DE2028880C3

DE2028880C3 - N-Phenylcarbamoyl-3-(ßphenylisopropyl)sydnonunin, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number: DE2028880C3
Application number: DE19702028880
Authority: DE
Inventors: Jurij A. Aleksandrovskij; Roald A. Altschuller; Grigorij J. Avruckij; Leonid E. Cholodov; Vladimir G. Jaschunskij; Michail D. Maschkovskij; Anatolij B. Smulevitsch
Original assignee: VSESOJUZNYJ NAUTSCHNO-ISSLEDOVATELSKIJ CHIMIKO-FARMACEVTITSCHESKIJ INSTITUT IMENI SERGO ORDSCHONIKIDZE MOSKAU
Current assignee: VSESOJUZNYJ NAUTSCHNO-ISSLEDOVATELSKIJ CHIMIKO-FARMACEVTITSCHESKIJ INSTITUT IMENI SERGO ORDSCHONIKIDZE MOSKAU
Priority date: 1970-06-11
Filing date: 1970-06-11
Publication date: 1979-03-08
Also published as: DE2028880B2; DE2028880A1

Description

C = N-C-NHC₁₁H₅
O O

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(j3-Phenylisopropyl)-sydnoniminhydrochlorid mit Phenylisocyanat in einem polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumacetat umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als polares organisches Lösungsmittel Isopropyl-, Äthyl- oder Methylalkohol verwendet.

4. Arzneimittel, bestehend aus der Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.

Die Erfindung bezieht sich auf einen neuen Stoff, das N-Pheny!carbamoyl-3-(/?-phenylisopropyl)-sydnonimin der Formel:

C„H₅-CH,-CII -N CH

I ! j

CH, N' C-N-CNHC₁₁H₅

ein Verfahren zu dessen Herstellung und ein Arzneimittel.

Die genannte neue Verbindung stellt einen weißen kristallinen Stoff mit gelblich-grünlichem Ton ohne Geruch und fast ohne Geschmack dar. Sie ist in Aceton und heißem Methanol löslich, in Wasser, Äther und Benzol unlöslich. Schmp. 134—135°C (unter Zersetzung).

Die neue Verbindung besitzt eine starke stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem und ist erfindungsgemäß ein Wirkstoff eines Arzneimittels psychostimulierender Wirkung, das von uns vorläufig als Sydnokarb bezeichnet wurde.

Nach dem Charakter der Wirkung kann das Arzneimittel zu der Amphetamingruppe gerechnet werden. Zugleich unterscheidet sich jedoch das Arzneimittel im Tierversuch in einigen pharmakologischen Eigenschaften wesentlich von dem Amphetamin, was davon zeugt, daß im Mechanismus ihrer stimulierenden Effekte wesentliche Unterschiede bestehen.

Bei verschiedenen Tierarten tritt die zentrale stimulierende Wirkung des Arzneimittels besonders ausgeprägt in der Verstärkung der lokomotorischen Aktivität in Erscheinung. In dieser Beziehung steht es dem Amphetamin nicht nach. Zugleich verhindert jedoch das erfindungsgemäße Arzneimittel zum Unterschied von dem Amphetamin die Entwicklung von Adynamide, Hypothermie und Blepharoptosis bei Mäusen und Ratten nicht, die durch die Anwendung von Reserpin bedingt sind. Das erfindungsgemäße Präparat unterscheidet sich in vorteilhafter Weise von sowohl dem (±)- als auch dem ( + )-Amphetamin durch seine viel geringere Toxizität. So liegt der DLso-Wert für -, Sydnokarb bei über 1500 mg/kg, während die entsprechenden Werte für (±)- und (+ )-Amphetamin bei unter 200 mg/kg liegen, gemessen durch perorale Applikation an weißen Mäusen. Die Amphetamine sind also um über 7mal toxischer.

in Außerdem fehlt bei Verabreichung des Sydnokarbs an Tiergruppen das Phänomen der Gruppentoxizität, d. h. der Erhöhung der Toxizität eines Mittels bei Verabreichung an eine ganze Tiergruppe, völlig. Dieses Phänomen ist jedoch für sowohl das (±)- als auch für das (+)-Amphetamin charakteristisch.

Die klinische Prüfung hat außerdem ergeben, daß sich das Sydnokarb auch in seiner therapeutischen Wirkung vorteilhaft von der der Amphetamine unterscheidet. So ruft Sydnokarb keine Euphorie hervor, wirkt langer und

2(i führt selbst bei über einjähriger Anwendung weder zu physischen noch zu phsychischen Abhängigkeitserscheinungen. Die Suchtgefahr fehlt somit völlig. Die periphere sympathominetische Wirkung fehlt praktisch. Unter dem Einfluß des Arzneimittels tritt am ersten

2i oder zweiten Tag seiner Anwendung das Gefühl der Frische und Zuversicht in die eigenen Kräfte auf, steigt die Aktivität und vermindert sich die Ermüdbarkeit.

Die therapeutische Wirkung des Arzneimittels unterscheidet sich auch vorteilhaft von dem Amphet-

iii amin und Pipradrol dadurch, daß sie sich allmählich (es fehlt ein jäher aktivierender Anfangseffekt) und anhaltender entwickelt, seltener motorische Erregung auftritt, deren Intensität ebenfalls geringer ist und der Zustand der Schwäche und Schläfrigkeit in der Zeit der

jj Nachwirkung nicht beobachtet wird. In optimalen Dosen steht das Arzneimittel in der Stärke des psychostimu'.ierenden Effektes dem Amphetamin nicht nach oder übertrifft dieses, wobei es dem Methylphenidatehydrochlorid weit überlegen ist. Vegetative Störungen bei seiner Verwendung werden selten beobachtet und sind viel schwächer ausgeprägt als bei der Verwendung anderer Arzneimittel der Amphetamingruppe.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird für die Behandlung verschiedener Varianten asthenischer, psychasthenischer, asthenisch-depressiver, apathischer und apathisch-abulischer Störungen angewandt, was durch seinen tonisicrenden Einfluß auf die psychische Tätigkeit bedingt ist.

■ίο Die wichtigsten Indikationen für die Anwendung des Präparats sind: Asthenische Zustände bei Kranken, die Intoxikationen, Infektionen und Traumata des Zentralnervensystems überstanden haben; neurotische Störungen mit Überwiegen der Erscheinungen allge-

■n meiner Schwäche und rascher Ermüdbarkeit; Psychopathie und andere Granzzustände mit Erscheinungen der Trägheit, Apathie, verminderter Arbeitsfähigkeit in der Periode verwischter depressiver Phasen; Asthenie, bedingt durch die Anwendung von Neuroleptika; träge

mi verlaufende Schizophrenie mit Überwiegen apathischabulischer, asthenischer, subdepressiver Störungen bei fehlender ausgeprägter produktiver, psychopathologischer Symptomatik; langwierige, chronisch verlaufende Schizophrenie, die gegen die Therapie mit Insulin und

hi Neuroleptika resistent ist; gesteigerte Ermüdbarkeit und Schläfrigkeit bei psychisch gesunden Menschen.

Das Präparat wurde in Kliniken an mehr als 500 Kranken geprüft. Es wird von den Kranken gut

vertragen. Bei Menschen, die es längere Zeit (über 2 Jahre) verwendeten,- wird kein pathologisches Verlangen (physische Abhängigkeit) nach diesem beobachtet

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung des N-Phenylcarbamoylderivats des 3-{/?-.Phenylisopropyl)-sydnonimins, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3-(0-Phenylisopropyl)-sydnoniminhydrochlorid mit Phenylisocyanat in einem polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumacetat umsetzt.

Es ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Phenylcarbamoylsydnoniminen durch Kondensation von Sydnoniminhydrochlorid mit Phenylisocyanat in wässerigem Medium in Gegenwart von Natriumcarbonat unter Kühlen bekannt (H. U. Daeniker, J. Druey, HeIv. Chim. Acta, 45,2441 [1962]).

Nach dem genannten Verfahren tritt das Phenylisocyanat in konkurrierende Reaktion mit Wasser, wobei als Nebenprodukt symmetrischer Diphenylharnstoff gebildet wird. Das führt zu einer nicht hohen Ausbeute an Endprodukt und zu dessen bedeutender Verunreinigung. Die Beimengung aus Diphenylharnstoff ist schwer abzutrennen. Das nach dem genannten Verfahren erhaltene Endprodukt kann wegen der Verunreinigung mit Nebenprodukten zu medizinischen Zwecken nicht verwendet werden.

Man verwendet zweckmäßig zur Verbesserung der Qualität des Endproduktes als polares organisches Lösungsmittel Isopropyl-, Äthyl- oder Methylalkohol. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, ein Endprodukt von hoher Qualität zu erhalten, das durch keine Nebenprodukte verunreinigt ist, da durch die Verwendung eines polaren organischen Lösungsmittels bei der Umsetzung der Ausgangskomponenten die Bildung von Nebenprodukten und deren Ausfallen zum Niederschlag auf ein Minimum reduziert wird. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren vermindert sich ' beispielsweise bei Verwendung von wasserfreiem Isopropanol als Lösungsmittel, der Verbrauch von Ausgangsrohstoff (Phenylisocyanat). Außerdem wird durch mildere Bedingungen der Durchführung des Verfahrens (wasserfreies Medium, schwächeres, alkalisches Mittel) die Spaltung des Sydnoniminringes, der selbst in nur schwach alkalischen Medien unbeständig ist, praktisch ausgeschlossen. Das trägt auch zur Steigerung der Ausbeute an Endprodukt und zur Verbesserung seiner Qualität bei.

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Endprodukt kann für medizinische Zwecke verwendet werden.

Zur weiteren Erläuterung der Erfindung dienen die ίο folgenden Beispiele.

B e i s ρ i e 1 1 ί

Zu einer Suspension von 240 g (1 MoI) 3-(J?-Phenylisopropyl)-sydnoniminhydrochlorid in 650 ml wasserfreiem Isopropylalkohol gibt man unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis +5⁰C 84 g (1 Mol) wasserfreies Natriumacetat hinzu. Nach 15—20 Minuten tropft man während 3 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis + 4° C unter intensivem Rühren 119 g (1 Mol) Phenylisocyanat hinzu, rührt ohne äußere Kühlung noch während 1 Stunde, filtriert den Niederschlag ab, wäscht diesen mit einer großen Wassermenge und erhält nach dem Trocknen 300 g ungereinigtes Produkt vom Schmp. 132-134⁰C. Die Ausbeute beträgt 93%. Nach der

2-, Kristallisation aus Methanol erhält man 262 g N-Phenylcarbamoyl-3-(j3-phenylisopropyl)-sydnonimin. Die Ausbeute beträgt 81,3% der Theorie. Schmp. 134-135°C.

Beispiel 2

Zu einem Gemisch von 12 g 3-(/?-PhenyIisopropyl)-sydnoniminhydrochlorid und 25 ml Methanol gibt man bei einer Temperatur von 0⁰C 4,1 g wasserfreies Natriumacetat und 11,9g Phenylisocyanat zu und j, filtriert nach 15 Stunden aus dem erhaltenen Gemisch das Endprodukt ab. Man erhält 12,9 g Endprodukt. Die Ausbeute beträgt 80%, Schmp. 134-135°C (aus Methanol).

_4(| Analyse für C18H18N4O2:

Gefunden: C 67,28%, H 5,48%, N 17,07%;
berechnet: C 67,06%, H 6,69%, N 17,38%.

Claims

Patentansprüche:

1. N-Phenylcarbamoyl-3-(^-phenylisopropyl)-sydnonimin der Formel:

C„H,-CH,-CH-N-

' ' I i

CH, N

CH