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DE1668659C3 - Neue Derivate von 2 a, 3 a- Epithioandrostan, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Mittel - Google Patents

Neue Derivate von 2 a, 3 a- Epithioandrostan, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Mittel

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Publication number
DE1668659C3
DE1668659C3 DE1668659A DES0113900A DE1668659C3 DE 1668659 C3 DE1668659 C3 DE 1668659C3 DE 1668659 A DE1668659 A DE 1668659A DE S0113900 A DES0113900 A DE S0113900A DE 1668659 C3 DE1668659 C3 DE 1668659C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
reaction
activity
epithioandrostane
preparation
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1668659A
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DE1668659A1 (de
DE1668659B2 (de
Inventor
Taichiro Osaka Komeno (Japan)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Publication of DE1668659A1 publication Critical patent/DE1668659A1/de
Publication of DE1668659B2 publication Critical patent/DE1668659B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1668659C3 publication Critical patent/DE1668659C3/de
Expired legal-status Critical Current

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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

OH
(II)
mit einem
Formeln III
Cycloalkonderivat der allgemeinen
CH1O
(III)
CH3O
RO
in der η die in Anspruch I angegebenen Bedeutungen besitzt und R' für eine niedrigmolekularc Alkylgruppe steht, umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines sauren Katalysators durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch r> oder b. dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure-pyridinsiil/ durch führt.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Temperaturbereich von O bis 100°C durchführt.
9. Arzneimittel für die Human- und Veterinärmedizin, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch ! enthalten.
Γι
Die Erfindung bezieht sich auf neue Derivate von 2λ,3λ- Epithiosteroiden. Sie betrifft insbesondere 17ß-{ 1 -
Alkoxycycloalkyl)oxy-2«,3A-epithio-5(x-androstane,
Verfahren zu ihrer Herstellung und Medikament, die eine oder mehr als eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch die folgende allgemeine Formel darstellen
H1CO
worin «eine ganze Zahl von 4 bis6 bedeutet.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der
r> allgemeinen Formel I. ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sowie Medikamente für die Human- und Veterinärmedizin, die erfiridungsgcmäße Verbindungen als pharmakologiseh aktive Substanzen enthalten.
vi Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch die oben angegebene allgemeine Formel I definiert. Der Stibstitiicnt in Stellung 1des Steroidtcils des Moleküls ist ein unsymmetrisches Ketal eines Cycloalkanols, z. U. von Cyclopentanon. Cyclohexanon oder Cyclohepla-
,·> non. Der Steroidteil der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich 2A,3\-l!piihio-5'Vandrostan-l7/<-ol. ist eine bekannte Verbindung, die wegen ihrer hohen physiologischen Aktivitäten vorteilhaft ist (vgl. z.H. K.Take· da. T. Komeno. el al.Tetrahedron.21. 32l)[l93b]).
t,:> Als einzelne Beispiele für die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung seien unter anderem genannt:
l7^-(l-Melhoxycyclopeiiiyl)oxy-2A,3A-epilhio-
5-vadroslan
ι,, I7/?(1 MethoxycyclohLxyl)oxy-2rtJ\ epitliio
^-androstan.
l7//-(l-Methoxycycloh.<plyl)oxy-2^, j.x-cpithio-
5 ^-androstan.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, dall man eine Verbindung der Formel
OH
(Π)
mit einem Cycloalkanonderivat der allgemeinen Formel
H3CO-C
H3IO
R'O
(CH2Jn-, (HI)
(IV)
worin η wie oben definiert ist und R' eine niedere Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart einer kleineren Menge eines sauren Katalysators zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt. Wie oben erwähnt, ist der eine, durch Formel Il definierte Ausgangsstoff eine bekannte Verbindung Der andere durch Formel III oder IV definierte Ausgangsstoff ist r-'η Dialkylketal (Verbindung IV) oder ein Enolalkyläther (Verbindung III) eines Cycloalkanons. Einige Beispiele für diese Verbindungen sind:
.I-Dimethoxycyclopentan,
-Methoxy-l-äthoxycyclopcntan,
. I - Dimethoxycyclohexan,
-Methoxy-l-propoxycyclohcxan,
.I-Dimethoxycycloheptan,
-Melhoxycyclopcntcn,
-Methoxycyclohcxen.
-Mcthoxycyclohepicn.
Beispiele für saure Katalysatoren, die dem Reaktionsmediuni zugesetzt werden, sind organische Säuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure. Oxalsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-ToluoIsulfonsäure. Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Kationenatislauscherharze oder dergleichen, anorganische Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure. Bromwasserstoffsäurc, Schwefelsäure, Sclensäurc, Sclendioxyd oder dergleichen oder die Salze dieser organischen oder anorganischen Säuren mit einer schwachen Base, wie Pyridin, Collidin, Ammoniak oder dergleichen. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für anwendbare Lösungsmittel sind Alkohole, z. B. Methanol. Äthanol, Propanol, Butanol, tcrt.-Butanol, tert.-Amylalkohol, oder sek.-Butanol, Halogenalkane, z.B. Pichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Äther, z. B. Diäthyläther. Tetrahydrofuran oder Dioxan. Kohlenwasserstoffe. /. B. Benzol, Toluol. Xylol oder l.igroin, aromatische Basen z. B. Pyridin, Collidin. Chiiiolin oder dergleichen oder andere Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Dimethylsulfoxyd, Äthylacetat. Dialkoxycycloalkane. I-Alkoxycycloalkene und dergleichen und Mischungen der obengenannten Lösungsmittel, Gewöhnlich wird die Umsetzung in einem Temperaturbereich von 0-!Q0"C durchgeführt. Die Instabilität der epj-Thiogruppe, die sich in 2(\,3i\-Ste|-
Ί lung des Steroidsystems des Moleküls befindet, gegen Säuren und Wärme, erfordert gewöhnlich ausreichend milde Reakiionsbedingungen. Falls erforderlich, kann die Reaktion in einer Atmosphäre aus Inertgas ζ. Β. Stickstoff oder Helium durchgeführt werden, um
ι» Feuchtigkeit oder Sauerstoff auszuschließen. Grwünschtenfalls können die bei der Umsetzung gebildeten Alkohole durch azeotrope Destillation während der Reaktion entfernt werden. Die Umsetzung ist im allgemeinen in IO Stunden beendet. Wenn die Reaktion
ι ί in einem primären Alkohol durchgeführt wird, kann eine Austauschreaktion der Acetalgruppe stattfinden und eine V-.rbindung gebildet werden, deren Gruppe R mit dem Alkylrcst des Lösungsmittels identisch ist. Das so erhaltene Produkt kann in üblicher Weise isoliert
-1Ii werden, beispielsweise durch nacheinander durchgeführte Neutralisation des Katalysators, Verdampfung des Lösungsmittels, Extrahieren, Waschen, Trocknen usw. oder Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser, Abfiltrieren des Lösungsmittels, Trocknen usw.
.π oder durch Kombination dieser Maßnahmen und durch Adsorption und Elution. Chromatographicrcn, Kristallisieren, Behandlung mit Adsorptionsmittel und dergleichen gereinigt werden.
Diese Verbindungen haben wertvolle pharmakologi-
in sehe Wirkungen. Beispielsweise sind sie wertvolle Mittel zur Behandlung von Erkrankungen oder zur Regulierung physiologischer Funktionen aufgrund ihrer anabolischen Aktivität, myogenen Aktivität, androgenen Aktivität, uterotropen Aktivität, antiuterotropen Aktivi-
fi tat, antiöstrogenen Aktivität und dergleichen oder wegen ihrer medizinischen Aktivität, z. B. contragestiven Wirkung und dergleichen. Sie zeichnen sich durch ein erhöhtes Verhältnis der Hauptaktivitäten, nämlich von anabolischer Aktivität zu androgener Aktivität, und
in durch erhöhte anabolische Aktivität aus. Diese Verbindungen weisen ferner gegenüber dem Ai'Sgangsstoff (Verbindung II) Vorteile auf, da sie über den Vcrdauungstrakl wirksam verabreicht werden können. Beispielsweise ergibt die orale Verabreichung von
ti l7^-(l-Mcthoxycyclohexyl)oxy-2i\,3(\-epithio-5,x-androstan (Verbindung A) oder I7/J-(1-Mcthoxycyelopcniyl)oxy-2 <\,3rx-epithio-5i\-androstiin (Verbindung B) in Sesamöl, daß diese Verbindung die 10- bis 30faehe anabolische Aktivität gegenüber der anabolischen Aktivität von Melhylteslosteron und die 4- bis 5faehc Aktivität gegenüber der androgenen Aktivität von Mcthyltcstosteron aufweisen. Das Verhältnis von anabolischer Aktivität zu androgener Aktivität ist also 3- bis 'Omal höher als das von Methyltestosieron. Ferner inhibiert die Verbindung B bei einer Dosis von 30y pro Maus und mehr deutlich das Wachstum von Uterus und Mammadrüscn, die durch Östrogen stimuliert wurden und die Verbindung A blockiert vollständig die Schwangerschaft von Ratten bei einer Dosis von 6 mg pro Ratte bei subkutaner Injektion.
Diese Aktivitäten zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für human- und veterinärmedizinische Medikamente auch für Geflügel, oder als Zusätze '/\\ Nahrungsmitteln oder Futter vorteilhaft sind. Sie können beispielsweise zur Behandlung von Unterernährung, zur Erholung von Abmagerungen, zur Rckonvales/ens. bei Scniliiät. bei Verfallserscheinungen und Ernährungsstörungen, zur Wachstumsförderung bei
zurückgebliebenen Kindern, zur Förderung der Granulation und des Proteinmeiabolismus, zur Erhöhung des Körpergewichts, zur Stimulierung des Appetits und zur Behandlung von Krankheiten oder Zustünden, die anabolische Mittel verlangen, oder zur lmpliinlnti«>nsinhibierung bei Miistopmhie, Miininuikrebs, Endomeiriosis, zur Konzepiioiviiegelung, bei Korpulen/ und dergleichen, für Menschen, Tiere und Geflügel in einer Tagesdosis von Ij' bis 500 mg/kg Körpergewicht angewandt werden. Diese Verbindungen können in einer Vielzahl oraler oder parenteraler Dosierungsformen allein oder in Mischung mit anderen mitwirkenden Verbindungen verwendet werden. Sie können in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der ein festes Material oder eine Flüssigkeit sein kann, in der die Verbindung gelöst, dispergiert oder suspendiert ist. Die festen Zusammensetzungen können die Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln oder Pillen und dergleichen haben. [Die flüssigen Zusammensetzungen können die Form von Injcklionsflüssigkeitcn, Salben, Suspensionen, Lösungen. Emulsionen, Sirupen oder Elixieren haben. Sie können aromatisiert oder gefärbt sein und Tabletten, und Granulate können überzogen sein.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 Beispiel 2
Durch Behandlung einer Mischung aus 1,759 g 2i\,3A-Epithio-5/\-androstan-17/i-ol, 2,3 ml I-Meihoxycyclopenten, 20 mg p-Toluolsulfonsäurepyridinsal/. und 20 ml tert.-Butano! nach der Arbeitsweise von Beispiel I -'(ι erhält man 1,487 g ^^-{I-Mcthoxycyclopcntyljoxy-2(\.3.\-epithio-5ix-androsian.
Ausbeute 68,2°/».
F.98-I0TC.
[λ] +22.5 ± 0.5° Cc· = I.OOO.Chloroform).
IRrA" : 1330,1184. 1117, 1109.1102,
1054 cm1.
Analyse für C.-.I-UO.S:
Bcr. C 74.20. H 9.96. S 7.93;
Gef. C 74.28. 11 9.90. S 7.95.
CH, O
OH
Beispiel 3
Eine Suspension von 850 mg 2<x,3i\-Epithio-5ivandrostan-17/ί-οΙ in 8 ml terl.-Butanol. wird mit ImI I-Methoxycyclohcxcn und 13 mg p-Toluolsulfonsäurcpyridinsalz versetzt und 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die keaktionsniischung wird in eine wäßrige Natriumcarbonatlösung gegossen und mit Dichlormelhan extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. Die Reinigung des Rückstands durch Chromatographie an Aluminiumoxyd liefert 846 mg ^-(I-Methoxycyclohcxyljoxy-2rt,3rt-cpithio-5<\-androstan.
Ausbeute 72,9%.
F, 102-103,5° C
[a] + 30,0 ± 0,8" ff = 0.875. Chloroform).
IFd' ι!."!"1 :I342. 1157. 1098.1052.1028.926.
822 cm '.
Analyse für C2: H42O2S:
Ber. C 74.59. H 10,11, S 7,66;
Gef. C 74.60. H iWJI. S 7.89.
CHjO
Eine Suspension von 2,00 g 2<\,3A-Epithio-5i\-androstan-17/J-ol in 20 ml tcrt.-Butanol wird mit 2.5 ml I-Methoxycyclohepien und 29 mg p-ToluoIsulfonsäurepyridinsalz versetzt. Die Mischung w.'rd I Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 3 Tropfen Pyridin und 10 ml kaltem Methanol versetzt. Die ^geschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 25 ml kaltem Methanol gewaschen. Durch Umkristallisieren der roScn Krislalle aus einei Mischung von Mcthylenchlorid und Methanol mit einem Gelial! an Triethylamin von 0.1% erhält man 2,123 g 2Λ,3Λ-Ερί-ihio-IT/J-fi-melhoxycycloheptylJoxy-Srt-androstan vom F. 133-135° C.
Ausbeute 75.2%.
[λ] · + 29,8 ± 0,7" (c = 1.045, Chloroform).
IRr IT' : 1113.1066. 1032, 1013.1008.
879.778 cm '.
Analyse für C27I !^O2S:
Ber. C 74,94, H 10,25, S 7,41;
Gef. C 74,91, H 10.22. S 7.31.
U c ι s ρ i e I 4
L.inc Ollosung Für intramuskuläre Injektion, die aus IO mg I ''/J-(I -MethoxycyclopcntylJoxy^.vi'X-epithioix-androstan in ! ml wasserfreiem Sesamöl beslehl. wird unter sterilen Bedinungcn hergestellt und einem Patienten ein oder zweimal pro Woche verabreicht.
Beispiel 5
Eine Kapsel, die eine Lösung von 2.5mg 17,J-(I-Ä
0.25 ml wasserfreiem Sesamöl oder Isopmpylmyristiii enthalt, das mit einem Stabilisator versetzt ist. wird L-iiKtii Patienten dreimal täglich oral verabreicht.
Beispiel b
[jne Tablette wird in üblicher Weise auf 5 m; I 7,1J-(I-Athoxycyclohexyl^jxy^A.iix-epithio-ix-andro stan. 50 mg Calciunicarbonat. 10 mg Stärke und eine kleinen Menge Magnesiumstearat hergestellt und in fü entcralc Verabreichung üblicher Weise überzogen.
Beispiel 7
.Sterilisierte Mikrokrislalle von 10 mg 17/J-(IMcIh oxycyclohexyl)oxy-2\,JiX-epithio-5'X-androstan in eine Phiole werden in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert, bevor diese injiziert wird.

Claims (5)

  1. Patentansprüche:
    |. 2i\,J<\-Epithioandrostanderivate der allgemeinen Formel I
    CH3O
    (CH1).
    in der
    π eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet.
  2. 2. ^-(l-MethoxycyclopentyOoxy^ix^rfX-epithio-5i\-androstan.
  3. 3. ^-(I-Methoxycyclohexyljoxy^ftjivcpithio-5i\-androstan.
  4. 4. ^-(I-Methoxycycloheptyljoxy^ijivepithio-5in-androstan.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel Il
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