DE2005255A1

DE2005255A1 - Therapeutische Zubereitung

Info

Publication number: DE2005255A1
Application number: DE19702005255
Authority: DE
Inventors: Hamao Tokio; Nagatsu Toshiharu Nagoya Aichi; Umezawa (Japan)
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1969-02-10
Filing date: 1970-02-05
Publication date: 1970-09-03
Also published as: BE743076A; FR2030389B1; GB1246727A; NL6918507A; DE2005255C3; DE2005255B2; FR2030389A1

Description

Sch/Gl M 1993

ZAIDiJT HOJIKF BISEIBUiDSU KAG-AKIf KBHEEU KAI, Tokio / Japan

therapeutische Zubereitung

Dio Erfindung "betrifft neua therapeutische Z'obereitungen nii S; einer hypotensivesi Wirkung. Insten cmciere "hsfasst sich die Erfindung mit dsm GaloiirniKala vozi 5 ~31uty!picolinsäure lind S-Psntylpicoliiiacuire xmü. dessen Salsen isit hypotensiver Aktivität, !''erner fallen in den Ralimen ilex;· Erfinduiig Pormulierungen derartiger VerMiisluiigsräj dir* sich für therapeutiselie ßwooke eignen.

Die erfindungßgemäasen blutäriicksexikezuUm V^?,ⁱ"b«l?idungen kön nen als 5~Alkylpicolia£3äuren dor Pormel

BAD 009836/2086

σοοΗ

worin η 3 oder 4 bedeutet,, identifiziert werden. Je nach den sauren und den basischen Gruppen bilden diese aktiven Verbindungen Salze. Unter die erfindungsgemässen aktiven Verbindungen fallen auch die Salze dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäseen Verbindungen sind dann wirksam, wenn sie oral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Um eine ausreichende Absorption und eine günstige therapeutische Wirkung zu gewährleisten, werden diese Verbindungen vorzugsweise in geeignete pharmazeutische !Präger eingemengt. Diese Verbindungen verursachen bei einer subkutanen Injektion oder bei eine?.· intramuskulären Injektion eine Reizung an der Einspritzstelle, oo dass eine orale oder rektale Verwendung dieser Verbindungen bevorzugt wird. Perner sind diese Verbindungen wirksamer, wenn sie oral oder rektal verabreicht werden. Be:L der klinischen Verwendung dieser Verbindungen beträgt die empfohlene Dosis 20 - 250 mg des Wirkstoffs, und zwar 1 - 4 mal pro Sag. Bei der Herstellung von Sabletten, Kapseln, Elixieren, Suppositorien oder andsrea Dosierungsformen mit pharmazeutischen iDrägera sollte die Formulierung vorsugevreiae 20 - 250 mg dea Wirkstoffs pro Dosierungseinheit enthalten.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass die erfindungsgemässen Picolinsäursn in starkem Maße eine Dopamin-ß-bydrozylase inhibieren. Insbesondere wurde diese Wirkung bei 5-Butylpicolinsäure festgestellt. Diese Verbindung ist als Antibiotikum bekannt und wird als Jfusarsäuxe bezeichnet. Dopamin-B hydroxyläse ist elnea der Enaymo» daa für eine Biosynthese von

BAD ORIGINAL 009836/2086

Korepinephrin arbeitet» 5-Butylpioolinsäurö vermag erheblich den Epinephringehalt in verschiedenen Geweben, wie "beispielsweise im Herzmuskel, sowie in AdrenaldrUsen herabsusetsen. Die Abnahme an Epinephrin im Gehirn ist nur geringfügig, wobei diese Verbindung auch nur ©ine sehr geringe sedative* Wirkung seigt, Bs wurde ferner festgesteilt, dass diese Verbindung eine starke hypo tensive Wirkung ausübt. Werden nicht weniger als 20 mg/kg 5-Butylpicolinsäure intraperitoneal in Kaninchen„ Ratten, Eatsen oder Hunde eingespritzt, dann kann man einen merklichen Abfall des Blutdruckes während einer Zeitspanae von ungefähr 30 Minuten bis 6 Stunden nach der Injektion beobachten. Wird die Dosis auf 50 mg/kg erhöht, dann ist der Blutdruckabfall stärker, wobei der verminderte Druck während einer Zeitspanne von mehr als 24' Stunden aufrechterhalten wird«, Die orale Verabreichung von 30 mg/kg dieser Verbindung zeigt praktisch die gleiche Wirkung wie sie 20 mg/kg bei der intrapsritonsalon Injektion ausüben. Die I&cq dieser Verbindung betragt bei Mausen 100 mg/kg bei einer intravenösen Injektion und 80 mg/kg bei einer intraperitonealen Injektion. Die tägliche intramuskuläre Injektion oder die orale Verabreichung von 40 mg/kg, 20 mg/kg oder 10 mg/kg verursacht keine toxische Anzeichen in Hunden» mit Ausnahme eines Übergebens einiger Hunde bei einer oralen Verabreichung. Der durch die letale Dosis verursachte Sod ist auf die blutdrackentziehende Wirkung zurückzuführen und nicht auf irgendwelche anderen Arten biologischer Aktivitäten. 5-Butylpicolinsäure hat aur Folge, dass sich Hunde übergeben. Die Struktur dieser Verbindung lässt vermuten, dass sie mit Metallionen Chelate bildet. Wenn auch einige Salse dieser Verbindung veröffentlicht worden sind, so findet man dennoch kei-' nerlei Hinweis auf die Herstellung und die Eigenschaften des Calciumsalaes. Daa Oalciumsalz wurde erfindungsgemäss zum ersten Mal hergestellt. DaB Galcrumsalz hat bei Hunden kein Übergeban zur Folge. Ea wird sein' gut vertragen. Es zeigt die

009836/2086

gleiche Wirkung wie die Säure, Die LD₅₀ des Calciumsalzes beträgt 125 mg/kg sowohl bei einer intraperitonealen als auch bei einer intramuskulären Injektion. Obwohl 5-Butylpioolinsäure eine Reizwirkung auf den Hagen ausübt, hat eine orale Verabreichung des Calciumsalzes kein Übergeben der Hunde zur folge. 50 oder 100 ing des Calciumsalzes in einer Tablette oder in einer Kapsel haben bei einer 4-maligen täglichen Verabreichung an hypertensive Patienten keinerlei toxische Wirkungen zur Folge, Während einer Verabreichung innerhalb eines Zeitraumes von 7-20 Sagen wird der Blutdruck allmählich reduziert. Während einer täglichen Verabreichung über eine Zeitspanne von 90 Tagen hinweg treten keine Zeichen einer Toxizität auf.

Es war bisher, nicht bekannt, dass 5-Butylpioolinsäure und ihre Homologen eine hypotensive Wirkung besitzen. Diese Erkenntnis wurde erstmalig erfindungsgemäss gewonnen. Die Herstellung dieser Verbindungen durch chemische Synthese, ihre Wirkungen auf die Dopamin-ß-hydroxylase und auf den Blutdruck wurden untersucht. Dopamin-ß-hydroxylase wird aus dem Nebennlerenmark von Rindern hergestellt. Die Nebennieren werden in einem 0,02m Phosphatpuffer mit einem pH von 6,5, der Rohrzucker in einer Menge von 8,5 # enthält, homogenisiert. Das Verhältnis des Puffers zu den Nebennieren beträgt 10:1, bezogen auf das Gewicht. Die homogen leierte lösung wird 10 Minuten lang zentrifugiert (700 g), worauf die überstehende Flüssigkeit 1 Stunde lang (10 000 g) zentrifugiert wird. Der Niederschlag wird gesammelt und in einem 0,02m Phosphatpuffer mit einem pH von 6,5, der Rohrzucker in einer Menge von 8,5 # enthält, suspendiert. Das Gewicht des verwendeten Puffers ist das gleiche wie dasjenige der Nebennieren _p aus denen das Enzym extrahiert worden ist. Diese Enzymlösung kann mehr als einige

BAD ORIGfNAL 009836/2086

Monate in gefrorenem Zustand aufbewahrt werden, ohne dass dabei die Aktivität abnimmt. Xm allgemeinen wird die Ensymlösung um das 35-fache mit O₉ 02m Phosphatpuffer mit einem pH von 6,5₉ der Rohrzucker in einer Menge von 8,5 $> enthält, verdünnt, wobei 0,1 ml der verdünnten Lösung in die Reaktionsmisellung der Enzymreaktion eingemengt werden. Biese
Enzymkonaentr&tion in der Reaktionsmischung reicht dasu aus,, das lineare lOrtschreitsn der Reaktion während 30 Minuten der Bnzymreaktion zu gewährleisten. Die Reaktionsmischung für die Bnsymreaktion besteht aus 1m Kaliumphosphatpuffer mit einem pH von 6,5 in einer Menge von O₉2 ml, 1/1Om Ascorbinsäure in einer Menge von O₉I ml₉ 2/10Om Fumarsäure
in 0,2n 2STaOH ia ©iner Menge von O₉ 05 mlg 4 nsg/ml Eatalase in einer Menge von 0,05 ml, 1/1Om Syramin in einer Menge
von 0*1 ml, 1/1Om F~lthyli2al®iraid in einer Menge von 0,1 jh1₉ der Enzymlösung in ©iner Menge von 0,1 ml und der lösung
des lestmaterials in einer Menge von 0,1 ml₉ wobei das Ge= samtvoluiB©n uatsr Verwendung von destilliertem Wasser auf 1,0 ml aufgefüllt wird, lach der Reaktion iint©r Schütteln bei 37°C während ©ia©r Seitspanne von 25 Minuten werden
O₉ 2 ml einer 50 ^igen !Urichloressigsäunalösung sugesetst, um die Reaktion abBuatoppen₉ worauf die Iiösung durch eine Säule mit einer Lä^ge von 5 cm und einem Durchmesser von
O₉ 6 cm, die mit einem Sulfonsänreliars (Amberlite IQ-CG-120) in der H~Forai gefüllt ist, geschickt wird. 10 EU. eines
destillierten Wassers werde» durch die Säule geschickt,
worauf das Reaktionsprod^kt (Octopamia), das an der Säule adsorbiert ist, mit 3*0 ml 4ώ IH.OH eluiert wird. Das ileaktionsprodukt In de.m Bluat wirci durch Zugabe von 0,3 ml
eines 2,0 jSigen -läatriumperjodats zu poxydiert, worauf nach 6 Minuten 0,3 al'eines 10
üTätriummetabisulfite. Eugesetzt werden« Di© οχ»tische Dicfeta

BAD ORIGINAL 009836/2086 '

bei 330 mu wird bestimmt. Die untersuchten Homologen können durch die Formel

°n^H2n+1

0OH

wiedergegeben werden, worin ^c _n ^E2n+1 ^die £^eraä9 Kohlenwasserstoff kette bedeutet. Die Konzentrationen der Homologen für eine 50 $ige Inhibierung von Bcpamin-ß-hydroxylese sind wie folgt:

J3=0 3,5 a: 10"*⁶m; n=1 5,0 χ 10""⁶Ia; n=2 2,2 ζ 10"⁶IE? n*3 3,0 χ 10"⁷mj n=4 7,5 x 1ö~⁸m$ n«5 5,0 ζ 10"⁸Ei?

IQ=O 1,3

""⁶

5 n=7 2,3 x 10"*⁷m; n=8 6,8 χ 1O~⁷m5

n=9 2,3 x 10""⁶m.

Werden die Homologen in eiaer Menge von 50 a^g/ig intraperi toneal in Kaninchen eingespritzt, dann ist der Prozentsatz der Abnahme des Blutdrucks wie folgt:

12
22

n^1 20
n-7 44

=2 27 37

^J
56.

^; n-5 42

Die iDoxizitäten dieser Yerfeinchingen, peritoneale 13)g_O-¥ert© {mg/kg So wie folgt:

i: als intrain Mäusen, sind

n=0 360-1 ae1 1755 ώ-2 1251 n»5 n=6 85l n=7 435 n-8 625 n=9 75»

=4 80| n«5 705

BAD ORIGINAL

009836/2086

. - .7 -■■■

¥ie vorstehend bereits erwähnt, ist von den 5-Alkylpicolinsäuren die 5-Butyl- und die 5-Penty!picolinsäure im Hinblick auf die InhibieruDg der Dopamin-ß-hydroxyläse sowie im Hinblick auf die Herabsetzung des Blutdruckes am wirksamsten„ Bisher waren keine biologischen Aktivitäten von 5-Penty!picolinsäure bekannt. 5-Butyl- und 5-Penty!picolinsäure wurden im einzelnen auf ihre hypotensive Wirkung und auf ihre loxizitäten untersucht. Dabei wurden im wesentlichen die gleichen Wirkungen und ähnliche Toxizitäten festgestellt. Das Galciumsalz von 5-Pentylpicolinsäure (Calcium-S-pentylplcolinat) hat bei einer Verabreichung an Hunde kein übergeben der Hundezur PoIge. Eine Verabreichung von 50 oder 100 mg des Salzes in Form von !Tabletten oder in Form von Kapseln 4 mal täglich an hypertensive Patienten zeigt die gleiche Wirkung, wie sie bereits in Zusammenhang mit Calciiim-S-but.Ylpicolinat beschrie ben, worden ist.

Neue therapeutische Zubereitungen, die Salze von 5-Butylpicolinsäure und 5-Pentylpieolinsäu:.?e enthalten, liaben keine Reiz wirkung auf den Magen zur PoIge.

Wie vorstehend erwähnt, beruht die Erfindung auf der Erkenntnis, dass 5-Butyl- und 5-Pentylpioolinsäure die Dopamin-^ßhydroxyU^se inhibieren, das Eorepinepbrin im Herzen soviie in den Muskeln reduzieren sowie ds:a Epinephr ingehalt in-Neben-. nierendrUsen vermindern. Auoserdem wird der Blutdruck herabgesetzt, wobei diese-Verbindungen nicht toxisch sind. Diese Säuren üben selbst eine Reibwirkung auf den Magen aus, die Calciumsalze zeigen diese Wirkung jedoch nicht und eignen sich daher zur Behandlung von hypertensiven Patienten. Nachdem die Eignung der CalciumsalzG von 5=Butyl- und 5-Pentylpicolinsäure erkannt worden Wßx₉ war es auch möglich, andere Salse dieser Verbindungen aufsufindssi,. welche keine Reizwir-

0Q9836/208 6

kung auf den Hagen ausüben. Sie folgenden Beispiele zeigen, wie die erfindungsgemässen Verbindungen hergestellt werden können. Ausserdem wird die Herstellung typischer oral und rektal verabreichbarer Formulierungen der Wirkstoffe gesohildert.

Beispiel 1

Giberrella fusikuroi wird in 12 Kolben unter Schütteln gezüchtet. Sie Kolben enthalten 10 ml des nachstehend angegebenen sterilisierten Mediums. Das Züchten erfolgt während einer Zeitspanne von 2 Tagen bei 27°0: 1 # Kornstärke, 3,5 $> Glukose, 0,5 # Pepton, 0,5 $> Fleischextrakt, 2,0 $> Sojabohnenmehl, 0,2 # NaOl, 0,05 # KHgPO., 0,05 # MgSO^, .7HgO, und 0,005 ml eines Silikonharzes, wobei der pH zwisohen 6,0 und 6,2 liegt. Die Kulturbrtthe (1,0 1) wird auf 2000 1 des gleichen Mediums aufgeimpft, das sich in einer Gärungsvorrichtung aus rostfreiem Stahl mit einem Fassungsvermögen von 4000 1 befindet. Das Züchten wird bei 28°0 unter Belüften (1000 1 pro Minute) 96 Stunden lang fortgesetzt. Die Sulturbrühfc wird filtriert, wobei 1760 1 erhalten werden. Der Myzeliumkuchen wird mit 265 1 Wasser gewaschen. Das FiItrat und das Wasuhwasser werden vereinigt und durch eine Säule (180 1) genchiclrt, die mit einem Sulfonsäureharz (Amberlite Hi-120) in der Η-Form gefüllt ist. Anschilessend werden 1500 1 ^n NaOH durchgeschickt, worauf sich die Durch-Schickung von 1200 -1 2n KaOH erschließ st. Der Wirkstoff erscheint in dem Bluat mit 2n ITaOH. !lach einer ITeutralisierung mit HgSO^ wird der Wirkstoff an PO kg Aktivkohle absorbiert. Er wird mit 800 1 Methanol, das 0,05n Chlorwasserstoffsäure enthält, eluiert. Der Hethanolextrakt wird mit HaOH neutralisiert und unter Vakuum auf ein Volumen von 8 1 eingedampft. Der Niederschlag in der konzentrierten Lösung wird gesaramelt. Nach einem Waschen mit 500 ml Methanol wird er in heissem Methanol gelöst und umkristallisiert. Dabei erhält man 5»2 g (F. 192⁰C,

BAD 009836/2086

Zersetzung) einer Substanz, die folgende Analysewerte aeigt:

C₁₀H₁₅NO₂.1/20aί

Berechnet: 0 60,28, H 6,58, N 7,03, 0 16,06, Qa 10_s04 Gefunden: 0 57,79» H 6,46, N 6,81, 0 15,65, Ca 11,20

Ee handelt sich um das Galeiumsals von 5-Buty!picolinsäure, wie sich anhand eines Vergleichs mit einer authentischen Probe ermitteln lässt. Nachdem der Niederschlag entfernt worden ist, wird die konzentrierte Lösung weiter auf ein Voliunen von 6,5 1 unter Vakuum eingedampft* worauf der ausfallende !Feststoff gesammelt wird. Sr wird nacheinanderfolgend mit Butylacetat, . Asseton und heiasem Wasser gewaschen. Auf diese Weise erhält man 30 g eines unlöslichen Feststoffs, der aus Caleium-5~ Butylpicolinat besteht.

1Qg des Feststoffs werden in einer Mischung aus Ageton, Methyläthy!keton und O₉12n HGl (1:2:6₉ bezogen fiuf das Volumen) gelöst und durch 850 elL des Eationenharses XE-64 in der H-Form geschickte Dann wird mit der Mischung aus Aseton, Methyl·= äthylketon und 0,12n HGl (1:2:6) eluiert. Das JELuat wird je^- \feils in 10 g^Portionen unterteilt. Die aktiven Fraktionen (Nr. 58 - 91) werden vereinigt und-unter Vakuum ©ingedampft, wobei 3,613 g eines Feststoffs erhalten werden. Er wird aus 250 ml eines heissen Butylacetats umkristalliBiert. Dabei werden 2»92 g eines sehr stark Hygroskopen Produktes erhalt©n.

Die Analyse ergibt folgende Wertes
.HCl:

Berechnet: C 55.65» H 6,54, N 6,5O₈ 0 14,80, 0116,44 Gefunden: C 57,90, H 6,81, N 6,67, 0 14,50, Cl 15,50

BAD 009836/2086

Es handelt sich um das Hydrochlorid von 5-Butylpicolinsäure.

Beispiel 2

Pusarium oxysporum wird in 7500 ml eines Mediums durch Schütteln gezüchtet, das 3,0 ?6 Rohrzucker, 0,5 $> Pepton, 0,3 # BTaNO₅, 0,1 # K₂HPO₄, 0,05 i> MgSO₄.7H₂O, 0,05 i> Kßl,«nd 0,001 £ PeSO₄.7HgO enthält. Jeder Kolben enthält 100 ml des Mediums. Nach 6-tägigem Züchten hei 27 - 29 ⁰C wird die EuI tür brühe aus 75 Plaschen vereinigt, filtriert, mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 2,0 eingestellt und mit 6500 ml Allylacetat extrahiert. Sie Äthylacetat-Schicht wird abgetrennt und unter Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand (8,79 g) wird mit 50 ml Hexan gewaschen und einer mit Kieselgel gefüllten Chromatographiesäule mit einem Durchmesser von 2,6 cm und einer Länge von 50 cm behandelt. Zum Eluieren vlrd eine Mischung aus Benzol und Chloroform (1:1, bezogen auf das Volumen) verwendet. Die durch die Säule geschickte Lösung wird in jeweils 15 g-Portionen eingeteilt. Die Praktionen Hr. 177 - 181 werden vereinigt. Nach einer Eindampfung unter Vakuum wird der Rückstand aus {!tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert· Dabei erhält man 204 mg Kristalle. Diese Kristalle (P. 102₉5 - 103,5⁰C) zeigen folgende Analysewerte:

O₁₀H₁₃HO₂:

Berechnet: C 67,02, H 7,31, Ή 7,82, 0 17,86 Gefunden: C 66,46, H 7,29, N 7,95, 0 17,,08

Es handelt sich um 5-Buty!picolinsäure, wie sieh anhand eines Vergleichs der Schmelzpunkte, der UV-Absorption sowie des Infrarotspektrums mit einer authentischen Irobe von 5-Butylpioolinsäure ergibt.

BAD ORIGINAL 009836/2086

,.■-■ ti -

Beispiel 3

Eine gerührte Mischung aus 6»O g 5-Butyl~2-picolin, 50 ml Pyrldia und 7*3 g Selendioxyd wird 3,5 Stunden lang am Rückfluss genalten, geklärt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgenommen. Nach einer Entfärbung mit Aktivkohle wird die lösung konzentriert und mit Ithylaoetat extrahiert. Der Extrakt wird über 50 g Kieselgel mit Äthylacetat chromatographiert. Dabei erhält man 3,0 g 5-BUt^y!picolinsäure (Fusarsäure) mit einem E. von 99 - 10O⁰C nach einer Ümkristalllsation aus Äthylacetat/Hexan.

Beispiel 4

Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode werden 5,0 g 5-3?entyl-2-pioolin mit 6,1 g Selendioxyd in Pyridin oxydiert, worauf das Produkt aus Isopropyläther umkristallisiert wird. Dabei erhält man 3,3 g 5-Penty!picolinsäure (P. 104 - 105⁰C)₀

Beispiel 5

150 mg 5-Butylpioolinsäure werden in 3 ml Wasser bei 50*0 gelöst. Die heisse Lösung wird mit 100 mg Galciumchlorid in 1 ml Wässer behandelt, worauf der pH auf 6,6 unter Verwendung einer 3 ^igen wässrigen Ammoniaklösung eingestellt wird. Dabei scheiden sich 160 mg des OalGiumsalzes in Form von feinen Nadeln ab.

Beispiel 6

Eine lösung von 150 mg 5-Eenty!picolinsäure in 3 ml Wasser und 0,5 ml Methanol wird mit einer 10 S&igen wässrigen Calciumchloridlösung behandelt und unter Venirendung von verdünntem

009 836/20 8 6

Ammoniakwasser auf einen pH von 6,8 gebracht. Dabei scheiden eich 170 mg des Calciumaalzes ab.

Beispiel 7 - Tabletten

Ss wird ein Granulat aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Lactose	68 Seile
Stärke	32 Seile
Wasser	eine ausreichende Menge

Biese Mischung wird getrocknet und gesiebt.

& Oalcium-5-butylpicolinat 50

Leotosegranulat 197,5

Magnesiums tearat 2,5

werden gut miteinander vermischt und zu Tabletten verpresst, die 250 mg wiegen und 50 mg der Säure enthalten.

Beispiel 8 - Kapseln

Es wird eine Mischung hergestellt, die gleiche Gewichtsteile Galoium-S-pentylpicolinat und Lactose enthält. Die Mischung wird anschliessend in einer Menge von 200 mg pro Kapsel in klare Standard-Gelatinekapseln gefüllt. Nach dem Verschliessen werden die Kapseln vorzugsweise mit Talk oder Kornstärko bestäubt. Die erhaltenen Kapseln enthalten 10 mg dar Säure pro Dosierungseinheit.

Beispiel 9 - Suppositorien

Es wird eine LöBung aus folgenden Bestandteilen hergestellt,

BAD ORIGINAL 009836/2086

- 13 .- ' ' und ^war durch Erhitzen auf ungefähr 4O°Gs

£ Calciuni-5=butylpieolinat 10

Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 600) 17

Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 1000) 33

Die lösung wird mit

Sorbitanmonooleat_ 2,7

Polyoxyäthylensorbitanmonooleat 2,7 hydriertem Kokosnuss81 (geschmolzen) 233,0

und Wasser 1,6

vermischt. Sie Mischung wird in Formen gegossen„ Wobei Suppositorien erhalten werden, die 3 g wiegen und 100 mg des Calciumsalzes enthalten.

Beispiel 10 ~ Elixier

SorMtlösung (H.P.)/ 775

Hatrimmcyclamat 8

und Wasser 324

hergestellt,

Hach dem Abkühlen .auf ZiüMertemperatiir werden 25 g Himbeeraroma

BAD 009836/2086

zugesetzt, worauf das Vehikel mit

Ctelcium-S-butylpioolinat 5

und Polyoxyäthjlensorbitanmonooleat 0,5

vermischt wird. Die Mischung wird in einer Homogenisierungsvorrichtung vermischt« wobei ein Elixier erhalten wird, das 5 mg/ml des Caleiumsalzes enthält. Sine Dosierungseinheit aus 15 ml (1 löffel) enthält daher 75 mg des Oalciumsalzes.

Ss ist darauf hinzuweisen, dass hei der Durchführung der vorstehenden Beispiele 7-10 das Calciuia-S-butylpicolinat oder das CalciunHJ-pantylpieollnat gegenseitig ausgetauscht werden können. Ferner kann die Menge des Wirkstoffs innerhalb des Bereiches von 20 - 250 mg pro Dosierungseinheit variiert werden.

BAD ORIGINAL

009836/2086

Claims

Patentansprüche

1. Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet» dass sie ale Wirkstoff mit einer hypotensiven Aktivität Calcium-5-butylpioolinat in einem pharmazeutischen Träger enthält, wobei die Verbindung in einer Menge von ungefähr 20- 250 mg pro Dosierungseinheit der Zubereitung vorliegt.

2. Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mit einer hypotensiven Aktivität 5-Pentylpioolinsäure oder ihre Salze in einem pharmazeutischen Träger enthält» wobei die jeweilige Verbindung in einer Menge von ungefähr 20 - 250 mg pro Dosierungseinheit der Zubereitung vorliegt.

3. Therapeutisohe Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennaeiohnet, dass der Träger ein oral verabreichbarer Träger ist.

4. Therapeutisohe Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger ein rektal verabreichbarer Träger ist.

BAD OBlGtNAL

009836/20 8 6