DE2045049A1

DE2045049A1 - Neue Nitrofurandenvate und Ver fahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2045049A1
Application number: DE19702045049
Authority: DE
Inventors: Roland Dipl Chem Dr 7950 Biberach Sauter Robert Dipl Chem Dr 7958 Laupheim Maier
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1970-09-11
Filing date: 1970-09-11
Publication date: 1972-03-23
Also published as: US3794725A; CH570400A5; CA975364A; FR2106455A1; AT313267B; BE772489A; AT308734B; NL7112463A; GB1342321A; DE2127735A1; CH565790A5; DE2127734A1; SE366756B; AT313266B; AU3337371A; US3717629A; FR2106455B1; AU466979B2; CH572054A5

Description

Case 5/482

DR. EARL THOMAE GMBH, BIEERAOH AN DER RISS

Neue Mtrofuranderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung;

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Mtrofuranderivate der allgemeinen Formel I .·

und Verfahren ζϊι ihrer Herstellung.

In der allgemeinen Formel I bedeuten

R.J ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis β Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, ,R- ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

R, ein-Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann,

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"²" 204504S

X ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe oder die Methyliminogruppe, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Iminogruppe und η die Zahl 0 oder 1.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie folgt dargestellt werden:

a) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

η u Si L ^"^öää

II

in der X die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und die Reste R. und R_r beliebige Alkylgruppen oder zusammen eine Alkylengruppe, die die beiden Schwefelatome verbindet, bedeuten, mit einem Amin der Formel III

Ηγ._ΟΗ-

in der Y, n_p R₁, Rp und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Umsetzungen werden -vorzugsweise in einem organischen Löeungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 150⁰G durchgeführt. Als Iiösungs- oder Suspensionsmittel kommen besonders polare· organische lösungsmittel wie gum Beispiel Alkohole, Dioxan? Ketone, Bimethylformamid, Dim©thylsulfoxid in Betracht.

Die bei der Umsetzung auftretende Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV

.SE₅

IV

in der die Reste R₁, R₂₉ R*» Rc, X und Y und η die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen, läßt sich gegebenenraiis isolieren und nachträglich, zum Beispiel durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 100 und 200⁰C, in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel in Dimethylsulfoxid, in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I überführen.

b) Durch nitrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel V

in der R₁, R«, R^, X, Y und η die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einem nitrierenden Agens, wie sum Beispiel Salpetersäure, Salpetersäure-Schwefelsäuregemischen, Schwefelsäure-Alkalinitratgemischen sowie Salpetersäure-Essigsäureanhydridgemischen. Die Nitrierung wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen -20° und +30⁰C d.urchgeführt. Für den Fall, daß die Verbindungen der Formel V freie Hydroxylgruppen enthalten, werden diese vor der Nitrierung

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in bekannter Weise mit einer Schutzgruppe, zum Beispiel mit einem Acylrest, Versehens, wobei diese Schutzgruppen nach erfolgter Nitrierung wieder abgespalten werden, zum Beispiel mittels saurer Hydrolyse.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können durch Nitrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI

VI

in der X, R„ und R_R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI lassen sich durch Umsetzung eines Furanderivates der allgemeinen Formel VII

VII

W mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer starken Base und durch anschließende Alkylierung der dabei entstehenden DitMoverbindung herstellen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel !!,in cbr R. und R zusammen eine die Schwefelatome verbindende Alkylenketxe bedeuten^ lassen sich auch durch Kondensation einer Verbindung der Formel VII mit einem Trithiocarboxoniumsalz der Formel VIII

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VIII

in der A die Alkylenkette "bedeutet, erhalten, wobei die Salze der Formel VIII durch Alkylierung eines cyclischen Trithiocarbonate, beispielsweise mit Dialkylsulfaten, zugänglich sind. In der Formel VIII bedeutet Rg eine beliebige Alkylgruppe.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V lassen sich durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit Aminen der allgemeinen Formel III darstellen.

Zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V, in der der Rest R, die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatomes besitzt, kann auch von einer Verbindung der allgemeinen Formel VII ausgegangen werden, wobei diese Verbindung- mit einem Salz der allgemeinen Formel IX

R., H

ΙΣ

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~⁶~ 204504S

in der Rg einen beliebigen Alkylrest und Z~ ein beliebiges Anion bedeuten, umgesetzt wird* Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind beispielsweise durch Alkylierung von Yerbindungen der allgemeinen Formel X

mit einem Alkylierungsmittel der Formel R~ - Z !zugänglich, in der Z zum Beispiel ein Halogenatom oder einen Schwefelsäurerest darstellt. °

Die Beispiele A bis D beschreiben die Darstellung einiger Ausgangssubstanzen.

Die Yerbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften» sie sind insbesondere v/irksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien und gegen Tri chom onaden.

So wirken zum Beispiel die folgenden Verbindungen:

A - 3-(5-Nitrofuryl-2)-4-_i/iniidazolidinyliden»£/-isoxazolon-5i

B = 3-(5-Nitrofuryl-2)-4-/öxazolidinyliden-2/-isoxazolon-5,

C = 3-(5-Nitrofuryl-2)-4-/3-methyloxazolidinyliden-2/-isoxazolon-51

D - 3-(5-Nitrofuryl-2)-4-/thiazolidinyliden-2/-isoxazolon-5,

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E = 3-(5-HItrofuryl-2)-4~/5-methyloxazolidinyliden~2/-isoxazo-

lon-5, r- —, ■

F = 5-(5-Nitrofuryl-2)~4-/4-inethyloxazolidinyliden-2/_isoxazolon-5, · — ; -

G= 3-(5-Iiitrofuryl-2)-4-/3-(2-hydroxy)äthyloxazolidinyliden--2/-isoxazolon-5,

H = 3-(5-HItrofuryl-2)-4-/^,3-tetrahydrooxazinylideii-2/-Isoxazolon-5

gegen Staph. aureus noch bei einer Konzentration von 0,6 - 20 γ/ml, gegen E. col:* von 0,16 - 20 γ/ml.

Besonders gut wirksam gegen Trichomonas vaginalfs sind die Verbindungen B, D, E und F, deren minimale Hemmkonzentrationen unter 0,2 γ/ml liegen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

3~Furyl- ( Z) -4-/bi sme thylmer caOto ) -me thylen/~i soxazolon~5

■ I

7,9 g (0,18 Mol) 55#iges Matriumhydrid werden durch Dekantieren mit Petroläther entölt und in 100 ecm Dimethylsulfoxid vorgelegt. Zu dieser Suspension wird unter Eiskuhlung ein Gemisch aus 13,5 g (0,09 Mol) 3-Furyl-(2)-isoxazolon-5 und 6,9g (0,09 Mol) Schwefelkohlenstoff, gelöst in 50 ecm Dimethylsulfoxyd, langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird 30 Minuten nachgerührt. Unter guter Kühlung werden 25,6 g (0,18 Mol) Methyljodid zugetropft und anschließend 30 Minuten auf 50 bis 60⁰C erwärmt. Hach Abkühlen wird auf Eis gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach

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2.04504S

Verdampfen des Sssigesters erhält man ein rotes öl, das nach Zugabe von etwas Äther kristallisiert. Man erhält 12 g (53$ der Theorie) der obigen Verbindung. Gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 86⁰C.

Auf dieselbe Weise wurden folgende Verbindungen erhalten;

a) 3-Furyl-(2)-4-/Tb ismethylmercapto)-methylen/-pyrazolon-5

aus 3~Furyl-(2)-pyrazolon-5..

Rote Kristalle vom Schmelzpunkt 148⁰C.

b) 3-Furyl-(2)-4-/fbismethylmercapto)-methylen/-1-methyl- pyrazolon-5

. aus 3-Furyl-(2)-1-methylpyrazolon-(5). Gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 83⁰C.

Das Ausgangsprodukt 3-Furyl-(2)-1-methylpyrazolon-(5) wurde aus Furoylessigester und N-Methy!hydrazin dargestellt, Schmelzpunkts 193⁰Co ;

J3

3-Furyl-(2)-4/T»3-dithiacyclopentanyliden-27-.lsoxazolon-5

12,1 g (O₉OS Mol) 3~Furyl-2-i3Oxazolon-5 und 42 g (O₅16 Mol) 2-Methylmercapto·= 1 ₉3-dithiolanium-methylsulfat (hergestellt durch Erhitzen molarer Mengen Ä'thylentrithiocarbonat und Dimethylsulfat auf dem Wasserbad) werden in 100 ecm Pyridin gelöste Nach Zugabe von 16₉2 g (0,16 Mol) Triäthylamin in lOOccm Pyridin wird äxei Stunden auf 70⁰C erwärmt₉ das Pyridin abgezogen und der Rückstand mit Yasser versetzte Die Kristalle werden abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert„ Ausbeute? 8_P6 g (42,3?5 der Theorie), schwach gelbe Kristalle, Schmelzpunkt! 160 - 162⁽

⁰Co

	C	-	9 -	H	2	,78	N	5	,53	2045049
Ber;		47	,41		2	,94		5	,51	S 25,32
Gef.	47	,70						25,05

^G10^H1V
(253,3)

Auf dieselbe Weise wurden erhalten;

3~Furyl-(2)-4-/3-methylthiazolidinyliden-£/-isoxazolon-5

aus 3-Furyl-(2)-isoxasolon-5 und 3-Methyl-2-methylmercaptothiazolidinium-methosulfat (hergestellt aus 2-Methylmercapto-42-thiazolin und Dimethylsulfat)
Schmelzpunkt; 128⁰C (Isopropanol)

Beisgiel^C

3-(5-Nitrofuryl-2)-4/Tbismethylinercapto)-methylenJ-isoxazolon-S

2,55 g (0,01 Mol) 3"-Furyl-(2)-4-/(bismethylmercapto)-methylen7-isoxäzolon-5 werden in konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Nach Abkühlen auf -20⁰C werden 0,85 g (0,01 Mol) Natriumnitrat portionsweise eingetragen. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf Eis gegossen. Das ausgefallene Produkt wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält. 1,2 g (40$ der Theorie) der obigen Verbindung. Gelborange Kristalle vom Schmelzpunkt 162⁰C

C₁₀H₈N₂O₅S₂ Ber.: 0 40,00 H 2,69 N 9,33 S 21,35 (300,32) Gef. 39,80 2,76 9,35 21,45

Auf dieselbe Weise wurden dargestellt:

a) 3-(5-Nitrofuryl-2)-4-/Tbismethylmercapto)-methylen7-pyrsE0lori-5

aus 3-Furyl-(2)-4-/Xbismethylmercapto)-methylen7-pyrazolon-5. Rotbraune, zersetzliche Kristalle vom Schmelzpunkt 164⁰C.

b) 3-(5-Nitrofuryl-2)-4~/Tbismethylmercapto)-methylen7-1-methyl-pyrazolon-5

aus 3-Furyl~(2)-4-/rbismethylmercapto)-methylen7-1-methylpyrazolon-5. 209813/1S86'

Gelbe Kristalle Tom Schmelzpunkt 20O⁰C.

c) 3-(5-Nitrofuryl-2)-4-A»3-ditMaeyelopen^

aus 3~Furyl™(2)-4-/T» 3-dithiacyclopentanyliden-27-isoxazo~ lon-5.

Braune Kristalle, Schmelzpunkt: 188°G (Dimethylformamid/V/asser).

^ 3~B'uryl-(2)-4-/oxazolldinylIden-27~isoxa2!olon-5

2*55 g (Oj01 Mol) 3-Furyl-(2)-4-/Tbismethylinercapto)-methylen7-Isoxazolon~5 und 0_?β g (0,01 Mol) Ithanolaraln werden In 30 ecm Ithanol eine Stunde zum Sieden erhitzt« Nach Abkühlen wird mit Äther verdünnt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Man erhält"1,4 g (64 $ der Theorie) schwach gelbe Kristalle Tom Schmelzpunkt 17O⁰C₀

Auf dieselbe Welse wurden dargestellts

a) 3-Puryl-(2)-4-/Tmidazolidinyliden-27-isoxazolon-5

b aus 3-Furyi-(2)-4-,^bIsmetliylmercapto)-methyle^-lsoxazolon-S und Ithylendiamln..
Schmelzpunkt ι

3-Furyi-(2)-4-/Ehiazolidinyliden-27-isoxazolon-5

aus J-FvltjI-(2) -A-fThismethylmercapto ) <

lohmelgpunkts 175°G«

e) 3~Furyl-C 2 )-4-/öethyloxazolidinylIden-_i27-isoxazolon-5

aus 5^raFiiryl- (2) -4-/O³Ismetlijlmai^capt© ) «methyl@η/-ϊssxaaolon-

d) 3-Furyl-(2)-4-/3-(2-hydroxy)äthyl-oxazolidinyliden-27-isoxazolon-5 __-__„»_-«__»__-___-____.

aus 3-Furyl-(2.)-4-/rbismethylinercapto)-methylen7-isoxazolon-5 und Diäthanolamin.
Schmelzpunkt: 165°C (XthanoX)

Durch Erhitzen dieser Verbindung in Essigsäureanhydrid wurde

3-Furyl~(2)-4-/3-(2-acetoxy)äthyl-oxazolidinyliden-2/-isoxazolon-S

dargestellt.

Schmelzpunkt: 98°C (Äthanol/Äther).

e) 3-Furyl~( 2 ) -4-/^-methyloxazolidinyliden-_<2/-isoxazolon-5

aus 3-Furyl~( 2)-4-/(bismethylmercapto)-methylen7-isoxazolon-5 und i-Amino-2-hydroxy-n-propan.
Schmelzpunkt: 220⁰C. ,

f) 3-Furyl-(2)-4~/4-methyloxazolidinyliden-27-isoxazolon-5

aus 3-Furyl~(2)-4-/("bismethylmereapto)-methjaen7-isoxazolon-5 und i-Hydroxy-2-amino-n-propan.
Schmelzpunkt: 215⁰G.

g) 3-Furyl-(2}-4~/T,3-tetrahydrooxazinyliden-27-isoxazolon-5

aus 3-Furyl-(2)-4-/0)ismethylmercapto)-methylen/-isoxazolon-5 und i-Ämino-3-hydroxy-n-propan.
Schmelzpunkt: 195⁰G.

h) 3-Furyl~(2)-4-/imidazolidinyliden-27-isoxazolon-5 aus 3-Furyl-(2)-4-/i^-dithiacyclopentanyliden-^-isoxazolon-S und Äthylendiamin.
Schmelzpunkt: 216 - 217°G.

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i) 3-Puryl-(2)-47^^>-methyloxazolidinyliden-2/-pyrazolon-5

aus 3"-Furyl-(2) -4jjfbi sme thy !mercapto) -methylen7-pyrazolon-5 und 1-Amino~2-hydroxy-n-propan, Schmelzpunkts 263⁰C.

j) 3-Furyl-(2)-4-/thiazolidinyliden-27-pyrazolon-5

aus 3-Furyl-(2)-4-/T'bismethylmercapto)-methylen7-pyrazolon-5 raid Cysteamin» Schmelzpunkts 255°C_O

k) 3-Furyl-(2)-4-^"-methyloxazolidinyliden-27-i-methylpyrazolon-5

aus 3-Furyl-(2)-4-/(Msmethy!mercapto)-methylen/L 1-methyl-P3rraEolon-5 und 1=Amino-2-hydroxy-n-propan,. Schmelzpunkts 212⁰C=

3-(5-Mtrofuryl-2)-4/o2azolidinyliden-27-isoxazolon-5

2 g (O_flOO65 MoI) 3-(5=Mtrofuryl~2)=4=/(¹i₎ismethylmercapto)~ methylen7-isoxazolon-5 und 0,41 g (0₉00ββ Mol) Äthanolamin werden in 30 ecm Aceton 1 Stunde zum Sieden erhitzt« 3Sfach Abkühlen wird das ausgefallene Produkt abgesaugt und mehrmals mit Aceton gewaschene Man erhält 1_P4 g (80$ der Theorie) gelbgrüne Kristalle irom Schmelzpunkt 263⁰C (Zers_e)°

,H₇I₃O₅ BercS C 45p25 H 2,66 H 15,87 65,19) Gefo · 45,40 2,74 15₀7O

Auf dieselbe Weise wurden dargestellt:

a) 3-(5-lTitrofuryl-2)-4-/Tmidazolidinyliden-27-isoxazolon-5

aus 3-(5-lTitrofuryl-2)-4-/rT^:!ismethylmercapto)-methylen/-isoxazolon-5 und Äthylendiamin. Schmelzpunkt: 280⁰C (Zers.)(Dioxan).

b) 3-(5-lTItrofuryl-2)-4-^T-(2-hydroxy)äthyl-iniidazolidinyliden-£7 isoxazolon-5

durch Umsetzung mit ΪΤ-2-Hydroxyäthyl-äthylendiamin. Schmelzpunkt: 226⁰C (Zers.)

c) 3-(5-Nitrofuryl-2)-4-/3-(2-hydroxy)äthyl-oxazolidinyliden-'_<2_/

isoxazolon-5 . i

durch Umsetzung mit Diäthanolamin.

Schmelzpunkt: 15O⁰C (Methanol).

d) 3~(5-Hitrofuryl-2)-4-A-methyl-imidazolidinyliden-27-isoxazo-

durch Umsetzung mit Ü-Methyläthylendiamin. Schmelzpunkt: 238⁰C (Zers.)·

e) 3-(5-iTitrQfuryl-2)-4-^-methvloxazölidinvliden-2/-isoxazolon-5 durch Umsetzung mit N-Methyläthanolamin.

Schmelzpunkt: 205⁰C (Essigester/Aceton).

f) 3-(5~Nitrofuryl-2)-4-/thiazolidinyliden-2/-isoxazolon-5 durch Umsetzung mit Cysteamin.

Schmelzpunkt: 210⁰C.

g) 3-(5~Mtrofuryl-2)-4-/4,5-dimethyloxazolidinyliden^27-isoxazolon-5 - -

durch Umsetzung mit 2-Amino-3-hydroxy-n-butan. '

Schmelzpunkt: 251⁰C.

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h) 3-(5-Nitrofuryl-2)-4-/?~methyloxazoXidinyliden-27-

ispxazolon-5 _% ___ _m __ . ^„^.^^^^

durch Umsetzung mit 1-Amino~2~hydroxy-n~propan.

Schmelzpunkt: 253 C

i) 3»(5-Nitrofuryl-2) -4-/4~methyloxazolidinyliden~27

isqxazolpn-5 .

durch Umsetzung mit 2-Amino~1-hydroxy-n-propan. Schmelzpunkt: 28O⁰G.

durch Umsetzung mit i-Amino-3-hydroxy-n-propan. Schmelzpunkt: 273⁰C.

k) 3-(5-Nitro£uryl-2)-4-^-hydro3qrmetaiyl-O3^^

durch Umsetzung mit 1-Amino~2_s3-dihydroxy-n=-piOpan Schmelzpunkts 225⁰C (Zers.)

1) 3-( 5 -Nitrofuryl-2)

durch Umsetzung mit 1-Amino~2-hydroxy-3-nethyl-n~l>utan. Schmelzpunkts 185⁰C (Äthanol).

m) 3-(5-Hitrofuryl-2)^-/J-ispxazolon-5

durch Umsetzung mit 2-Amino~3-hydroxy~n~pentan ;: 23O⁰C (Dioxan) _β

durch Umsetzung mit 2-Ami.no~3-hydroxy-4=iiethjl-n=pentan. Schmelzpunkt: 204°C (Äthanol/Aceton)_o

Schmelzpunkt: 165⁰G.

ο) 3-(5-NItrofuryl-2)-4-^T-äthyl-imidazolidinyliden-27-

isoxagolon-5 ; ___ .

durch Umsetzung mit H-Äthyläthylendiamin. Schmelzpunkt: 235°G (Zers.). '

p) 3-(5-Hitrpfuryl-2)-4-^-äthyl-oxazoliainyliden-27-.

isoxazolon-5

durch Umsetzung mit N-Xthyläthanolamin. Schmelzpunkt: 166 C (Äthanol).

q,) 3-(^-Mtrofuryl-2)-4-/hexahydropyrimidinyliden-27-

isoxazolon-5 ___»_____,. ___

durch Umsetzung mit 1,3~Diamino-n~propan. Schmelzpunkt: 243°C (Zers.),

r) 3-(5-Nitrofuryl-2)-4~/3'_n-hexyl-oxazolidinyliden-27-

ieoxazolon-5 \ .

durch Umsetzung mit i-Amino-2-hydroxy-n-octan. Schmelzpunkt: 135⁰C (Äthanol).

s ) 3~( 5-Mtrofuryl-2 )--4-/5-n-pentyl-oxazolidinyliden-27-isoxazolon-S
durch Umsetzung mit i-Amino-2-hydroxy-n-heptan.

t) 3-( 5-Hitrofurj^l-2) -4~_i/4-äthyl-5-methyl-oxazolidinyliden-27-

isoxazolon-5 - "_m : \ ] ■■ -

durch Umsetzung mit 3~Amino~2-hydroxy-n~pentan. Schmelzpunkt: 222⁰G.

u) 3-(5-lTltrofuryl-2>~4-/4-äthyl-oxazolidijiyliden-27-.

isoxagolon-5 „" -; ..,",,",',,· ■' .--

durch Umsetzung mit 2-Amino-1-hydroxy-n-l3utan. Schmelzpunkt: 246°C.

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γ) 3-(5-Nitrofuryl-2)-4-/T-methyl-hexahydr^

isoxazplpn-5

durch Umsetzung mit N-Methyl-1,3-diamino-n-propan. Schmelzpunkts 225°C (Zers.).

w) 3~(5"-Mtrofuryl-2)~4-/3-(2-hydroxy)äthyl-thiazolidinyliden-27-

isioxazolon-5

durch Umsetzung mit ϊΤ-2-Hydroxyäthylcysteamin. Schmelzpunkt: 188⁰C (Zers.).

x) 3-( ^ -Mtrofuryl-2 )-4-/i"-( 2~hydroxy)-n-propyl-5-methyloxazolidinyliden~27~isoxazolon™5

durch Umsetzung mit M-(2-hydroxy)-n-propylamin. Schmelzpunkts 13O⁰C (Isopropanol).

y) 3-(5-Nitrofuryl-2)-4-/^ä-butyl-oxazolidinyliden-27-

igpxazqlpn-^ „„. __

durch Umsetzung mit F-n-Butyläthanolamin. Schmelzpunkt; 110⁰C (Äthanol).

z) 3-(5-Iitrofuryl-2)~4-/T-n-propyl-imidazolidinyliden-27~

isoxazolpn~5 „,,.„_

durch Umsetzung mit N-n-Propyläthylendiamin. Schmelzpunkts 200⁰C (Dioxan).

aa) 3-(5-TTitrofuryl-2)-4-/3-(2-hydroxy)-n-propylpxazolidinyliden-27--isoxazolon-5 durch Umsetzung mit N-(2-hydroxy)-n-propyl~äthanolamin. Schmelzpunkts 153⁰C (Äthanol).

ab) 3-(5-Nitrofuryl-2)-4-^hydroxy)-n-propyl-oxazolidinyliden-27-

isoxazolon-5

durch Umsetzung mit N-(3-Hydroxy)-n-propyl-äthanolamin Schmelzpunkt? 185⁰C (Äthanol)

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ac) 3- (5-Mtrof uryl-2) -4-/3- (2-methyl) -n-butyl-oxazolidinylidenr^- isoxazolon-5 ________ _; -

durch Umsetzung mit N-(2-Methyl)-n-butyläthanolamin. Schmelzpunkt: HO⁰C (Äthanol). · ■

ad) 3-(5-Mtrofuryl-2)-4-/3,S-dimethyl-oxazolidinyliden-j/-

isoxazolon-5 ____

durch Umsetzung mit i-Methylamino-2-hydroxy-n-propan. Schmelzpunkt; 196°C.

ae) 3-f5-Nitrofuryl-2)-4-/3-isopropyl-oxazolidinyliden-2/-.

isoxazolon-5 _____»_______ ^

durch Umsetzung mit N-Isopropyläthanolamin. Schmelzpunkt: 198⁰C

af) 3-( 5-Mtrof uryl-2 )-4-/Tmida-zolidinyliden-27-isoxazolon-5 aus 3-(5-Mtrofuryl-2)-4-/T_f3-dithiacyclopentanyliden-27-isoxazolon-5 und Xthylendiamin.

Schmelzpunkt: 275⁰C (Zers.) (Dioxan).

ag) 3-(5-Mtrofuryl-2)-4-/?-methyloxazolidinyliden-27-pyrazolon-5

aus 3~(5-Mtrofuryl-2)-4-/("bismethylmercapto)~methylen7-pyrazolon-5 und 1-Amino-2-hydroxy-n-piopan. . I

Schmelzpunkt: 275⁰C (Zers.) (Äthanol).

ah) 3-(5-Mtrofuryl-2)-4-/thiazolidinyliden-27-pyrazolon-5

aus 3-(5-Mtrofur3'-l-2)-4-/(bismethylmercapto)-methylen/-pyrazolon-5 und Cysteamin.

Schmelzpunkt: 287⁰C (Dimethylformamid). '

ai) 3-( 5-Mtrof uryl-2) ^-/s-methyloxazolidinyliden-i.?-

1-methyl-pyra3olon-5 - .

- aus 3-(5-Mtrofuryl-2)-4~_i/Cbismethylmercapto)-methylen/-1-methyl-pyrazolon-5 und i-Amino-2-hydroxy-n-propan. Schmelzpunkt: 274 -275⁰C (Äthanol)

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3-(5-ffitroiuryl-2)-4-/7, 3-tetrahydrooxa2;inyliden--2/- _iiao_i3:azolo_in-j___ , .

a) 2,0 g (O₉OQSG MoI) 3-(5-liitro.faryl-2)-4-^Tbismethylmercapto)-CE«»

methylen/»isoxazolon™5 werden in 50 ecm lthanol suspendierte Nach Zugabe τοη 0,52 g (O₅OO? Mol) 3-Hydroxy-n-propylamin tritt unter Mercaptanentwielclung allmählich lösung ein« Nach 10 Minuten wird eingeengt und aus lthanol unikristallisierto Man erhält 1,2g

3-(5~Nitrofuryl-2)-4-/methylmercapto-3-(hydroxy^-n-propylamin^ methylen-isoxazolon-5 vom Schmelzpunkt 168⁰C,

"b) O₉ 5 g dieser Verbindung werden in 5 ecm Dimethylsulfoxyd 5 Minuten sum Sieden erhitzt= lach Abkühlen wird das ausgefallene Produkt abgesaugt "and mit Äther gewaschen_e Man erhält 150 mg der obigen Verbindung voni Schmelzpunkt 275° bis 280⁰C.

3-(5-Nitrofuryl-2)-4-/imidazolidinyliden-27-iB03cazolon-5

3₉3 g (0_p015 Mol) 3-Furyl-(2)-4-/Imldazolidinyliden-27-isoxazdLc&5 ■werden in 30 ecm konzentrierter Schwefelsäure gelöst» Wach Kühlung auf -2O⁰G werden 1,45 g (0,017 Mol) Natriumnitrat eingetragene

Anschließend xfird eine Stunde "bei Haumtemperatur gerührt, auf Eis gegossen j mit Ammoniak auf pH 6 gebracht«, Sas ausgefallene

JtX UUU& h> WAJl CL cLULo iilUAdll wLLl

Ausbeute? 1,6 g (40^ der Theorie)
Schmelzpunkts 28O⁰G (2ers«»)

V ^ «iäQiM a Vj- JOCl. oo \j 's·^? g ^5·^.' Al J j U¹^ JL'o ί

IU O «f ρ

Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen dargestellt :.. .

a) 5~(5-iTitrofuryl-2)-4/oxaz;olidinyliden~_i2/-isoxazolon-5

aus 3-Furyl-(2)-4/oxazoliäinyliden-2/--isoxazolon-5 Schmelzpunkt: 263°C (Zers.)

b) 3~(5-Mtrofuryl-2)-4/thiazolidinyliden-27-isoxazolon-5

aus 5~Furyl-(2)-4/thiazolidinyliden-2_7-isoxazolon-5 Schmelzpunkt; 210⁰G

c) 3-(5-Nitrofuryl-2)-4/3-methylthiazolidinyliden-2/- ^ isoxazolone _,.

aus 3-Furyl-(2)-4/i-methylthiazolidinyliden-27-isoxazolon~5 Schmelzpunktϊ 195°G (Dioxan)

d)\3-(5-lTitrofuiryl-2)-4-^-methyloxazolidinyliaen-27-

isoxazolon-5 -______»__

aus 3-Furyl-(2)-4/3-methyloxazolidinyliden-27-isoxazolon-5. Schmelzpunkt: 205°G

e) 3-(5-Hitrofuryl~2)-4/5-methyloxazolidinyliden-27~

isoxazolon-5 '

aus 3-Furyl-(2)-4^-methyloxazolidinyliden-aJ-isoxazolon-S "

Schmelzpunkt; 253⁰C

f). 3-(5-Nitrofuryl-2)-4/4-methyloxazolidinyliden-2y-

isoxazolon-5 * .

aus 3-Furyl-(2)-4/4-methyloxazolidinyliden-2y-isoxazolon-5 Schmelzpunkt: 280⁰G

g) 3-(5-Nitrofuryl-2)-4/3-(2-hydroxy)äthyl-oxazolidinyliden-27

isoxazolon-5 . ■ - " -

aus 3-Furyl-(2)r4/3-(2-acetoxy)äthyl-oxazolidinyliden-27-xsoxazolon-5

Schmelzpunkt: 150⁰G (Methanol)

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h) 3-(5-Mtrofuryl-2)-4/7,3-tetrahydrooxazinyliden-27-

isoxazolon-5 "

aus 3-Furyl-(2)-4/i^-tetrahydrooxazinyliden-j^-isoxazolon-S Schmelzpunkt; 273⁰C

i) 3-(5-Nitrofuryl-2)^/thiazolidinyliden-^-pyrazolon-S

aus 3~Furyl-(2)~4/thiazolidinyliden-2/-pyrazolon-5 Schmelzpunkt: 287 C (Dimethylformamid)

ü) 3-(5-Mtrofuryl-2)~4/F-meth3^Tloxazolidinyliden-27-pyrazolon-5

aus 3-Furyl~(2)~4/5-methyloxazolidinyliden-£/-pyrazolon-5 Schmelzpunkt; 275⁰C (Zers.) (Äthanol)

k) 3-(5-Mtrofuryl~2)-4/5-methyloxazolidinyliden-£7-1-methylpyrazolon~5

- aus 3-Fur3^1-(2)-4^5-methyloxazolidinyliden-£/-1-methylpyrazolon-5 Schmelzpunkt: 274 - 275°C (Äthanol)

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich "bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen wie zum Beispiel Tabletten, Dragees, Schüttelmixturen oder Vaginaltabletten einarbeiten. Die Einzeldosis liegt dabei zwischen 10 und 150 mg, vorzugsweise 50 und 100 mg.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung solcher Zubereitungsformen:

Beispiel I

Tabletten mit 100 mg 3(5-Mtrofuryl-2)-4/3-(2-hydroxy)

Zusammensetzung:	100,0 mg
1 Tablette enthält:	63,0 mg
3-(5-Nitrofuryl-2)-4/i-C2-hydroxy) äthyloxazolidinyliaen-£/-isoxazolon-5	50,0 mg
Milchzucker	5,0 mg
Kartoffelstärke	2,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	220,0 mg
Magnesiumstearat

Herstellungsverfahren: ■■"-..'

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 10bigen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45⁰C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.

Tablettengewicht: 220 mg

Stempel: 9 mm flach, mit Teilkerbe

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■ ²²~ 204504S

Beispiel II

Dragees mit 50 mg 3-(5-Mtrofuryl-2)-4/3~(2-hydroxy)äthyloxazoli· dinyliden-2/-isoxazolon-5

Zusammensetzung:	50,0 mg
1 Drageekern enthält:	30,0 mg
3-(5-Nitrofuryl-2)-4/3-(2-hydroxy) ätnyloxazolidinyliden-^z-isoxazolon-S	30,0 mg
Milchzucker	3,0 mg
Maisstärke	.»6,0 mg
Gelatine	1,0 mg
Cellulose, mikrokristallin
Magne siumstearat

120,0 mg Herstellungsverfahren:

Pie Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 12$igen wässrigen Lösung der Gelatine "befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45 C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magne· siumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.

Kerngewicht: 120 mg .

Stempel: 7 mm, gewölbt.

Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren •mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.

Drageegewicht: 160 mg.

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■ - 23 -

Beispiel III ■

Vaginaltabletten mit 100 mg 3~(5-ftitrofuryl-2)-4/3-(2-hydroxy) äthyloxazolidinylic!en-2/-isoxazoloji-5 -

Zusammensetzung;

1 Tablette enthält: ·

3-(5-Nitrofuryl-2)-4/¥-l2-hydroxy) äthyloxazolidinyliden-27_isoxazolon-5 100,0 mg

Sorbit 885,0 mg

Carboxymethylcellulose 10,0 mg

hochviskos

Magnesiumstearat _m 5,0 mg

1 000,0 mg

Herstellungsverfahren:

Die Mischung der Wirksubstanz mit Sorbit und Carboxymethylcellulose wird mit 50pigen Aethanol (auf 1000 Tabletten 150 g) durch ein Sieb der Maschenweite 2 mm granuliert, bei 45 C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb granuliert. Das Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Vaginaltabletten verpreßt. Tablettengewicht: 1,0 g

Beispiel IV

Tinktur mit 3-(5-Fitrofuryl~2)-4/3-(2-hydroxy)äthyloxazolidinyliden-27-isoxazolon-5 1^

Zusammensetzung;

1,0 g Polyäthylenglykol 400 99,Og

100,0 g

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Herstellunffverfahren;

Die Substanz wird unter Erwärmen in Polyäthylenglykol gelöst, abgekühlt und filtriert.

Beispiel Y

Schüttelmixtur mit 1# 3-(5-Nitrofuryl-2)-4/3-(2-hydroxy) äthyloxazolidinyliden-27-isoxazolon-5

Zusammensetzung:

3-(5-Nitrofuryl-2)-4/3-(2-hydroxy)äthyl- ._#
oxazolidinyliden-£7-Tsoxazolon-5 'i,0 g

Sorbitanmonopalmitat (Span 40) ,1,Og

Cremophor 0 (Fa. BASF) 2,0 g

Cetylstearylalkohol (Lanette G) 2,0 g

Walrat " 1,0g

Ölsäuredecylester 5,0 g

Paraffinöl 1,0 g

De st. V/asser · 87,0 g

100,0 g

Herstellungsverfahren:

Die Substanzen der dispersen Phase werden zusammengeschmolzen, auf 70 C gebracht und anschließend in Yfasser der gleichen Temperatur einemulgiert. Man kühlt auf 40⁰C ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feingemahlene V/irksub-■ stanz. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt.

Dragees mit 50 mg 3-(5-Hitrofuryl-2)-4^/3'-(2-hydroxy)äthyloxazoli· dinyliden-2/-isoxazolon-5 und 25 ng Papaverin

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2045Ö49

Zusammensetzung:

T Drageekern enthält:.	50,0 mg
äthyloxazolIdinylideE-2/_i_Soxazolon--5	25,0 mg
Papaverin	32,0 mg
Malsstärke	3,0 mg
Gelatine	9,0 mg
Cellulose, mikrokristallin	1,0 mg
Mägneslumstearat	120,0 mg

Herstellungsverfahren: i

- ■ ■ " ■ ■ .·■

Die Mischung der Wirkstubstanz mit Maisstärke wird mit einer t2#igen wässrigen lösung der Gelatine "befeuchtet, durch ein Sieb der Masehenweite 1,5 mm granuliert, bei 45⁰C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Masehenweite 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesium-,stearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.

Kerngewicht: 120mg ·

Stempel: 7 mm, gewölbt.

Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von I Bienenwachs poliert.

Drageegewicht: 160 mg.

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Claims

P a t e η t a η s ρ r ü c Ii e

/1.) Neue Nitrofuranderivate der allgemeinen Formel I

R₁

SX

in der

R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, Rp ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen,

R^ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann,

X ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe oder die Methyliminogruppe,

Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Iminogruppe und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten.
2.) 3-(5-Mtrofuryl-2)-4-/imii
3.) 3-(5-Nitrofuryl-2)-4-/öxazolidinyliden-27~isoxazolon-5_#
4.) 3-(5-Nitrofuryl-2)-4-^-methyloxazolidinyliden-27-isoxazolon-5^
5.) 3-(5-Nitrofuryl-2)-4-/thiazolidinyliden-2/-isoxazolon-5,

. 209813/1686

ÖC^:· ■"- ²⁷ - 20Λ5049
6.) 3-(5-Nitrofurylr2)-4r-/5_met}iyloxazolidinyliden-^-isoxazola]r5
7.) 3-(5-Mtrofuryl-2)-4-^-niethyloxazolidinyliden-£/-isoxazolon-5» , -■' ■-■■.-.■'■;..■. ■-. .■:·; ■'- . - ■ - ■. ■ ■
8.) 3-(5-Nitrofuryl-2)-4-/3-(2-hydroxy)äthyloxazolidinyliden-2/-isoxazolonr5. *■■'.■'
9.) 3-(5-Nitrofuryl-2)-4-/^_f3-tetrahydrooxazinylid6ii--^7-isoxazolon-5'« "
10.) Verfahren zur Herstellung neuer Nitrofuranderivate der all- (( gemeinen Formel I,

In der

R₁ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, _> Ro ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 ™ Kohlenstoffatomen,

R, ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, .

X ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe oder die Methyliminogruppe,

Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Iminogruppe und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß

2 0 9813/1686

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

2045048

^JUh

SR,

SR_C

II

in der X die eingangs erwähnten Bedeutungen "besitzt und die ResteR^ und R,- Alkylgruppen oder zusammen eine Alkylengruppe, die die beiden Schwefelatome verbindet, bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,

HY-

in der Y, n, R

-CH=

(CH,

-CH-

-NHR,

III

und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen_s bei Temperaturen zwischen 20° und 150⁰C umgesetzt, wobei die dabei auftretende Zwischenverbindung der allgemeinen. Formel IYp

OJ

2'n"

CH-

-YH

in der die Reste R^₉ R₂P R^? Rc» X und X und η wie eingangserwähnt definiert sind₉ gegebenenfalls isoliert und anschließend durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 100° und 200 C zu der Verbindung der Formel I cyclisiert wird oder

b.) eine Verbindung der allgemeinen Formel V_s jj

*·"3ζ

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2045Ö4S

in der R-, Ε«» ^R3* ^Χ ^^^ ^{Υ und η wie ein}Sangs erwähnt definiert sind, nitriert wird, wobei freie Hydroxylgruppen in einer Verbindung der Formel V vor der nitrierung durch Schutzgruppen geschützt werden, die nach der Umsetzung wieder hydrolytisch abgespalten werden, ,
11.) Verfahren gemäß Anspruch 10a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem organischen lösungs- oder Suspensionsmittel durchgeführt wird»
12.) Verfahren gemäß Anspruch 10b, dadurch gekennzeichnet, daß zur Nitrierung Salpetersäure, Salpetersäure- Schwefelsäure-Gemische, Schwefelsäure- Alkalinitrat- Gemische oder SaI- | petersäure- Essigsäureanhydrid- Gemische bei Temperaturen zwischen -20° und + 3O⁰C verwendet werden.
13.) Arzneimittelzubereitungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem oder mehreren Wirkstoffen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Arzneimittelwirkstoffen, neben den üblichen Träger und/oder Hilfsstoffen.

14·) Verfahren zur Herstellung von Arzneiraittelzubereitungen gemäß Anspruch 13 dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere Wirkstoffe der allgemeinen Formel I und gegebenenfalls auch andere . Arzneitmittelwirkstoffe, zusammen mit den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen zu Arzneimittel- I Zubereitungen verarbeitet werden.

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