, 63.82 H, 4.00; N, 4.64
実験値 C， 63.79 H, 4.12 ； N,4.77  Experimental value C, 63.79 H, 4.12; N, 4.77
3—ォキソ一 2— ( 3—クロ口フエ二ノン） イソイ ン ド リン一  3-oxo-1 2- (3-chloropheninone) isoindrin-1
融点 157— 160 元素分析値 Cl6 Hi2 N03C1 Melting point 157- 160 Elemental analysis value C l6 Hi2 N0 3 C1
.計算値： C , 6 S.69 H , 4.00 ； N, 4.64 .  Calculated: C, 6 S. 69 H, 4.00; N, 4.64.
実験値： C, 63.82 H, 4.04 ； , 4.46  Experimental values: C, 63.82 H, 4.04;, 4.46
3—ォキソ一 2—（ 4一クロ口フエ二ゾン） イ ソイ ン ド リ ン一 1—酢酸 融点 204— 205 元素分析値 C16 Hi2 J\T03C1 3-oxo-1 2— (4-cloth phenisone) isoindolin 1 1-acetic acid Melting point 204—205 Elemental analysis C 16 Hi2 J \ T 0 3 C1
計算値： C-, 63.69 H, 4.00； N, 4.64  Calculated: C-, 63.69 H, 4.00; N, 4.64
実験値： C, 63.74 ； Ή, 3.97； N， 4.16  Experimental values: C, 63.74; Ή, 3.97; N, 4.16
3—ォキソ一 2—（ 4ーメ トキシフエニル） イ ソイ ン ド リ ン一 1一酢 酸  3-oxo-1 2- (4-methoxyphenyl) isoindolin-1-monoacetic acid
融点 222-223^ 元素分析 {1C17 H15 N04 Melting point 222-223 ^ elemental analysis (1C 17 H 15 N0 4
計算値： C , 68.67 ,* H, 5.08； , 4.71  Calculated: C, 68.67, * H, 5.08;, 4.71
実験値： C, 68.49 ； H, 4.90 , 4.69 .  Experimental values: C, 68.49; H, 4.90, 4.69.
3—ォキソ 一 2— ( 5—クロロー 2—ピリ ジル）イ ソイ ン ド リ ン一 1 -酢酸  3-oxo-1- (5-chloro-2-pyridyl) isoindolin-1-acetic acid
融点 159— 160°C 元素分析信 C15 Άιι N2OsCl Melting point 159— 160 ° C Elemental analysis C 15 Άιι N 2 O s Cl
計算値： C, 59.51 ； H,S.66 ； N, 9.25  Calculated: C, 59.51; H, S.66; N, 9.25.
Γ·'?Ι 実験値： C'， 5 9. 7 6 ； H, 3. 6 6 ； N， 9. Γ · '? Ι Experimental values: C ', 59.76; H, 3.66; N, 9.
実施例 3. Example 3.
2—フエ-ルー 3— ピペリ ジノカルボ二ルメ チルイ ソィ ン ド リ ンー 1 一オン  2—Feru 3—Piperidinocarbylmethyl
3—ォキソ一 2—フエニルイ ソイ ン ド リ ン 一 1一酢酸 1. 8 ^にチォニ ルクロライ ド 7 ιτ^を加えて 7 0 に約 1 0分間加熱し、 ついでチォニル クロライ ドを鲩圧下に留去すると 化物が得られる。 ピぺリ ジン 0.6 2 、 塩化メチレン 3 O rn^の溶液にト リェチルァ ミ ン 1 を加え、 室温で かき混ぜながら、 これに上記の S塩化物を少しずつ加える。 そのまま室 温で 3 0分間かき混ぜた後塩化メテレン 1 0 0 π¾?を追加して水洗し、 乾 燥後溶媒を留去すると結晶 1. 8 が得られる。 酢酸ェチノレから再結晶し て精製する。 3-oxo-l- 2-phenylisoindolin-l-acetic acid mono-acetic acid 1.8 ^ ^ added with thionyl chloride 7 ιτ ^, heated to 70 for about 10 minutes, and then distilled off thionyl chloride under reduced pressure Then a compound is obtained. Triethylamine 1 is added to a solution of piperidine 0.62 and methylene chloride 3 Orn ^, and while stirring at room temperature, the above S chloride is added little by little. Stir at room temperature for 30 minutes, add 100 ml of methelene chloride, wash with water, dry and evaporate the solvent to obtain Crystal 1.8. Recrystallize from ethinole acetate and purify.
融点 1 2 2— 1 2 3 ， 1 3 4—1 S 6 （二重融 、）  Melting point 1 2 2 1 2 3, 1 3 4 1 S 6 (Double melting)
元素分析値 C21 H22 N202 ：計算值 C， 75. 42 H, 6. 6 3 ； N, 8. 38 実験値 C， 75. 4 2 ； H， 6. 44 ； N , 8. 2 5 Elemental analysis C21 H 22 N 2 0 2: calculated值C, 75. 42 H, 6. 6 3; N, 8. 38 Found C, 75. 4 2; H, 6. 44; N, 8. 2 Five
実施例 4. Example 4.
実施例 3と同様にして第 2表に示す化合物が得られる,  The compounds shown in Table 2 are obtained in the same manner as in Example 3,
一 O.V.PI ) One OVPI )
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
) )
Π ) ) ) Π)))
JJ
Figure imgf000019_0001
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*二！ [融点 *two! [Melting point
実施例 5 " Example 5 "
3― ( 4一べンジノレピペラジン一 1一ィル ) 力ルボニルメチルー 2— フエニルイ ソイ ン ドリ ン一 1一オン シユウ酸塩  3- (4-benzinolepiperazine-111) carboxymethyl 2-phenylene-dolin-one-one oxalate
3—ォキソ一 2—フエニルイ ソイ ン ドリ ン一 1一酢酸 2.6 7 と 1一 ベンジルピペラジン 1.9 4 ^から実^例 3と同様の方法によリ得られる 油状の生成物 4.3 ^をメタノ一アン 4 に溶薛し、 これに i ユウ酸の 2水 塩 1.5 ^ . メタノール 6^の^疫 HOえ、 析出する結晶をろ取する。 収 量4.9 0 Β ， メタノールから再结晶して精製する。 融点 2 0 7 - 2 1 0 。C .元素分析値 C27 H27 Ns 02 · C2 H204 · 1/2H20 :計算値； C， 6 6.4 0 ; H , 5.7 6 ; N， 8· 0 1。 実験値； C , 6 6.2 6 ; Η , 3-Oxo-2-phenylisoindolin-1-monoacetic acid 2.6 7 and 1-benzylpiperazine 1.94 ^ The oily product 4.3 ^ obtained by the same method as in Example 3 was converted to methanol- 4.溶薛is, this dihydrate 1.5 ^. methanol 6 ^ Roh ^ sickness HO example of i Yu acid, to filtrate the deposited crystal in. Yield 4. 9 0 beta, purified and re Crystals from methanol. Melting point 207-210. . C Elemental analysis C 27 H 27 N s 0 2 · C 2 H 2 0 4 · 1 / 2H 2 0: Calculated; C, 6 6.4 0; H , 5.7 6; N, 8 · 0 1. Experimental values; C, 6 6.2 6; Η,
5.6 3 ; iT， 8.1 7。 5.6 3; i T , 8.1 7.
実施例 6  Example 6
3—ォキソ一 ーフェニルイ ソィ ン ドリ ン一 1一プロピオン酸  3-oxo-phenylisocyanate 1-propionic acid
(a) 3—ォキソ一 2—フエニル一 1— 鼓ェチルエステル 5.9 ^をテト ラヒ ドロフランにと力 し、 水素匕ホー素リチウム 0· 8 8 ^を加え、 4 8 時間がき混ぜる。 2 0 詐 ¾で分薛し、 齚¾ェチルで抽出、 水洗、 乾燥 後、 溶媒を留去する。 残留 ¾を^ ¾ェチル—エーテルで処理すると 3— ヒ ドロキシェチル一 2—フエニノレイ ソイ ン ドリ ン一 1一オンの結晶 4.1  (a) Apply 3-oxo-1--2-phenyl-1-drumethyl ester 5.9 ^ to tetrahydrofuran, add lithium hydrogen peroxide 0.88 ^, and stir for 48 hours. 20 Separate with fraud, extract with petroleum, wash with water, and dry, then evaporate the solvent. The residual ¾ is treated with ^ -ethyl-ether to give crystals of 3-hydroxy-1-ethyl 2-phenylene-one-one-one-one-one 4.1.
カ；得られる。 融点 1 4 3— 1 4 4 CC、 元素分析値： Ci6 H15 N02と して計算値 C . 7 5.8 7 ； H , δ.9 7 ； N . .5 3。 実験値 C. 75.88 ； Η . 5.8 7 ； Ν , 5.2 9。 F); Mp 1 4 3- 1 4 4 C C , elemental analysis:.. Ci6 H15 N0 2 and to calculate values C 7 5.8 7; H, δ.9 7; N .5 3. Experimental values C. 75.88; III. 5.8 7; III, 5.2 9.
(b) 上で得られた結晶 1 1.0 ^、 ト リェチルァミ ン 9^のメチレンクロ リ ド溶液にメシルクロリ ド 1 を 0え、 1 G分間かき混ぜる。 反応液 を水洗、 乾燥後、 濃^し、 ^^をエーテルで処理すると 3—メ ロキ シェチノレー 2—フエニノンィ ソイ ン ド リ ン一 1ーォンの結晶 1 3.6 ^が得  (b) Add mesyl chloride 1 to a methylene chloride solution of crystal 11.0 ^ and triethylamine 9 ^ obtained above, and stir for 1 G minutes. The reaction mixture was washed with water, dried, concentrated, and treated with ether to give crystals of 1-3-one.
C.VPI ― られる。 融点 l 0 0— l 0 1。C。 元素分析値 C17 HIT N04Sとして計算 値 C , 6 1.6 1 ； H , 5.1 7 ； Ν , 4.2 3。 笑験値 C . 6 1.5 2 ； H ,C.VPI ― Can be Melting point l 0 0—l 0 1. C. Calculated elemental analysis C 17 HIT N0 4 S C, 6 1.6 1; H, 5.1 7; Ν, 4.2 3. Laughter value C. 6 1.5 2; H,
4.9 8 ； N， 4.2 0。 4.98; N, 4.20.
(c) 上で得られたメ レー ト 4.9 7 ¾含水アルコールにとかし、 シァ ン化カリウム 3.0 を刀口えて 3時間加熱 3流する。 水を加えて酢酸ェチ ルで抽出、 水洗乾燥後、 濃縮すると 3 —ォキソ一 2—ブェニルイ ソイン ド リ ンー 3—プロピオ二 ト リ ルの结晶 3.4 が得られる。 融点 1 4 4—dissolved in the main rate 4 .9 7 ¾ hydrous alcohol obtained above (c), the Xia emissions potassium 3.0 to Katanaguchi Ete 3 hours 3 flow. Water was added and extracted with acetic E Ji Le, washed with water dried and concentrated 3 - Okiso one 2 - Buenirui predisposition drill Hmm 3- propionic two preparative Li Le of Crystal 3.4 is obtained. Melting point 1 4 4—
1 4 5 。 元素分沂値 C17Hi4N20として計算値 C , 7 7.8 4 ； H ,1 4 5. Elemental value calculated as C 17 Hi 4 N 20 C, 7 7.8 4; H,
5.3 8 ； N . 1 0.6 8。 実験値 C . 7 7.7 1 ； H , 5.1 8； N , 1 0.55。 5.3 8; N. 1 0.68. Experimental value C. 77.71; H, 5.18; N, 1 0.55.
(d) 上で得られた二ト リル 3.1 ^を濃塩 gにとかし、 1 5時間加熱還流 する。 冷後、 析出する結晶をろ取すると 3—ォキソ一 2—フエ二ルイソ イ ン ド リ ン一 1—プロピオン¾3- 3 が得られる。 融点 1 8 6— 1 8 7 °C。 元素分析値 C17H15N03 として計募値 C. 7 2.5 8； H . 5.3 7 ； N , 4.9 8。 実験値 C . 7 2.4 9 ； H , 5.1 0 ； N , 4.9 9。 (d) Dissolve the nitrile 3.1 ^ obtained above in concentrated salt g and heat to reflux for 15 hours. After cooling, the crystals were collected by filtration to precipitate 3 - Okiso one 2 - phenylene Ruiso Lee down drill down one 1- propionic ¾3- 3 is obtained. Melting point 1886—187 ° C. Elemental analysis C 17 H 15 N0 3 as total horns value C. 7 2.5 8; H 5.3 7 ;. N, 4.9 8. Experimental values C. 7 2.49; H, 5.10; N, 4.99.
実施例 7  Example 7
3—ビペ リ ジノ カノレボニルェチルー 2—フエ二ルイ ソィ ン ドリ ンー 1 一才ン  3—Biperi Gino Canolebonilechiru 2—Fenirui Sin Drin 1 1 year old
3—ォキソ一 2—フエ二ルイ ソィ ン ドリ ンー 1 —プロ ピオン酸 1.4 ^ にチォニルクロリ ド 5 Wを加え、 Ί 0てで 1 0分間 30熱する。 過剰のチ ォニルクロリ ドを留去すると ¾クロリ ドが得られる。 ピぺリ ジン 0.5 1 3-oxo-1 2-phenylene 1-propionic acid 1.4 ^, add 5 W of thionyl chloride, heat at 0 ° C for 30 minutes. Dichloride is obtained by distilling off excess thionyl chloride. Piperidine 0.5 1
9 . ト リエチルァミン 1.07¾？のメチレンクロリ ド溶液に、 上で得られた 酸クロリ ド 加えてかき混ぜる。 反応液を水洗、 乾燥後、 濃縮し、 残留 物を酢酸ェチルで^理すると結晶が得られる。 S点 1 4 4一 1 4 5 °C。 実施例 8 9. Triethylamine 1.07¾? Add the acid chloride obtained above to the methylene chloride solution of, and stir. The reaction solution is washed with water, dried, concentrated, and the residue is treated with ethyl acetate to obtain crystals. S point 1 4 4 1 1 4 5 ° C. Example 8
3— ( 4―メチルピペラジン一 1 ーィ ) カルボニルェチル一 2—フ  3- (4-Methylpiperazine-1 1) carbonylethyl 2- 2
O.V.P] ェニルイ ソイ ン ド リ ン一 1一オン。 OVP] イ イ 1 1 1 1 1.
実施例 7のピペリ ジンのかわリに N—メテルビペラジンを用いて同様 の反応を行うことにより目的物が得られる。 ^点 2 0 4 - 2 0 5 "Co  By subjecting the piperidine of Example 7 to a similar reaction using N-meterbiperazine, the desired product can be obtained. ^ Point 204-205 "Co
実施例 9  Example 9
3—ピペリジノカルボニルメチノレー 2— ( 5—クロ口一 2—ピリジル) イ ソイ ン ドリ ン— 1 —オン。  3-Piperidinocarbonyl methinolate 2- (5-chloro-1--2-pyridyl) isoin-dolin-1-one.
3—ォキソ一 2— ( 5—クロロー 2—ピリジル） イ ソイ ン ド リ ン一 1 一酢酸 1 ^ , ト リエチルァミ ン 0. 8 ^を乾燥したテトラヒ ドロフラン 2 0 に溶解し、 氷冷下、 かき混ぜながらこれにェトキ £ カルボニルク口リ ド 0. 3 9 ^を滴下する。 3 0分かき混ぜた後ピペリジン 0. 5 6 を加え、 さらに 3 0分かき混ぜる。 反応液を氷水 5 0 0 ^にあけ、 酢酸ェチルで 抽出し、 水浼、 乾燥後酢餒ェチルを留去する。 残留物をエーテルで処理 して析出する結晶をろ取し、 酢駿ェテルから再結晶すると無色の結晶  Dissolve 3-oxo-1- (5-chloro-2-pyridyl) isoindolin-1-1 monoacetic acid 1 ^ and triethylamine 0.8 ^ in dry tetrahydrofuran 20 and stir under ice-cooling. Meanwhile, 0.39 ^ of carbonyl carbonyl lid is dropped. Stir for 30 minutes, add 0.56 of piperidine, and stir for another 30 minutes. The reaction mixture is poured into 500 ml of ice water, extracted with ethyl acetate, dried with water, and dried to remove ethyl acetate. The residue is treated with ether, and the precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from vinegar ether to yield colorless crystals
0. 3 2 §が得られる。 融点 1 6 5〜 I 6 6 。  0.32 § is obtained. Mp 165-I66.
実施例 1 0  Example 10
実施例 9と同様にしてピペリジンの代りに 4ーメチルビペラジンを用 いると、 3— ( 4—メチルビペラジン一 1一ィル） カルボニルメチルー 2 - ( 5—クロロー 2—ピリジル） イ ソイ ン ドリンー 1一オン力'得られる。 融点 1 9 0 - 1 9 3 ο  When 4-methylbiperazine was used in place of piperidine in the same manner as in Example 9, 3- (4-methylbiperazine-11-yl) carbonylmethyl-2- (5-chloro-2-pyridyl) isoine Drin-one one-on-force 'obtained. Melting point 19 0-19 3 ο
実施例 1 1  Example 1 1
3—ォキソ一 2—（ 5—クロロー 2—ピリ ジル） ィ ソイ ン ドリ ン一 1 ー醉酸メチノレエステル ο  3-oxo-1 2- (5-chloro-2-pyridyl) isoin-dolin-1 1-methyl methinolate ο
3—ォキソ一 2—（ 5—クロロー 2—ピリジル） イ ソイ ン ドリ ンー 1 一酢酸 1 に 1 0 メタノール溶液2 0 ^を え、 加熱還流する。 3-Methoxy-2- (5-chloro-2-pyridyl) isoin-dolin-1 Monoacetic acid (1), add 10 ^ methanol solution 20 ^ and heat to reflux.
5時間後反応液を 圧下に濃縮し、 残留笏に炭 ¾水 ^ナト リゥム水溶液 After 5 hours, the reaction solution was concentrated under pressure, and the remaining water was added to the remaining water.
'.ΡΙ 、 - — 21 - — . ' ''.ΡΙ , - - twenty one - - . ''
1 1 0 を加え、 酢餒ェテルで抽出する。 抽出液 水洗、 乾燥後、 縮 すると結晶約 1 ^が得られる。 酢餒ェテルとエーテルの混合物から再結 晶して精製する。 点 1 1 0— 1 1 1 。 元素分析値 C16H13N203C 計算値 C , 6 0.6 7 ； H , 4.1 3 ； N . 8.8 4。 実験値 C , 6 0.5 0 ； 5 H . 4.1 3 ； N . 8.7 8 o Add 1 10 and extract with vinegar. The extract is washed with water, dried, and then shrunk to obtain about 1 ^ crystals. Recrystallize from a mixture of vinegar and ether and purify. Points 1 1 0—1 1 1. Elemental analysis C 16 H 13 N 2 0 3 C Calculated C, 6 0.6 7; H, 4.1 3;. N 8.8 4. Experimental value C, 60.50; 5H. 4.13; N. 8.78 o
実施例 1 2  Example 1 2
実施例 1 1 と同様にして下記の化合物が得られる。 ·  The following compounds are obtained in the same manner as in Example 11. ·
3—ォキソ一 2— ( 4—メ ト キシフエニル） イ ソイ ン ドリ ン一 1一酢 酸 メチルエステル。  3-oxo-2- (4-methoxyphenyl) isoindolin-1-methyl monoacetate.
10 融点 8 0 CC。 元素分析値 ClsHi7N04：計算値 C , 6 9.4 4 ； H , 10 melting point 80 C C. Elemental analysis C ls Hi 7 N0 4: Calcd C, 6 9.4 4; H,
5.5 0 ； N , 4.5 00 実験値 C , 6 9.5 6 ; Η , 5.0 7 ; Ν . 5· 6 2ο 5.5 0; N, 4.5 0 0 Found C, 6 9.5 6; Η, 5.0 7;. Ν 5 · 6 2 ο
• 実施例 1 3 . • Example 13.
実施例 1の (a)— (c)と同様にして次の化合物が得られる。  The following compounds were obtained in the same manner as in (a)-(c) of Example 1.
3—ォキソ一 2— ( 3—クロ口フエュル） ィ ソィ ン ドリ ン一 1一酢酸 5 ェチルエステル o  3-oxo-1 2— (3-cloth mouth) di-sulfone 1-monoacetic acid 5-ethyl ester o
融点 8 2— 8 3 。 元素分析値 C18H16I\'03C 。 計算値 C. 65.55 ； H . 4.8 9 ； N , 4.2 4。 実験値 C . 6 5.5 1 ； H , 4.7 3 . . 4.1 lo Melting point 82-83. Elemental analysis C 18 H 16 I \ '0 3 C. Calculated C. 65.55; H. 4.89; N, 4.24. Experimental value C. 6 5.5 1; H, 4.7 3 .. 4.1 lo
3—ォキソ一 2 ( 4—クロ口フエニル：） イ ソイ ン ドリ ン一 1 一酢酸ェ0 チルエステル o  3-oxo-2 (4-phenyl phenyl :) isoindolin-1 monoacetic acid ethyl ester o
融点 5 5— 5 6 。 元素分析値 CiSH16NO sC 。 計算値 C, 65.55 ； H， 4.8 S ； N， 4.2 4。 実験値 C , 6 5.2 7 ； H , 4.6 4 ； N . 4.0 0 Mp 55-56. Elemental analysis: Ci S H 16 NO s C. Calculated C, 65.55; H, 4.8 S; N, 4.24. Experimental value C, 6 5.27; H, 4.64; N. 4.00
製剤例 Formulation example
5 (1) 2— ( 4—ク ロ口フエニル） 一 3—ピペリ ジノ カルボニルメチルイ α.'.ρι ソイ ン ドリ ン一 1 —オン 1 9 5 (1) 2— (4-chlorophenyl) -1-3-piperidino carbonylmethyl α. '. Ρι Solid 1-on 1 9
(2) 乳 糖 8 9 9  (2) Lactose 8 9 9
(3) ト ウモロコン殺粉 2 9 9  (3) Corn corn flour 2 9 9
(4) ステアリ ン酸マグネ ウム 1 9  (4) Magnesium stearate 19
1 0 0 0锭 1 2 0  1 0 0 0 锭 1 2 0
(1) , (2)および 1 7 ^のトウモロコシ餒粉を混和し、 7 のトウモロコ シ餒扮から作ったベース トとともに l粒化し 5 ^のトウモロコシ殺粉と (4) を加え、 混合物を圧縮錠剤漦で圧綰して錢剤 1錠当り (1) 1 を含有する 直径 7 の錠剤 1 0 0 0個を製造する。 Combine (1), (2) and 17 ^ corn flour, granulate together with a base made from 7 maize ( 7 ), add 5 ^ maize flour and ( 4 ) and compress the mixture The tablets are pressed together to produce 100 tablets of diameter 7 containing (1) 1 per tablet.
O.V:PI O.V: PI

Claims

式  Expression
N-X N-X
CnH2 n- Y C n H 2 n- Y
〔式中、 A環はハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環を、 Xは 置換されていてもよい環状基を、 [In the formula, ring A represents a benzene ring which may be substituted with halogen, X represents a cyclic group which may be substituted,
青 Yはエステル化またはアミ ド化されて いてもよいカルボキシル基を、 nは 1 一 Sの整数 示す〕で表わされる イソイ ン ド リ ン誘導体またはその ¾o  Blue Y represents a carboxyl group which may be esterified or amidated, and n represents an integer of 11 S).
2. Xが置換されていてもよいフエニル範基またはピリジル基 Yがカル ボキシル基である請求の範囲第 1項記載の化合 ¾  2. The compound according to claim 1, wherein X is an optionally substituted phenyl group or pyridyl group Y is a carboxyl group.
3. X力；じ 1 - 4 アルキル基，二 ト 口基，ア ミノ基，ジし'1 - 4アルキルァ ミノ基またはし'2 - 5アルカノィルァミノ基で置換されたフエ二ル Yカ ミ ド化されたカルボキシル基である請余の範囲第 1項記載の化合物。  3. X force; phenyl Y substituted with a 1-4 alkyl group, a dialkyl group, an amino group, a di-l-4 alkylamino group or a di--2-5 alkanoylamino group 2. The compound according to item 1, wherein the compound is a carboxyl group that has been converted into a mid group.
4. Xがハロゲン ， Cl - 4アルコキ 基で置換されていてもよいフエ二 ル Yがアミ ド化されたカルボキシル基である請求の範囲第 1項記載 の化合 。  4. The compound according to claim 1, wherein X is a phenyl group which may be substituted with a halogen or Cl-4 alkoxy group, and Y is an amidated carboxyl group.
5. Xがハロゲンで κ換されていてもよいピリジル基、 Yがアミ ド化さ れたカルボキシル基である請求の範囲第 1項記載の化合物。  5. The compound according to claim 1, wherein X is a pyridyl group which may be κ-substituted by halogen, and Y is an amidated carboxyl group.
6. ア ミ ド化された力ルボキ ル基が異項環力ルボニル基である請求の 範囲第 3 ， または 5項記載の化合物。  6. The compound according to claim 3, wherein the amide group is a heterocyclic group.
ひSun
O.V PI , \'; ΔΌ 。 O.V PI, \ '; ΔΌ.
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