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DE2038628B2 - N,N'-Di(carboxyalkyl)-p-phenylendiamine, deren Salze und Diäthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

N,N'-Di(carboxyalkyl)-p-phenylendiamine, deren Salze und Diäthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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Publication number
DE2038628B2
DE2038628B2 DE2038628A DE2038628A DE2038628B2 DE 2038628 B2 DE2038628 B2 DE 2038628B2 DE 2038628 A DE2038628 A DE 2038628A DE 2038628 A DE2038628 A DE 2038628A DE 2038628 B2 DE2038628 B2 DE 2038628B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenylenediamine
phenylenediamines
preparation
salts
carboxyalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2038628A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2038628A1 (de
DE2038628C3 (de
Inventor
Louis Paris Lafon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cephalon France SAS
Original Assignee
Organisation de Synthese Mondiale Orsymonde SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Organisation de Synthese Mondiale Orsymonde SA filed Critical Organisation de Synthese Mondiale Orsymonde SA
Publication of DE2038628A1 publication Critical patent/DE2038628A1/de
Publication of DE2038628B2 publication Critical patent/DE2038628B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2038628C3 publication Critical patent/DE2038628C3/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

nh-c-cooh
in der R| ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie deren nichttoxische Salze und Diäthylester.
2. N,N'-Di(l -carboxyäthylj-p-phenylendiamin.
3. N,N'-[2-(carbäthoxy)-isopropyl]-p-phenylendiamin.
4. N,N'-[1 (carbäthoxy)-propyl]-p-phenylendiamin.
5. Verfahren zur Herstellung der Dicarbonsäuren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Phenylendiamin der Formel
H2N
// V
NH,
in an sich bekannter Weise mit zwei Mol einer Λ-Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen, die diesel Formel entsprechen, vor allem Wirksamkeit auf der Fettstoffwechsel zeigen und daher zur Behandlung vor Krankheiten geeignet sind, deren Ursachen odei Symptome auf eine Störung dieses Stoffwechsel! zurückzuführen sind, wie insbesondere Atheroskleros« und Erkrankungen der Koronararterien.
Die durch Zusatz von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen zu geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln hergestellten pharmazeutischen Präparate können in geeigneter Form mil unmittelbarer oder verzögerter Wirkung auf oralen- oder parenteralem Weg Kranken verabreicht werden.
Die für therapeutische Zwecke vorgeschlagene Tagesdosis schwankt, in Abhängigkeit von der verwendeten Verbindung und der Art der Verabreichung zwischen 0,5 und 5 g.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man p-Phenylendi«.min dei Formel
I XT
HIl
-NH,
2=> in an sich bekannter Weise mit zwei Mol einer a-Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel
:■
Hal—C-COOH
R,
Hai—C —COOH
wobei Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Hai Halogen bedeutet, bzw. den entsprechenden Äthylestern, umsetzt und die erhaltenen Dicarbonsäuren gegebenenfalls in ein nichttoxisches Salz oder ihre Diäthylester überführt. 6. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 4 bei der Bekämpfung von Störungen des Fettstoffwechsels.
)ί wobei Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Hai Halogen bedeutet, bzw. den entsprechenden Äthylestern, umsetzt und die erhaltenen Dicarbonsäuren gegebenenfalls in ein nichttoxisches Salz oder ihre Diäthylester überführt.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
N,N'-Di(l-carboxyäthyl)-p-phenylendiamin
CH., CH,
HOOC CH NFI
NH-CH COOH
Die Erfindung betrifft
allgemeinen Formel
R.
HOOC C NH "
neue Dicarbonsäuren der
NH C COOH
R;
in der Ri ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgmppe und R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie deren nichttoxische Salze und Diäthylester.
In einen 250-mi-Rundkolben werden 29 g (0,19 Mol) 2-Brompropionsäure, 50 ml Wasser und danach eine Lösung von 8,25 g (0,21 Mol) Natronlauge in 10 ml Wasser gegeben. Man setzt dann 10 g (0,09 Mol) p-Phenylendiamin zu. Das Gemisch wird während 5 min am Sieden gehalten.
mi Nach dem Abkühlen kristallisiert das gebildete N,N'-Di(l-carboxyäthyl)-p-phenylendiamin aus. Es wird durch Filtration gewonnen.
Das in einer Ausbeute von 82,5% erhaltene Produkt (19,2 g) liegt in Form eines grauen, gelblichen Pulvers vor, das sich am Licht dunkel färbt. Sein Schmelzpunkt liegt bei 20O0C, es ist in wäßrigen sauren oder alkalischen Lösungen löslich und unlöslich in Wasser, Äthanol, Äthyläther und Benzol.
3 4
Beispiel 2 N,N'-[2-(carbäthoxy)-isopropyl]-p-phenylendiamin
In einen 500-ml-Rundkolben werden 46,25 g (0,42 Mol) p-Phenylendiamin und 250 ml Äthanol gegeben. Man rührt und erhitzt zum Sieden. Dann werden langsam 83,6 g (0,42 Mol) 2-BromisobuttersäureäthyI-ester zugesetzt Es wird abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, das mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure angesäuert ist Die erhaltene Lösung wird mit Äthyläther gewaschen, dann durch Zusatz von Natronlauge alkalisiert und danach mit Äthyiäther extrahiert
Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet dann filtriert und verdampft Der Rückstand, der aus rohem N.N'-p-carbathoxyJ-isopropylJ-p-phenylendiamin besteht, wird mit Petroläther aufgenommen und dann filtriert Das in einer Ausbeute von 40,5% (29,1 g) erhaltene Pulver liegt in Form eines braunen Pulvers vor, dessen schärfer Schmelzpunkt 48 bis 50° C beträgt Es ist löslich in Äthanol, Äthyiäther, Benzol und sauren wäßrigen Lösungen und unlöslich in Wasser.
Beispiel 3 N,N'-[l-(carbäthoxy)-propyl]-p-phenylendiamin
COOC2H5
NH-CH-CH2-CHj
COOC2H5
In einem 500-ml-Rundkolben wi/d eine Suspension von 43,2 g (0,40 Mol) p-Phenylendian,in in 250 ml Äthanol zum Sieden erhitzt Zu der erhaltenen klaren roten Lösung gibt man 78 g (0,4 Mol) 2-Brombuttersäureäthylester. Es wird etwa weitere 3 Stunden zum Sieden erhitzt Nach dem Abkühlen wird filtriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft. Das so gewonnene rohe N,N'-[1-(carbäthoxyj-propylj-p-phenylendiamin wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt Das in einer Ausbeute von 40,5% erhaltene Produkt (13,6 g) liegt in Form eines hellbeigen Pulvers vor. dessen scharfer Schmelzpunkt bei 75°C liegt. Es ist löslich ;n wäßrigen sauren Lösungen, Äthanol, Benzol, ziemlich löslich in Äthyläther und unlöslich in Wasser.
Pharmakologische Versuche
Es wurde die hypolipädimisierende Wirkung der Fütterung der Blutlipidspiegel und der Blutcholesterin-
Verbindungen nach den Beispielen 2 (N,N'-[2-(caräth- 50 spiegel erhöht wurde.
oxy)-isopropyl]-p-phenylendiamin) und 3 Dabei wurden die in den folgenden Tabellen
(N,N'-[l-(carbäthoxy)-propyl]-p-phenylendiamin) bei zusammengefaßten Ergebnisse erhalten: Ratten untersucht, bei denen durch entsprechende
Verbindung gemäß Beispiel 2
Futter Untersuchtes Produkt Dosis Lipide, total Cholesterin, total inhib. % Bursteintest 100
N° g/l inhib. % g/l 100 °Vernes inhib. %
Normal O - 3,8 100 0,6 37 13
O 0,5 g/kg 16,8 4,5 24 142
Aluminiumsalz der 14 21 3,56 129 80
Flyperlipidämisierend Clofibrinsäure*) 0,5 g/kg 80
Verbindung gemäß 6,9 75 1,5 55
Beispiel 2
Verbindung gemäß Beispiel 3
O - 3,3 100 0,64 100 30 100
O - 24,9 5,88 185
Aluminiumsalz der
Ciofibrinsäure*;		 0,5 g/kg 14 50,0 3,92 37,0 103 53
Verbindung gemäß
Beispiel 3		 0,5 g/kg 11,6 60,0 3,16 52 86 65
Futter Untersuchtes Produkt Lipide, total Cholesterin, total Hursleinlost
ND Dosis g/l inhib. % g/l inhib. ';„ °Vernes inhib.
Normal
Hyperlip:dämisierend
*) Aluminiumsalz der Clofibrinsä'ure ist ein handelsübliches hypolipädimisierendes und hypocholesterinämisierendes Aluminium-bis-ff-Kp-chlorphenoxyl-isobutyrat).
Die Präparate sind zur Behandlung der Hyperchole- Maisstärke qs
sterinämie und der Hyperlipämie beim Menschen Mg-stearat qs
geeignet 20 qs für eine
Das Produkt nach Beispiel 2 wurde in Dosen von Tablette von 50 g
035 g vier- bis sechsmal am Tag Ober einen Zeitraum
von drei Monaten verabreicht. Das Produkt nach Beispiel 3 wurde in Dosen von
Eine gebrauchsfähige galenische Zubereitung des 0,40 g in Form einer Kapsel mit vier bis sechs Kapseln
Produktes nach Beispiel 2 hat die folgende Zusammen- 2> pro Tag unter den gleichen Bedingungen wie das
setzung: Produkt nach Beispiel 2 mit positiven Ergebnissen in der
n.enschlichen Therapie verwendet.
Produkt nach Beispiel 2 0,35 g Die interessanten Dosen variieren zwischen 0,30 und
Cellulose 0,068 g 0,50 g pro Verabreichung, wobei die Anzahl der Kapseln
Na-saccharinat 0,0008 g jo oder Tabletten vier bis acht pro Tag betrug.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N,N'-Di(carboxyalky!)-p-phenylendiamine der allgemeinen Formel
R,
hooc-c-nh
R,
DE2038628A 1969-08-08 1970-08-04 N,N'-Di(carboxyalkyI)-p-phenylendiamine, deren Salze und Diäthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung Expired DE2038628C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3989369 1969-08-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2038628A1 DE2038628A1 (de) 1971-02-11
DE2038628B2 true DE2038628B2 (de) 1978-12-21
DE2038628C3 DE2038628C3 (de) 1979-08-16

Family

ID=10412062

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DE2038628A Expired DE2038628C3 (de) 1969-08-08 1970-08-04 N,N'-Di(carboxyalkyI)-p-phenylendiamine, deren Salze und Diäthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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US3686271A (en) 1972-08-22
FR2060088A1 (de) 1971-06-11
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