DE2015573B2 - a-AminomethyI-3-(hydroxy-, acyloxy- oder acyloxymethyl)- 4-acyloxybenzylalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

worin Y eine Alkanoyloxygruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine l-Methylcyclopropancarb- ι oxy-, Cyclohexancarboxy-, Benzoyloxy-, Toluyloxy-, Anisoyloxy-, 3,5-Dimethylbenzoyloxy- oder p-Toluylacetoxygruppe, und Y¹ einer Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Toluyloxy-, Pivaloyloxymethyl-, i-Valeryloxymethyl-, 3,5-Dime- 2» thylbenzoyloxy-, p-Toluylacetoxy- oder Hydroxygruppe bedeuten und deren Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Esterketon, das in der Form der freien Base die Formel

-C-CH₂-NH-(t-Butyl)

besitzt, worin Y und Y' die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise durch S5 Behandlung mit einem Alkalimetallborhydrid in einem niedrigen Alkohol oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platin oder Palladium reduziert, gegebenenfalls in dem Reakiionspruduki eine Acyloxygruppe Y¹ zur entsprechender. Hydroxygruppe hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene freie Base in ein Säureadditioossalz überführt.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einem pharmazeutischen Träger.

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Die Erfindung betrifft a-Aminomethyl-3-(hydroxy-, acyloxy- oder acyloxymethyl)-4-acyloxybenzylalkohole der Formel

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CH- CH₂- NH- (t-Butyl) (I)
OH

bO

worin Y eine Alkanoyloxygruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine 1-Methylcyclopropancarboxy-, Cyclohexancarboxy-, Benzoyloxy-, Toluoloxy-, Anisoyloxy-, 3,5-Dimethylbenzoyloxy- oder p-Toluylacetoxygruppe und Y¹ einer Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Toluyloxy-, Pivaloyloxymethyl-, i-Valeryloxymethyl-, 3,5-Dimethylbenzoyloxy-, p-Toluylacetoxy- oder Hydroxygruppe bedeuten und deren Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Erzielung von sympathomimetischen Wirkungen von längerer Dauer bei Warmblütern geeignet.

Die Alkanoyloxyreste Y oder Y¹ in der Formel I können unverzweigt oder verzweigt sein. Beispiele für Y¹ sind Acetyloxy oder Propionyloxy und für Y oder Y¹ Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, 2-Methylbutanoyloxy, Pivalyloxy, 3-Methylpentanoyloxy oder 3,3-Dimethylbutanoyloxy. Die verzweigten Alkanoyloxygruppen sind gegenüber den nichtverzweigten bevorzugt.

Wegen der basischen Aminogruppe reagieren die freien Basen der Verbindungen der Formel I (und ebenso die später genannten Zwischenprodukte der Formel II) mit organischen oder anorganischen Säuren unter Bildung von Säureadditionssalzen. Die Säureadditionssalze werden mit anorganischen und organischen Säuren hergestellt. Sie werden auf übliche Weise erhalten, beispielsweise, indem man entweder die Base direkt mit der Säure mischt oder wenn dies nichi geeignet ist, indem man entweder beide oder die Base und die Säure getrennt in Wasser oder einenorganischen Lösungsmittel löst und die zwei Lösunger mischt oder indem man die Base und die Säure zusammen in einem organischen Lösungsmittel löst. Da; entstehende Säureadditionssalz wird durch Filtratior isoliert, wenn es in dem Reaktionsmedium unlöslich isi oder durch Eindampfen des Reaktionsmediums, wöbe das Säureadditionssalz als Rückstand zurückbleibt. Die sauren Komponenten oder Anionen in diesen Salzer sind selbst weder neu noch kritisch, und daher kanr jedes saure Anion oder jede säureartige Substanz, die ir der Lage ist, mit der Base ein Salz zu bilden, verwendei werden.

Repräsentative Säuren für die Bildung der Säureadditionssalze schließen ein,

Ameisensäure, Essigsäure, isobuüersäure,
<x-Mercaptopropionsäure,Trifluoressigsäure,
Apfelsäure, Fumarsäure, Succinsäure,
Succinamidsäure, Tanninsäuie, Glutaminsäure,
Weinsäure, Oxalsäure, Brenzschleimsäure,
Zitronensäure, Milchsäure, Glykolsäure,
Glukonsäurc.Tctrahydroxyadipinsäure,
Ascorbinsäure, Penicillin, Benzoesäure,
Phthalsäure, Salicylsäure, 3,5-Dinitrobenzoesäure,
Anthranilsäure, Cholsäure, 2-Pyridincarbonsäure,
Embonsäure, 3-Hydroxy-2-naphthosäure,
Picrinsäure, Chininsäure, Tropasäure,
3-Indolessigsäure, Barbitursäure,
p-Aminobenzolsulfonsäure, Methansulfonsäure,
Äthansulfonsäure, Isäthionsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Butylarsensäure, Methanphosphonsäure, saure
Harze, Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff,
Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Perchlorsäure,
Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Arsensäure und ähnliche.

Alle die Säureadditionssalze sind wertvoll als Quellen zur Gewinnung der freien Base durch Umsetzung mit einer anorganischen Base. Wenn eine oder mehr der Eigenschaften, wie die Löslichkeit, das Molekulargewicht, physikalisches Aussehen, die Toxizität oder ähnliches, einer bestimmten Base oder eines Säureadditionssalzes die Form für den bestimmten Zweck ungeeignet erscheinen lassen, so kann sie leicht in eine andere geeignetere Form überführt werden. Für die

pharmazeutische Verwendung werden natürlich Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit relativ nicht toxischen pharmazeutischen annehmbaren Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Milchsäure, Weinsäure und ähnlichen verwendet.

Die Monoester der Formel I, worin Y¹ Hydroxy bedeutet, sind natürlich amphoter, da sie sowohl freie Phenol- als auch basische Aminogruppen besitzen und somit bilden sie Salze sowohl mit Säuren als auch mit Basen.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1.

Die Ester der Formel I, worin Y¹ Hydroxy bedeutet, werden erfindungsgemäß erhalten, indem man ein Eslerkelon der Formel Il

C—CH₂- NH- (t-Butyl)

(Π)

worin Y und Y¹ die unter Formel 1 gegebene Bedeutung besitzen, reduziert.

Selbstverständlich muß man bei der Reduktion dieser Esterketone der Formel Il zu den entsprechenden >> Esteralkoholen die Verwendung von Reduktionsmittel vermeiden, mit denen die carboxylische Estergruppe reduziert würde. Im allgemeinen ist es bevorzugt, die gewünschte Reduktion entweder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, jo wie Platin oder Palladium, oder durch Verwendung von Alkalimetallborhydrid und einem niedrigen Alkanol durchzuführen. Es kann auch nach dem Borhydridverfahren gearbeitet werden.

Die katalytische Hydrierung wird üblicherweise in j5 einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthylalkohol, bei 20 bis 6O⁰C unter Druck, beispielsweise im Bereich von 1,40 bis 3,5 kg/cm² in Gegenwart eines Palladium- oder Platinhydrierungskaialysators durchgeführt. Die Hydrierung wird fortgesetzt, bis die theoretische Menge von Wasserstoff aufgenommen wird, berechnet auf übliche Art aus der Abnahme des Wasserstoffdruckes. Eine Hydrierungszeit von 4 Stunden oder weniger ist im allgemeinen ausreichend. Nach Entfernung des Katalysators wird der Esteralkohol auf übliche Weise isoliert, beispielsweise indem man einen Teil oder das gesamte Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung abdestilliert, den ausgefallenen rohen Esteralkohol sammelt und ihn durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel reinigt.

Die Esterketone der Formel II, die als Ausgangsmaterial bei dem Reduktionsverfahren, wie es oben beschrieben wurde, verwendet werden, werden erhalten, indem man die bekannten und leicht zugänglichen nichtveresterten Ketone der Formel

HO

— CH₂-NH-(t-Butyl)

(III)

HO—fV-C—CH₂- NH- (t-Butyl)

60

65

HO-CH₂ ^υ (IV)

entsprechend mono- bzw. diverestert.

Zur Herstellung der Monoesterketone der Formel II, worin Y¹ Hydroxy bedeutet, wird das Ausgangs-3,4-dihydroxy-phenylketon (Formel III) mit einem Moiäquivalent eines Säureanhydrids oder eines Säurehalogenids der entsprechenden Carbonsäure (Y-H) behandelt, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säure-absorbierenden Mediums auf irgendeine geeignete Weise für die Acylierung von phenolischen Hydroxylgruppen. Bei einem bevorzugten Verfahren wird das 3,4-Dihydroxyphenylketon (Formel III) mit 2 Moläquivalenten eines Alkalimetall-niedrigen-Alkylats behandelt, beispielsweise Natriummethylat und das entstehende Alkalimetallphenolat wird mit einem Moläquivalent des geeigneten Säurehalogenids, beispielsweise des Säurechlorids, umgesetzt.

Die 4-Hydroxylgruppe in dem Ausgangs-3,4-dihydroxyphenylketon (Formel III) wird leichter aeyliert als die 3-Hydroxy!gruppe und daher liefert eine Monoacylierung das gewünschte 4-Acyloxy-3-hydroxyphenylketon (Formel 11, worin Y¹ Hydroxy bedeutet).

Als Zwischenprodukte verwendbare Monoesierketone der Formel II, worin Y¹ Hydroxymethyl bedeutet, werden leicht erhalten, indem man entweder übliche Verfahren zur Veresterung alkoholischer Hydroxylgruppen verwendet, ohne daß die phenolischen Hydroxylgruppen verestert werden oder vorzugsweise indem man den Diester (der - wie weiter unten angegeben — erhalten wird) mit verdünnter Mineralsäure bei Zimmertemperatur verestert, um die 4-Acyloxygruppe in die 4-Hydroxygruppe überzuführen, während die 3-Acyloxyniethylgruppe intakt bleibt.

Die Diesterketone der Formel II, worin Y und Y¹ jeweils Acyloxygruppen bedeuten, werden erhalten, indem man 3-Hydroxy-4-acyloxyphenylketone (Formel II, worin Y¹ Hydroxy bedeutet) aeyliert oder die S-Acyloxyrnethyl^-hydroxyphenylketone (Formel II, worin Y¹ Hydroxymethyl bedeutet, die wie oben beschrieben erhalten werden) mit 1 Moläquivalent eines Säureanhydrids oder eines Säurehaiogenids der geeigneten Carbonsäure aeyliert, die entweder von dem Acylierungsmittel verschieden oder gleich ist, das bei der ersten Acylierungsstufe verwendet wurde. Wenn es gewünscht wird, daß Y und Y¹ in dem Diesterketon (Formel II) identisch sein sollen, ist es im allgemeinen bequemer, diese Produkte herzustellen, indem man beide Acylgruppen in einer Stufe einführt, indem man 2 Moläquivalente des Acylierungsmittels verv/endet, und dabei direkt das gewünschte Diesterketon erhält, ohne daß man das zwischenzeitlich gebildete Monoesterketon isoliert. Wird das Alkalimetallphenolatverfahren verwendet, so werden die Ausgangs-3,4-dihydroxyphenylketone der Formel III natürlich mit 2 Moläquivalenten von Alkalimetall-niedrig-alkylat umgesetzt, um beide phenolische Wasserstoffatome durch das Alkalimetall zu ersetzen, wohingegen für die 3-Hydroxymethyl-4-hydroxyphenylketone der Formel IV nur 1 Moläquivalent des Alkalimetallalkoholates erforderlich ist.

Zur Herstellung der Diesterketone, denen der Alkohol IV zugrunde liegt, besteht zu dem obigen beschriebenen Verfahren eine Alternative darin, daß man ein 3-Acyloxy-4-(acyloxymethyl)-acetophenon bildet, dieses zu 3-Acyloxy-4-(acyloxymethyl)-a-bromacetophenon bromiert und dieses mit t-Butylamin aminiert.

Gegenstand der Erfindung sind schließlich Arzneimittel, die aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einem pharmazeutischen Träger bestehen.

Die erfindungsgemäßen Ester, die in ihrer Basenform die oben angegebene Formel I besitzen, sind, wenn sie oral, intratracheal, intraduodenal oder intravenös warmblütiger· Säugetieren verabreicht werden, wertvolle Mittel für die Erzeugung sympathomimetischer Wirkungen von wesentlich längerer Dauer als die entsprechenden nicht veresterten sympathomimetischen Mittel sind.

Allgemein gesagt, zeigen die Diester der Formel I (worin Y¹ Acyloxy bedeutet) eine längere Dauer ihrer sympathoniimetischen Wirkung als die entsprechenden Monoester, worin Y¹ Hydroxy bedeutet. Besonders wertvoll ist die bronchodilatatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Zur Erzielung sympathomimetischer Wirkungen mit langer Dauer bei warmblütigen Säugetieren kann man die Verbindungen der Formel I oral verabreichen. Sie können zusammen mit anderen pharmazeutisch annehmbaren Trägern, die üblicherweise für die orale oder parenterale Verabreichung solcher Mittel verwendet werden, eingesetzt werden. Gewöhnlich werden sie mit üblichen pharmazeutischen Feststoffen oder flüssigen Verdünnungsmitteln und Trägern in Tabletten, Kapseln, Sirupe, Emulsionen, Lösungen, Suspensionen oder ähnlichen verabreicht. Die Formulierungen können übliche Verdünnungsmittel, wie Wasser, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Gelatine, Calciumcarbonat, gummiartige Feststoffe und ähnliches enthalten. Eine besonders bevorzugte Methode zur Verabreichung der Verbindungen der Formel I besteht darin, daß man Aerosolpräparate zum Inhalieren verwendet, beispielsweise der üblichen Art, wie sie bei der Aerosoltherapie verwendet werden, wie bei Behandlung von Bronchospasmen, wobei ein sympathomimetisches Mittel mit wirkungsvoller bronchodilatatorischer Aktivität in geeignete Träger eingearbeitet wird, und ein inertes Versprühungsmittel in der Versprühungseinheit verwendet wird.

Eine typische Formulierung der Aerosolart enthält 0,25 Gew.-°/o des Esters der Kormel 1 oder ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz davon, 39,75 Gew.-% Äthanol, 48 Gew.-% Dichlortetrafluoräthanund 12,OOGew.-°/o Dichlordifluormethan.

Die individuelle Dosiseinheit kann gewünschtenfalls variieren. Im allgemeinen ist es bevorzugt, in einen festen Trägerstoff, eine Tablette oder Kapsel ungefähr 0,1 bis 100 mg des Esters der Formel I einzuarbeiten oder in einen flüssigen Träger ungefähr 0,1 bis 100 mg des Esters der Formel I pro Teelöffelmenge oder in ein Aerosol 0.02 bis 2 mg pro Antrieb einzuarbeiten. Die wirksame orale Dosis für eine Bronchodilatation liegt in dem ungefähren Bereich von 0,002 bis 2,0 mg/kg.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

A. Eine Mischung von 25 g 3,4-Dihydroxyphenyl-tert.-butylaminomethylketon-hydrochlorid, 150 ml Buttersäure, gesättigt mit Chlorwasserstoff und 150 ml Buttersäurechlorid wurden auf einem Dampfbad gerührt, bis man eine klare Lösung erhielt (in ungefähr 6 Stunden) und die Lösung wurde dann auf dem Dampfbad 1 Stunde erwärmt. Ungefähr 50 ml des Lösungsmittels wurden unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert, die dann abgekühlt wurde. Die Mischung wurde filtriert, um einen kristallinen Feststoff zu isolieren, der gut mit Diäthyläther gewaschen wurde und unter einem Gummituch über Nacht trockengesaugt wurde. Man erhielt auf diese Art 31 g 3,4-Bis-(butyry!oxy)-phenyl-lerl.-butyl-arninomethylketon-hydrochlorid als farblosen kristallinen Feststoff, Fp. = 212bis2l5°C(Zersetzung)(unkorr.).

B. Eine Mischung von 30 g 3,4-Bis-(butyryloxy)-phcnyl-tert.-butylaminomethylketon-hydrochlorid, 200 ml S0%igem Äthylalkohol und 2 g 10%igem Palladium-auf-Tierkohle-Hydrierungskatalysator wurde 2 Stunden bei 50°C und einem Anfangswasserstoffdruck von 3,5 kg/cm² (50 pounds per square inch) hydriert. Die

ι« Hydrierungsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft und der entstehende Rückstand in 50 ml Isopropylalkohol aufgenommen, über Nacht bei 5° aufbewahrt und

is filtriert, um 3 g Feststoff zu entfernen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der so erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Isopropylacetal gelöst, und diese Lösung wurde filtriert, um geringe Mengen eines nichtlöslichen Feststoffes zu entfernen.

Beim Verdünnen des Filtrates mit wasserfreiem Diäthyläther schied sich aus der Lösung ein Feststoff ab. Dieser Feststoff wurde auf einem Filter gesammelt. Man erhielt so 20 g rohes 3,4-Bis-(butyryloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohol-hydrochlorid. Dieses Salz wurde in Wasser gelöst, und dann wurde Ammoniumhydroxyd zugefügt, wobei sich die freie Base, der 3,4-Bis-(butyryloxy)-Ä-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohol, ausschied. Dieser Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt, gut zuerst mit Wasser und dann mit η-Hexan gewaschen. Diese Base, die bei 97 bis 99°C (nicht korrigiert) schmolz, wurde in Isopropylalkohol gelöst, und diese Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde in 30 ml Isopropylacetat gelöst, und dazu lügte man

J5 ätherische Chlorwasserstofflösung in einer Menge, die einen geringen Überschuß der erforderlichen Menge an Chlorwasserstoff lieferte, die erforderlich war, um die Base in das Hydrochlorid zu überführen. Die Mischung wurde abgekühlt, und das Innere des Behälters wurde gerieben, um die Kristallisation in Gang zu setzen. Die Mischung wurde mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und der feste Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt, mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und bei 70⁰C getrocknet. Man erhielt so 11 g 3,4-Bis-(butyryloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohol-hydrochlorid als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 136 bis 138° C (unkorrigiert) schmolz. Dieses Salz war wenigstens 20% in Wasser löslich. Der pH einer 1%igen wäßrigen Lösung dieses Salzes betrug 6,0; und ein Niederschlag schied sich ab, wenn der pH dieser Lösung auf 7,0 durch Zugabe von n/10 Natriumhydroxydlösung erhöht wurde.

Beispiel 2

A. Zu einer Mischung von 26 g 3,4-Dihydnoxyphenyltert.-butylaminomethylketon-hydrochlorid in 200 ml Ν,Ν-Dimethylformamid unter Stickstoffatmosphäre fügte man 17 g Natriummethylat. Durch Destillation bei vermindertem Druck entfernte man 50 ml Flüssigkeit,

bo kühlte die Mischung und fügte unter Stickstoffatmosphäre 25 g Isobutyrylchlorid schnell bei 5 bis 25°C hinzu. Die Mischung wurde bei 25°C 1 Stunde gerührt und dann auf 70°C erwärmt, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der entstehende Rückstand wurde in 400 ml Diäthyläther aufgeschlämmt, und die Aufschlämmung wurde filtriert, um ungefähr 10 g nichtlöslichen Feststoff zu entfernen. Die ätherische Schicht des Filtruts wurde abgetrennt, mit

verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen. Man erhielt eine Ätherlösung von 3,4-Bis-(isobutyryloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethylketon. Zu dieser Lösung fügte man eine Lösung, die man erhielt, indem man 4 ml Chlorwasscrstoffsäure zu 25 ml Wasser zugab, und die entstehende Mischung wurde geschüttelt. Der sich so bildende kristalline Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt und bei 70⁰C getrocknet. Man erhielt so 8,5 g 3,4-Bis-(isobuty-

ryloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethylketon-hydrochlorid als farblosen kristallinen Puder, der bei 221 bis 223°C (Zersetzung) (unkorrigiert) schmolz.

B. Durch katalytische Hydrierung von 8,5 g 3,4-Bis-(isobutyryloxy)-phcnyl-tcrt.-butylaminomethylkcton-hydrochlorid in 200 ml 95%igem Äthylalkohol in Gegenwart von 2 g 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator erhielt man 5,0 g 3,4-Bis-(isobutyryloxy)-(\-

(tert.-butylaminomethyl)-bcnzylalkohol-hydrochlorid als farbloses kristallines Pulver, das bei 190°C (nicht korrigiert) schmolz.

Beispiel 3

A. Eine Mischung von 25 g 3,4-Dihydroxyphenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid, 100 g Isovalerylchlorid und 100 g Isovaleriansäurc wurde auf einem Dampfbad 72 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur (ungefähr 25°C) aufbewahrt und dann erwärmt und filtriert, um 18 g Feststoff zu entfernen. Das Filtrat wurde unier vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der entstehende Rückstand wurde aus Isopropylacetat, das eine geringe Menge an Essigsäure enthielt, kristallisiert. Man erhielt so 11,2 g 3,4-Bis-(isovaleryloxy)-phcnyltcrt.-butyleiminomethyI-keton-hydrochlorid als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 220 bis 222"C (unkorrigiert) schmolz. Nach Umkristallisation einer Probe dieser Verbindung aus Isopropylaikohol betrug der Schmelzpunkt 224 bis 225°C.

B. Durch katalytische Hydrierung von 11,2 g 3,4-Bis-(isovaleryloxy)-phcnyl-lert.-butylaminomethyl-

keton-hydrochlorid in 250 ml 95%igem Äthylalkohol in Gegenwart von 2 g 10%igern Paiiadium-auf-Tierkohlc-Katalysator erhielt man 3,6 g 3,4-Bis-(isovaleryloxy)-nt-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid als farblosen kristallinen Puder, der bei 173°C (unkorrigiert) schmolz. Dieses Salz war in Wasser bei 25°C in einer Menge von mindestens 20% löslich. Der pH-Wert einer 1 %igen wäßrigen Lösung betrug 5,4, und wenn der pH-Wert dieser Lösung auf 7,0 eingestellt wurde, durch Zugabe einer n/10 Natriumhydroxydlösung, bildete sich ein Niederschlag.

Beispiel 4

A. Auf ähnliche Weise wie in dem obigen Beispiel 2 A. beschrieben, wurden 26 g 3,4-Dihydroxyphcnyl-lcrt.-butylaminomcthylketon-hydrochlorid mit 17 g Natriummethylat umgesetzt, und das entstehende Natriumphenolatsalz wurde mit 25 g 3,3-Dimcihylbutanoyl-chlorid umgesetzt, wobei man 7,0 g 3,4-Bis-(3,3-dimcthylbutanoy I)-phenyl-tert.-bu ty la minomethy I-keton-hydroch lorid als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 225 bis 228" C schmolz (Zersetzung, unkorrigiert), erhielt.

B. Durch katalytische Hydrierung von 7,0 g 3,4-ßis-(3,3-dimethylbutanoyloxy)-phcnyl-tcrt.-butyl-

aminomethyl-keton-hycirochlorid in 200 ml 95%igem Äthylalkohol in Gegenwart von 2 g lO'Voigcm Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator erhielt man 6,0 g 3,4-üis-(3,3-dmiethylbutiinoyloxy)-iv(tert.-butylamiiH)-methyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid als farbloses kri Stallines Pulver, das bei 226"C (nicht korrigiert) schmolz Dieses Salz war in Wasser bei 25°C mindestens 1 ⁿ/< löslich.

Beispiel 5

A. Unter Stickstoffatmosphäre wurden 26 g 3,4-Dihy droxyphenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid mit 17 g Natriummethylat in 200 ml N,N-Dimethyl

K) formamid gemischt, und 50 ml Lösungsmittel wurder unterhalb 40⁰C unter vermindertem Druck abdesülliert Danach wurden 31 g p-Toluylchlorid bei 5 bis 10"C zugetropft. Das Lösungsmittel wurde aus der Reak tionsmischung unter vermindertem Druck abdcstilliert der entstehende Rückstand wurde in einer Mischung von Wasser und Diäthyläther aufgeschlämmt, und die Aufschlämmung wurde zur Entfernung von 9,5 j unlöslichem Feststoff filtriert. Die Ätherschicht dei Filtrates, die das 3,4-Bis-(p-toluyloxy)-phenyl-tert.-butyl aminomethylketon enthielt, wurde abgetrennt, mi Wasser und verdünntem Natriumhydroxyd gewascher und dann mit einer Lösung geschüttelt, die man erhielt indem man 4 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäurt mit Wasser auf ein Volumen von 30 ml verdünnte. Nacl Aufbewahren der Mischung für 1 Stunde bei Zimmer temperatur wurde der Niederschlag, der sich gcbilde hatte, auf einem Filter gesammelt, mit Diäthyläthei gewaschen und aus Isopropylaikohol umkristallisiert Man erhielt 14,0 g 3,4-Bis-(p-toluyloxy)-phenyl-tcrt.-butylamino-methyl-keton-hydrochlorid als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 221 bis 224⁰C (unkorrigierl schmolz. Die Löslichkeit dieses Salzes in Wasser bc 25"C war geringer als 0,1%.

B. Durch katalytische Hydrierung von 13,5 g Ji 3,4-Bis-(p-toluyloxy)-phenyl-tert.-bulylaminomcthyl-kc-

ton-hydrochlorid in 220 ml wasserfreiem Äthylalkohol bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 2,0 g 10%igem Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator bis zur Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff (es waren

4(i ungefähr 30 Minuten erforderlich), erhielt man 8,0 g rohes 3,4-Bis-(p-toluyloxy)-«-(tert.-butylaminomethyl)-benzyi-alkohol-hydrochlorid als feinpulverisierten Feststoff, der durch Behandlung mit einem Überschuß von 10%igem Ammoniumhydroxyd in die freie Base

·)) überführt wurde, die 4,3 g wog und bei 80 bis 84°C schmolz. Diese Base wurde in das Methansulfonsäuresalz (4,3 g) überführt, ein farbloses kristallines Pulver, das bei 170 bis 172°C (unkorrigiert) schmolz. Das Methansulfonat war in Dimethylsulfoxyd in einer Menge von wenigstens 1% löslich. Wurde eine 1%igc Lösung in Dimethylsulfoxyd mit 3 Volumcnleilen Wasser verdünnt, so schied sich kein Niederschlag ab. C. Zu einer Lösung von 1,1 g 3,4-Bis-(p-toluyloxy)-phenyl-tcrt.-butylaminomethyl-keton-methansulfonat

v-, (Fp. = 185 bis 187°C, [unkorrigiert], die man durch Umsetzung der freien Base mit Methansulfonsäure erhalten hatte) in 20 ml wasserfreiem Methylalkohol bei 5"C gab man unter Stickstoffatmosphäre und Rühren 100 mg trockenes Natriumborhydrid. Nach 5 Minuten

eo wurde die Reaktion mit ungefähr 15 Tropfen Eisessig beendet, wobei man den pH der Mischung auf ungefähr 6 brachte. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, mit 200 ml Diäthyläther verdünnt und mit 100 ml einer 5%igcn wäßrigen Natriumbicarbonatlösung,

iii nachfolgend nacheinander mit Wasser und gesättigter Nairiumchloridlösung in Wasser gewaschen. Die wäßrigen Waschlösungen wurden vereinigt und mit Diäthyläther extrahiert, und dieser Extrakt wurde mit der

ätherischen Lösung vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 1 g farbloses Öl erhielt. Dieses öl, das der 3,4-Bis-(p-toluyloxy)-«-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol war, wurde mit 70 ml wasserfreiem Diäthyläther verdünnt, und 0,14 ml Methansulfonsäure wurden zugefügt. Beim Abkühlen bildete sich ein farbloser Niederschlag. Die Mischung wurde auf ein Volumen von ungefähr 25 ml einkonzentriert und filtriert. Der farblose kristalline Feststoff, der so erhalten wurde und der 1,1 g wog, war aas 3,4-ßis-(p-toluyloxy)-.x-(tert.-butylamiiiomethyl)-benzylalkohol-methansulfonat, identisch mit dem Produkt, wie es in Teil B. beschrieben wurde. Behandlung dieses Salzes mit Ammoniunihydroxyd setzte die freie Base frei, die mit Essigsäure behandelt wurde, wobei man das Acetat als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 110"C schmolz (unkorrigiert) erhielt.

Beispiel 6

A. Unier einer Stickstoffatmosphäre gab man 8,1 g Natriuniinethylat zu 13 g 3,4-Dihydroxyphenyl-icrt.-butylaminonicthyl-keton-hydiOchlorid in 200 ml N,N-Dimethylformamid und destillierte 50 ml des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung bei vermindertem Druck ab. Dann ließ man unter Stickstoffatmesphäre 7,8 g Isovalerylchlorid bei 20 bis 25°C dazutropfen und rührte die Mischung bei 25°C 1 Stunde. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestillicrt. und der entstehende Rückstand wurde in einer Mischung von 500 ml Wasser, 3 ml 35%iger wäßriger Natriiimhydroxydlösung und 25 ml Diäthyläther aufgenommen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäure angesäuert, und der Niederschlag, der sich bildete, wurde auf einem Filter gesammelt und gut mit Wasser und η-Hexan gewaschen. Man erhielt so 12 g

3-Hydroxy-4-(isovaleryloxy)-phenyl-teri.-butylaminomethyl-keton. Diese Base wurde in 500 ml wasserfreiem Äthylalkohol aufgeschlämmt und unter Rühren fügte man 68%ige Methansulfonsäure in einer Menge zu (5 ml), die ausreichte, um eine bleibende saure Reaktion in der Aufschlämmu.ig zu erreichen, diese wurde dann gut gerührt, bis sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt und mit Äthylalkohol und Diäthyläther gewaschen. Man erhielt so 8,1 g 3-Hydroxy-4-(isovaleryloxy)-phenyl-terl.-butylaminomethyl-kelon-methansulfonat als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 242 bis 245⁰C (Zersetzung) (unkorrigiert) schmolz.

B. Durch katalytische Hydrierung von 8,1 g 3-Hydroxy-4-(isovaleryloxy)-phenyl-tcrt.-butylamino-

methyl-keton-methansulfonat, suspendiert in 250 ml 95%igem Äthylalkohol in Gegenwart von 3,0 g lO°/oigcm Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator erhielt man 4,8 g 3-Hydroxy-4-(isovaleryloxy)-r\ (tert.-butyl· aminoniethylj-benzylalkohol-mcthansulfonat als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 148 bis 150"C (unkorrigiert) schmolz. Die Löslichkeit dieses Salzes in Wasser bei 25°C betrug mindestens 5°/».

Beispiel 7

Line Mischung von 13 g 3,4-Dihydroxyphenyl-lert.-bulylaminomcthylkcton-hydrochlorid, 25 ml o-Toluylchlorid und 35 ml Trifluoressigsäure wurde 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der zurückbleibende Rückstand kristallisierte. Dieser Feststoff, der rohes 3.4-Bis-(o-toluyloxy)-phenyltert.-butylaminomethylketon-trifluoracetat war, wurde in wasserfreiem Äthyläther aufgeschlämmt, und die Aufschlämmung wurde durch Behandlung mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und zuerst mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit 4,5 g Methansulfonsäure in 50 ml Isopropylalkohol aufgeschlämmt. Der kristalline Fest-

Hi stoff, der sich ausschied, wurde auf einem Filter gesammelt und aus 100 ml Isopropylalkohol umkristallisiert und bei 70⁰C getrocknet. Man erhielt so 15,8 g 3.4-Bis-(o-toluyloxy)-phenyl-iert.-butylaminomethyl-keton-methansulfonat als farblosen kristallinen Feststoff,

Ii der bei 134 bis 137"C (Zersetzung) (unkorrigiert) schmolz. Wurde dieses Methansulfonat (15,5 g) katalytisch hydriert, wobei man ein Verfahren verwendete, das ähnlich dem war, wie in Beispiel 5 B. beschrieben, so erhielt man 12,8 g 3,4-Bis-(o-toluyloxy)-i\-(tert.-butylaminoniethyl)-benzyl-alkohol-methansulfonat als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 151 bis 153°C (unkorrigiert) schmolz.

Beispiel 8

2") A. Eine Mischung von 50 g 3,4-ßis-(benzyloxy)-_l\- brompropiophenon, 50 ml lert.-Butylamin, 250 ml N.N.-Dimethylformamid wurde bei Zimmertemperatur 24 Stunden aufbewahrt. Die Mischung wurde dann in 1500 ml Wasser gegossen. Der sich ausscheidende

JIi Feststoff, der 3,4-Bis-(benzyloxy)-phenyl-l-(tert.-bulylamino)-äthyl-keton war, wurde in 50 g des Hydrochloride, Fp. = 157 bis 159"C (unkorrigiert) überführt. Dieses Salz wurde in 250 ml 95%igcm Äthylalkohol in Gegenwart von 2 g 10%igem Palladiuin-aul'-Tierkohle-

ji I lydrieriingskatalysator hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff, die für die Entfernung von zwei Benzylgruppen erforderlich war, adsorbiert war. Diese Reduktion dauerte ungefähr '/? Stunde. Das entstehende Produkt, das das 3,4-Dihydroxyphenyl-1-(tert.-butyl-

■iii aminn)-äthyl-keton-hydrochlorid war, war nach dem Aufschlämmen in Isopropylacetat ein farbloser kristalliner Feststoff, der 28 g wog und bei 237 bis 239°C (Zersetzung) (unkorrigiert) schmolz.

B. Ein 10 g Anteil des 3,4-Dihydroxyphenyl-1-(tert.-

•r> butylaminc^-äthyl-keton-hydrochlorids wurde in 200 ml 95%jgem Äthylalkohol in Gegenwart von IO°/oigem Palladium-auf-Tierkohle-Hydrierungskatalysator hydriert, bis 1 Moläquivalcnt Wasserstoff adsorbiert war. Dies erforderte 8 Stunden, wobei während der letzten 3

)() Stunden erhitzt wurde. Durch Entfernen des Katalysators und Isolierung des Reduktionsproduktcs erhielt man 6g 3,4-Dihydroxy-<Y-[l-(tert.-butylamino)-äthyl]-benzyl-alkohol-hydrochlorid als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 216"C (unkorrigiert) schmolz.

■y-, C. Eine Mischung von 13,5 g 3,4-Dihydroxyphenyl 1-(tert.-butylamino)-äthyl-keton-hydrochlorid, 18 g Isovalerylchlorid und 50 ml Trifluoressigsäure wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, und dann wurde das leicht flüchtige Material aus der Reaklionsmischung tinier

mi vermindertem Druck abdestilliert. Der entstehende Rückstand wurde in Diäthyläther - verdünntem Ammoniunihydroxyd - aufgeschlämml. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, zuerst mit verdünnter Nutriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewa-

i>-, sehen und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der in 50 ml Isopropylalkohol und 4 ml konzentrierter Chloi wasserstoffsäure aufgenommen wurde. Die entstehende Lösung wurde unter verminder-

tem Druck eingedampft, und der so erhaltene Rückstand wurde aus Isopropylacetat kristallisiert, wobei man 13 g 3,4-Bis-(isovaleryloxy)-phenyl-l-(tert.-butylamino)-äthyl-keton-hydrochlorid als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 181 bis 183°C (unkorrigiert) schmolz, erhielt. Dieses Salz wurde katalytisch hydriert, wobei man ein ähnliches Verfahren verwendete, wie es in Beispiel 5 B. beschrieben war, und 10 g 3,4-Bis-(isovaleryloxy)-«-[l-(tert.-butylamino)-äthyl]benzyl-alkohol-hydrochlorid erhielt als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 152°C (unkorrigiert) schmolz.

Beispiel 9

Zu 5,3 g 3,4-Bis-(p-toluyloxy)-ot-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-methansulfor.at in 25 ml Eisessig gab man 2,1 mi Acetylchlorid und schüttelte die entstehende Mischung, bis man vollständige Lösung erreichte. Diese Lösung wurde konzentriert, wobei man einen Feststoff erhielt, der aus Isopropylacetat umkristallisiert wurde. Man erhielt so das Methansulfonat des 3,4-Bis-(p-toluyloxy)-a-(lert.-butylaminomethyl)-benzylacetats als farblosen kristallinen Feststoff, der 1,2 g wog und bei 153 bis 155°C (unkorrigiert) schmolz.

Beispiel 10

A. Eine Mischung von 130 g S-Chlormethyl^-hydroxyacetophenon, 650 ml Essigsäureanhydrid und 130 ml Acetylchlorid wurde 3 Stunden am Rückfluß erwärmt, und dann wurde die Reaktionsmischung konzentriert und unter vermindertem Druck fraktioniert. Die Fraktion, die bei 135 bis 148⁰C und 0,66 mm Hg Druck destillierte, wurde fest. Dieses Produkt, das 94,9 g wog. war S-ChlormethyM-acctoxyacetophcnoh.

B. Zu 200 g Pivalinsäure fügte man 17,1 g Natriiimmethylai in Methylalkohol und destillierte aus der entstehenden Reaktionsmischung den Methylalkohol bei vermindertem Druck ab. Zu dem festen Rückstand, den man so erhielt, fügte man 71,4 g 3-Chlormethyl-4-acetoxyacetophenon und erhitzte die Mischung unter Rühren, während 110 ml des Materials abdestillicren konnten. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und gekühlt, und eine Mischung von Wasser und Diäthyläther wurde zugefügt. Mit Ausnahme von 10 g gummiartigem Material löste sich alles. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, dreimal mit kalter wäßriger Natriumbicarbonailösuiig und einmal mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösiing wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und unter vermindertem Druck destilliert. Nach einem Vorlauf von 4,1 g, der weggeworfen wurde, erhielt man 44,9 g einer Fraktion, die bei 158 bis I68°C bei 0,1 mm Hg Druck destillierte. Dieses Produkt war leicht unreines 3-(Pivalyloxymethyl)-4-(pivalyloxy)-acetophenon.

C. Zu 43 g 3-(Pivalyloxytnethyl)-4-(pivalyloxy)-ueetophenon in 225 ml Chloroform fügte, man allmählich während eines Zeitraums von 30 Minuten eine Lösung von Brom in 40 ml Chloroform. Während der Zugabe wurde die Temperatur der Reaktionsmischung bei 10°C durch Zugabe von festem Kohlendioxyd gehalten. Die Chlorolormlösung der Rcaktionsmisclumg wurde zweimal mit Wasser und zweimal mit verdünnter Natriumbicarbonailösung und schließlich mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand, der aus 21,5 g rohem 3-Pivalyloxymelhyl)-4-(pivalyloxy)-i\-broin-acelophenon bestand, wurde unter Rühren zu einer Lösung von 9,45 ml tert.-Butylamin und 13,1 g Triäthylaniin in 225 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Während der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei 10 bis 15°C gerührt und danach eine halbe Stunde bei 20⁰C gerührt. Die Mischung wurde in Eis gegeben und verschiedene Male mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, getrocknet und konzentriert. Der gummiartige Rückstand, der so erhalten wurde, der aus rohem 3-(Pivalyloxymethyl)-4-(pivalyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton bestand,

ίο wurde mit 8,5 g Methansulfonsäure behandelt, wobei man 19,5 g 3-(Pivalyloxymethyl)-4-(pivalyloxy)-phenyltert.-butylaniinomethyl-keton-methansulfonat als farblosen kristallinen Feststoff erhielt, der bei 164 bis 173° C (unkorrigiert) schmolz.

D. Zu einer Lösung von 2,5 g 3-(Pivalyloxymethyl)-4-(pivalyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-ke- ton-methansulfonat in 30 ml Methylalkohol bei - IO°C fügte man portionsweise 0,3 g Natriumborhydrid. Die Reaktionsmischung wurde dann 10 Minuten bei — 10°C gerührt, und Eisessig wurde dann allmählich zugefügt, bis die Reaktionsmischung neutral reagierte. Die Mischung wurde dann an einem Rotationsverdampfer konzentriert, und der entstehende Rückstand wurde in 25 ml kaltem Wasser gelöst. Diese Lösung wurde durch Zugabe von Ammoniumhydroxyd leicht basisch gemacht und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert. Der entstehende gummiartige Rückstand wurde in 20 ml Isopropylacetat gelöst und zu dieser Lösung gab man 0,35 ml Methansulfonsäure und 1 Volumen Diäthyläther. Der farblose Niederschlag, der sich bildete, wurde auf einem Filter gesammelt. Dieses Produkt [1,4 g, Fp. = 200 bis 203"C (unkorrigiert)] wurde aus Isopropylacetat umkristallisiert. wobei man 1,3 g des 3-(Pivalyloxymethyl)-4-(pivalyloxy)-«-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-methansulfonats als farblosen kristallinen Feststoff erhielt, der bei 200 bis 203^c'C (unkorrigiert) schmolz.

Beispiel 11

A. Zu 180 g lsovaleriansäure fügte man 19 g Natriummethylat in Methylalkohol. Methylalkohol und Methylisovalerat wurden aus der entstehenden Mischung durch Abdampfen unter vermindertem Druck auf einem Dampfbad abdestilliert. Zu dem so erhaltenen Rückstand fügte man 68,0 g 3-Chlormethy!-4-acctoxyacetophenon, und die Mischung wurde erhitzt, während die Essigsäure, die sich bei der Reaktion bildete, abdestillieren konnte. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck einkonzentriert. Der entstehende Rückstand wurde in Diäthyläther aufgeschlämmt, und die Ätherschicht wurde abgetrennt und dreimal mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde fraktioniert, unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 62 g 3-(lsovaleryloxymethyl)-4-(isovale-

wi ryloxy)-acetophenon als Fraktion, die bei 158 bis I68"C bei 0,08 bis 0,1 mm Hg Druck destilliert, erhielt.

B. Zu 33,4 g 3-(lsovaleryloxymethyl)-4-(isovalcryloxy)-acetophenon in 200 ml Chloroform fügte man tropfenweise unter Rühren 5,2 ml Brom bei O⁰C. Die

<i5 ReaklionsmiscliLing wurde mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der so erhaltene Rückstand, der 3-(lsovaleryloxynicthyl)-4-(isovaleiyl-

20 \5 14

oxy)-«-bromacetophenon enthielt, wurde unter Kühlen zu einer Lösung von 7,3 g terl.-Butylamin und 10,1 g Triäthylamin in 150 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Diese Reaktionsmischung wurde bei 15°C 30 Minuten gerührt und dann in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde einmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand, der rohes 3-(lsovaleryloxymethyl)-4-(isovaleryloxy)-phenyltert.-but'laminomethyl-keton war, wurde mit Methansulfonsäure umgesetzt, w-^Hei man 5,0 g 3-(Isovaleryloxymethyl)-4-(isovaleryloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-methansulfonat als kristallinen Feststoff erhielt, der bei 190 bis 215°C (unkorrigiert) schmolz.
C. Zu einer Lösung von 5,0 g 3-(Isovaleryloxymethyl)-4-(isovaleryloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-ketonmethansulfonat in 60 ml Methylalkohol bei -1O⁰C fügte man portionsweise 0,6 g Natriumborhydrid. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei -5 bis — 10⁰C gerührt und dann durch Zugabe von Essigsäure neutralisiert und an einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 50 ml kaltem Wasser gelöst, und die Lösung wurde durch Zugabe von Ammoniumhydroxyd leicht basisch gemacht und danach dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Der entstehende gummiartige Rückstand, der aus rohem 3-(lsovaleryloxymethyl)-4-(isovaleryloxy)-(\- (tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol bestand, wurde in 3,5 g 3-(Isovaleryloxymethyl)-4-(isovaleryl-

oxy)-(\-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-methansulfonat überführt, ein farbloser kristalliner Feststoff, der bei 125 bis 126°C (unkorrigiert) schmolz.

Im folgenden werden weitere Beispiele für die Ester y> der Formel 1 gegeben, die gemäß den oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wurden.

Beispiel 12 ₄₍₎

3,4-Bis-(2-methylbutanoyloxy)-Ä-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid,
Fp. = l63bisl65°C(unkorr.).

Beispiel 13

3,4-Bis-(pivalyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid,
Fp. = 249°C(unkorr.).

Beispiel 14

3,4-Bis-(3-methylpentanoyloxy)-«-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid,
Fp. = 139bisl40°C(unkorr.).

Beispiel 15

3,4-Bis-(2,2-dimethylpentanoyloxy-«-(tcrt.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-mcthansulfonat,
Fp. = 107bisl09"C(unkorr.).

Beispiel 16

3.4-Bis-(dcainoyloxy)-«-(iert.-biilylaminomcthyl)-bcn/yl-alkohol,

Fp. = 73 bis 74"C(unkoiT.), unddus
Methiinsulfonat, Fp. = 45 bis 48°C (unkorrigiert).

45 Beispiel 17

S^-Bis-ioctadecanoyloxyJ-a-tterl.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid, Fp. = 75bis78°C(unkorr.)und

methyl)-benzyl-alkohol-methansulfonat, Fp. = 105 bis 108°C(unkorr.).

Beispiel 18

S^-Bis-O-methylcyclopropancarbonyloxyJ-ft-i'ert.-butylaminomeihylj-benzyl-alkohol-hydrochlorid, Fp. = 2I0bis212°C(unkorr.).

Beispiel 19

S^-Bis-lcyclohexancarbonyloxyJ-iX-Ctcrt.-butylaminomethylj-benzyl-alkohol-hydrochlorid, Fp. = 212bis213°C(unkorr.).

Beispiel 20

3,4-Bis-(benzoyloxy)-«-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid, Fp. = 214bis216°C(unkcrr.).

Beispiel 21

3,4-Bis-(p-anisoyloxy)-iX-(tert.-butylaiT]inomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochiorid, Fp. = 165°C(unkorr.).

Beispiel 22

3-Hydroxy-4-(pivalyloxy)-i\-(tert.-butylar.iinomethyl)-benzyl-alkohol-mcthansulfoniit, Fp.= 175bisl77°C(unkorr.).

Beispiel 23

3-Hydroxy-4-(3,3-dimethylbutanoyloxy)-,'\-(terl.-butylaniinomcthyl)-benzyl-alkohol-mcthansulfonat, Fp.'= 176bisl78⁰C(unkorr.).

Beispiel 24

3-Hydroxy-4-(p-toluyloxy)-Ä-(tert.-butylaminomethyl)-beiizyl-alkohol-metansulfon<il. Fp. = 203bis205°C(unkorr.).

Beispiel 25

3-(Isovaleryloxy)-4-(pivalyloxy)-a-(tert.-butylaminomethylj-benzyl-alkohol-hydrochlorid, Fp. = 202bis204°C(unkorr.).

Beispiel 26

3,4-Bis-(m-toluyloxy)-ix-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-methansulfonat, Fp.= 135°C(unkorr.).

Beispiel 27

3,4-Bis-(2,4-dimethylbenzoyloxy)-(X-(tcrl.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-methansulfonal, Fp. = 170bisl72°C(unkorr.).

Beispiel 28

3,4-Bis-(2,5-dimethylbenzoyloxy)-«-(tcrl.-butylaminomolhyl)-benzyl-alkohol-methansulfonal, Fp. = l56bisl58"C(unkorr.).

Beispiel 29

3,4-Bis-(3,4-dimethylben/.oyloxy)-rt-(terl.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-mcthansulfonat, Fp. = 2l2"C(unkorV.).

15 16

Beispiel 30

3,4-Bis-(3,5-dimethylbenzoyloxy)-ft-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-methansulfonat, Fp.= !90bis193°C(unkorr.).

Beispiel 31

3,4-Bis-(p-tolylacetoxy)-«-(tert.-butylaminomelhyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid, Fp. = 115bi!,117°C(unkorr.).

Beispiel 32

S^-Bis-ip-methoxyphenylacetoxyJ-a-itert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid, Fp. = 124bisl27°C(unkorr.).

Beispiel 33

3-Hydroxy-4-(p-anisoyloxy)-a-(tert.-butylaminomethy!)-benzyl-alkohol-hydrochlorid, Fp. = 211 bis 213°C(Zers.) (unkorr.).

Beispiel 34

3-Acetoxy-4-(p-toIuyloxy)-«-(teri.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-methansulfonat, Fp. = 171 bis 173°C (unkorr.).

Beispiel 35

3-(p-Toluyloxy)-4-benzoyloxy-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-trifluoracetat, Fp. = 162 bis 166^cCunddas Methansulfonat, Fp. = 154 bis 156°C (unkorr.).

Beispiel 36

3-Benzoyloxy-4-(p-toluyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-methansulfonat, Fp. = 183 bis 185°C(unkorr.).

Beispiel 37

S-Acetoxy^-ip-anisoyloxyJ-a-ftert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkuhol-methansulfonat, Fp. = 172 bis 174° C (unkorr.), hergestellt aus dem entsprechenden Keton von Fp. = 150 bis 152° C (unkorr.).

Die folgenden Esterketone der Formel Il wurden als Zwischenprodukte hergestellt. Herstellung 5

3,4-Bis-(decanoylcxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid, langsame Zersetzung bei ungefähr 235°C (unkorr.).

Herstellung 6

3,4-Bis-(octadecanoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid, K) Fp. = 180 bis 185°C (unkorr.).

Herstellung 7

3,4-Bis-(l -methylcyclopropancarbonyloxyj-phen tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid, Fp. = 253 bis 255°C (Zers.) (unkorr.).

Herstellung 8

S^-Bis^cyciohexancarbonyloxyJ-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid, Fp. = 204 bis 210°C (Zers.) (unkorr.).

Herstellung!*

3,4-Bis-(benzoy!oxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid, Fp. = 215bis2l8°C(Zers.)(unkorr.).

Herstellung 1

3,4-Bis-(2-methylbutanoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid, Fp. = 218 bis 221° C (unkorr.).

Herstellung 2

3,4-Bis-(pivalyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid, Fp. = 243 bis 244° C (Zers.) (unkorr.).

Herstellung 3

3,4-Bis-(3-methylpentanoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid, Fp. = 139 bis 140°C (unkorr.).

Hersteiiung4

3,4-Bis-(2,2-dimethylpentanoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethylketon-hydrochlorid, Fp. = 183 bis 185°C (unkorr.). Herstellung 10

3,4-Bis-(p-anisoyloxy)-phenyi-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid, Fp. = 205 bis 208°C (unkorr.).

Herstellung 11

3-Hydroxy-3-(pivalyloxy)-phenyl-tert.-butylamin methyl-keton-hydrochlorid, Fp. = 268 bis 270°C (Zers.) (unkorr.), und das Methansulfonat, Fp. = 260 bis 263°C (Zers.) (unkorr.).

Herstellung 12

3-Hydroxy-4-(3,3-dimethy!butanoyloxy)-phenyltert.-butylaminomethyl-keton-methansulfonat, Fp. = 240 bis 245° C (Zers.) (unkorr.).

Herstellung 13

3-Hydroxy-4-(p-toluyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-methansulfonat, Fp. = 265°C(Zersetzung)(unkorr.).

Herstellung 14

3-Isovaleryloxy)-4-(pivalyloxy)-phenyl-iert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid, Fp. = 216 bis 220° C (unkorr.).

Herstellung 15

3,4-Bis-(m-toluyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid, Fp. = 215 bis 218° C (unkorr.).

Herstellung 16

3,4-Bis-(2,4-dimethylbenzoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-methansulfonat, Fp. = 120 bis 123° C (Zers.) (unkorr.).

Herstellung 17

3,4-Bis-(2,5-dimethylbenzoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-methansulfonat, Fp. = 134 bis 137° C (Zers.) (unkorr.).

17

18

Herstellung 18

3,4-Bis-(3,4-dimethylbenzoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-methansulfonat, Fp.= 119bisl22°C(unkorr.).

Herstellung 19

3,4-Bis-(3,5-dimethylbenzoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-methansulfonat, Fp. = 123 bis 128°C(unkorr.).

Herstellung 20

S^-Bis-ip-tolylacetoxyJ-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid, Fp. = 205 bis 208°C(Zers.)(unkorr.).

Herstellung 21

3,4-Bis-(p-methoxyphenylacetoxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid, Fp. = 204bis207°C(Zers.)(unkorr.).

Herstellung 22

3-Hydroxy-4-(benzoyIoxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton,

Fp. = 150 bis 165°C(Zers.)(unkorr.)undsein Methansulfonat, Fp. = 245°C(Zers.)(unkorr.). Herstellung 23

3-Hydroxy-4-(p-anisoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton,

Fp.= 170bisl75°C(Zers.)(unkorr.)undsein Hydrochlorid, Fp. = 235°C(Zers.)(unkorr.).

Herstellung 24

3-Acetoxy-4-(p-toluyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-methansulfonat, Fp. = 204bis207°C(unkorr.).

Herstellung 25

3-(p-Toluyloxy)-4-(benzoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-methansulfonat, Fp. = 205bis210°C(Zers.)(unkorr.).

Herstellung 26

3-Benzoyloxy-4-(p-toluyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-methansulfonat-hydrat, Fp.= 115°C(unkorr.).

Herstellung 27

3,4-Bis-(p-toluyloxy)-phenyl-1-(tert.-butylamino)-äthyl-keton-hydrochlorid, Fp. = 225bis228°C(Zers.)(unkorr.).

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   I. flt-Aminomethyl-3-(hydroxy-, acyloxy- oder acyloxymethylj^-acyloxybenzylalkohole der Formel

   CH-CH,-NH-(t-Butyl)

   OH