DE2009387C2

DE2009387C2 - Anilin-acetamidine und ihre nichttoxischen Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE2009387C2
Application number: DE2009387A
Authority: DE
Inventors: Harold Francis London Hodson
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1969-02-28
Filing date: 1970-02-27
Publication date: 1983-11-17
Also published as: LU60429A1; FR2034574A1; ES376983A1; BR6915160D0; FR2034574B1; GB1307978A; NL7002844A; AT311314B; IL33979A; NO134419C; NO134419B; AT305979B; NL162898B; FI52852B; DE2009387A1; IL33979A0; CA972377A; SE392102B; US3742050A; CS180592B2

Description

NH

[I
R'—A—NH—C —CH₂-Q

(Xi)

worin R¹ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und Q eine nukleophile Gruppe, vorzugsweise eine abzuspaltende Gruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe ist, mit einer Aminoverbindung der aUgtmeinen Formel XlI

Z'HN-R² (XN)

worin R² und Z¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in flüssiger Phase und bei einer Temperatur zwischen 30" C und Rücknußtemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt,
wobei man das Produkt jeweils aus dem Reaktionsgemisch isoliert und/oder gegebenenfalls in die freie Base oder das Säureadditionssalz überführt.

9. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehal' ^n mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 6, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

Diese Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Serotonin, auch unter der Bezeichnung 5-Hydroxytryptamin bekannt, ist eine im Körper von Säugetieren, und zwar hauptsächlich in den Eingeweiden, im Gehirn und in den Thrombozyten häufig vorkommende Substanz. Seine physiologische und pathologische Bedeutung ist noch nicht vollständig geklärt, jedoch ist bekannt, daß es auf Thrombozyten aggregierend wirken kann. Auch scheint die Verbindung bei Schwangerschaftstoxikose und habituellem Abortus, und ferner bei Entzündungs- und/oder allergischen Zuständen, wie Asthma und Heuschnupfen, Dermatitis und rheumatischer Arthritis, eine Rolle zu spielen.

Zur Behandlung von einigen dieser verschiedenartigen Zustände wurden bisher Antagonisten von Serotonin, wie Methyscrgid und Ergotamin, mitunter in Kombination mit Antihistaminika verwendet. Insbesondere wurden bei der Linderung von allergischen Zuständen und bei der Therapie von Entzündungen, wie Dermatitis und rheumatischer Arthritis, bisher günstige Ergebnisse berichtet.

Antagonisten von Serotonin sind ferner wertvolle biologisch aktive Reagentien bei in vitro- und in vivo-Uniersuchungen der pharmakologischen Wirkungen von Serotonin und der physiologischen und pathologischen Mechanismen, bei denen man eine Beteiligung des Serotonins annimmt.

Es ist daher allgemein anerkannt, daß Verbindungen benötigt werden, die Antagonisten des Serotonins sind, und es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zu schaffen, d5e eine besonders wertvolle, spezifische antagonistische Wirkung gegenüber Serotonin aufweisen und demzufolge zur Eindämmung der Thrombusbildung und 2ur Behandlung von Entzündungen, allergischen Zuständen, Schwangerschaftstoxikose und habituellem Abortus eingesetzt werden können, aber auch für die in vitro- und in vivo-Untersuchungen der pharmakologischen Wirkungen von Serotonin und der physiologischen uid

ίο pathologischen Mechanismen, bei welchen eine Beteiligung von Serotonin angenommen wird, von Bedeutung sind.

Diese Aufgabe wurde nun gemäß der vorliegenden Erfindung gelöst durch neue Anilin-acetamidine der allgemeinen Formel I

NH

-NH-C-CH₂-NZ¹^f

in welcher

A eine Oxyalkylen-Bindung mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, worin das Sauerstoffatom durch zumindest zwei Kohrenstoffatome von der -NH-Gruppe getrennt ist,
X¹ und X³, unabhängig, Wasserstoff oder Methyl sind,

X2 Wasserstoff, Fluor, Chlor. Brom, C, ..,-Alkyl.

Ci -4-Alkoxy, Benzyl oder Benzyloxy ist,
X⁴ Wasserstoff, Fluor, Chlor. Brom, Methyl oder

Trifluormethyl bedeutet, und
Z¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,

i> sowie durch die nichttoxischen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die Alkylreste der Alkyl- und Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigtkettig sein und demzufolge Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, iso-Prooyl-, η Butyl-, iso-Bu-

^w tyl- und tert.-Butylgruppen bedeuten.

Wenn die Phenylringe Halogensubstiluenten enthalten, sollten diese vorzugsweise Chloratome sein. Wenn die Substituenten Alkylgruppen sind, sollten sie vorzugsweise Methyl oder, weniger wünschenswert.

■*> Äthyl sein. Falls die Reste Alkoxygruppen sind, sollten sie vorzugsweise Methoxygruppen sein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders wirksame und spezifische Antagonisten gegenüber Serotonin und in spezifischer Weise als Mittel gegen

"·" erhöhten Blutdruck. Kontraktion und Entzündungen brauchbar. So wurde beispielsweise festgestellt, daß die Verbindungen der Erfindung bei Ratten, denen das Rückenmark und Gehirn ausgebohrt wurde, einer blutdruckerhöhenden Wirkung von intravenös verab-

'" folgtem Serotonin entgegenwirken; bei dem isolierten Rattenuterus antagonisieren sie die kontrahierende Wirkung von Serotonin und bei Ratteripfoten wirken sie in wirksamster Weise einer durch in die Sohlenoberfläche injiziertes Serotonin hervorgerufenen Entzün-

^b0 dung entgegen. Darüber hinaus wurde bei Ratten und Mäusen festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die Verabfolgung von Serotonin verursachten embryotoxischen Wirkungen abschwächen.

f>5 Es ist ferner von besonderer Bedeutung, daß die spezifische Wirkung der Verbindungen bemerkenswert lange anhält; bei Rattenpfoten wird eine hohe Wirksamkeit wenigstens 24 Stunden lang aufrechterhal-

tea Dies ermöglicht die therapeutische Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in annehmbaren Dosen zur Behandlung der vorstehend aufgeführten Erkrankungen.

Die antagonistische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Serotonin beruht jeweils auf der freien Base. Die Natur der zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendeten Säure ist von geringerer Bedeutung, sofern sie nur nicht toxisch ist. Bei der Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, wie sie nachfolgend noch beschrieben wird, können zwar beliebige Säureadditionssalze gebildet werden, jedoch werden normalerweise Säuren verwendet, die sowohl in pharmakologischer als auch pharmazeutischer Hinsicht verträglich bzw. annehmbar is sind,

Beispiele von besonders geeigneten Säuren für die Herstellung der Säureadditionssalze gemäß der Erfindung sind Salzsäure, Jodwasserstoffsäure und p-Toluolsuifonsäure. 2C

Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind:

N-[2-(Phenoxy)-propy!]-aniiin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das p-Toluolsulfonat;

N-p-p-ChlorphenoxyJ-propyrj-anilin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das Hydrojodid und Hydrochlorid:

N-[2-(3-Methylphenoxy)-propyl]-3-methylaniIinacetamidin und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das Hydrojodid;

N-[2-(3-Äthylphenoxy)-propyl]-anilin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das Hydrojodid; N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-methylanilinacetamidin und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das Hydrojodid.

allgemeinen Formel I, indem man in an sich bekannter Weise eine geeignete Imidocarbonylverbindung in flüssiger Phase und bei einer erhöhten Temperatur mit Ammoniak, einem primären Amin, einem reduzierenden Mittel oder einem aminosubstituierten Phenylring so umsetzt, daß das gewünschte, entsprechend definierte Amidin gebildet wird.

Man kann beispielsweise eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen, indem man in an sich bekannter Weise

(a) eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formel II

Weitere erfindungsgemäße Verbindungen sind:

40

N-[2-(Benzyloxy)-propyl]-anilin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das Hydrojodid;

N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3,4-dimethylanilin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das Hydrojodid;
N-r^-p-Methylohenoxyj-propyl^-chloranilin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das Hydrojodid;

N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-trifluormethylanilin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das Hydrojodid; (b)

N-[2-(Phenoxy)-äthyl]-anilin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das p-Toluolsulfonat;

N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-chloranilinacetamidin und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das Hydrojodid; und

N-[2-(3-Benzylphenoxy)-propyl]-anilin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das Hydrojodid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können leicht und in vernünftiger Ausbeute nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Man erhält die erfindungsgemäßen Verbindungen der YN: (X)C -CH₂ -NZ¹ -R²

(H)

mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel III

Y¹- NH-

(HI)

umsetzt, wobei einer der Substituenten Y und Y' ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe der allgemeinen Formel IV

R'-A-

(IV)

ist, die Reste A und Z¹ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen. R¹ ein Rest der allgemeinen Formel V

(V)

und R² ein Rest der allgemeinen Formel Vl
X³

(VI)

X⁴

ist, worin X¹, X², X^s und X⁴ die angegebene Bedeutung aufweisen und X ein Halogenatom, eine Amino-( —NH2)-gruppe, eine Mercapto-( —SH)-gruppe, eine Alkoxy-(-OR)-gruppe oder eine Alkylthio-( — SR)-gruppe bedeutet, worin die Alkylgruppe R vorzugsweise I bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder X und Y zusammen eine Kohlenstoff-Stickstoff-Direktbindung bilden und Y¹ die Gruppe der allgemeinen Formel IV ist, oder
einen Imidoester oder Imidothioester der allgemeinen Formel VII

R(O/S)

R¹ —A —N = C-CH₂-NZ¹-R²

(VIl)

oder ein Säureadditionssalz desselben, worin R¹. R-. A und Z¹ Jie oben angegebenen Bedeutungen haben und R(GVS)- eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe bedeutet, worin die Alkylgruppe R vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalt, mit Ammoniak umsetzt, oder

(c) ein Thioamid der allgemeinen Formeln VIII

R' — A —NH-C —CH₂-NZ¹-R²

SH

R¹ —A-N = C-CH₂-NZ¹-R²

(VIII)

worin die Reste R¹. R². A und Z¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Ammoniak in Gegenwart eines Schwermetallsalzes, VOrZUgS- ^vdSC CiHCS v/üCCKSiic/Ci \ ι»/ nüiCgCrilCjii OGCT ^!"λ halogenids. umsetzt, oder

ein Imidoylhalogenid der allgemeinen Formel IX

Hai
R-A-N = C-CH,-

NL'-R²

(IX)

worin R^;. R-\ A und Z¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet, mit Ammoniak umsetzt, oder
ein Amidoxim der allgemeinen Formel X

NOH

R^] — A — NH — C — CHj — NZ^;—R^:

(X)

worin R . R^:. A und Z^! die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, umsetzt, oder

eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formel Xl

NH
R' — A — NH — C —CH₂-Q (XI)

worin R^! und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und Q eine nukleophile Gruppe, vorzugsweise eine abzuspaltende Gruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe ist, mit

einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel XII

Z¹HN-R²

(XII)

worin R² und Z' die oben angegebenen Bedeutungen haben, in flüssiger Phase und bei einer Temperatur zwischen 3O⁰C und Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt.

wobei man das Produkt jeweils aus dem Reaktionsgemisch isoliert und/oder gegebenenfalls in die freie Base oder das Säureadditionssalz überführt.

Geeignete weitere Herstellungsverfahren sowie die erforderlichen Synthesebedingungen sind dem Fachmann bekannt. Zur Erläuterung sind in den Beispielen einzelne Herstellungsverfahren näher beschrieben.

Die biologische Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Anmeldung mit der biologischen Aktivität vor. Verbindungen der FR-PS 14 5^7Ol wurde durch den nachstehend beschriebenen Ratienpfoten-Test auf Antiserotonin-Aktivität untersucht und verglichen.

Bei diesem Test wird Serotonin in die Plantarfläche der Rattenpfote injiziert. Dies bewirkt normalerweise eine erhebliche Entzündung, die durch Verabreichung eines Antiserotonin-Mittels an die Ratte verringert wird. Diese Verabreichung kann vor oder nach der Serotonininjektion erfolgen.

Die Pfoter'.clumina werden mittels einer genauen Verdrängungsmethode vor und 30 Minuten nach der subkutanen Injektion von 0.05 ml einer 200^g/ml-Lösung von Serotonin in die Plantarflä-hen der einen Hinterpfote einer jeden Ratte aus einer Gruppe von fünf männlichen Ratten mit einem Gewicht von 90 bis 120 g gemessen. Der prozentuale Volumenanstieg der behandelten Pfote wird bestimmt und aus diesen Werten von behandelten Gruppen und Kontrollgruppen die prozentuale Reduktion des durch jede Behandlung verursachten Ödems berechnet. Jede Verbindung wird in einer Standarddosis von 30 mg/kg, die oral eine Stunde vor dem Serotonin verabreicht wird, getestet, und, falls diese Dosis eine Reduktion um mehr als 50% verursacht, wird die Dosis, welche eine 50%ige Reduktion bewirkt, aus den logarithmischen Dosisreaktionskurven, die gewöhnlich drei Dosisstufen in Beziehung bringen, bestimmt.

Die nachfolgende Tabelle I zeigt die ED₃₀-Werte (die Dosis, welche eine 50%ige Reduktion der Entzündung bewirkt) nach 1. 5 und 24 Stunden für eine Anzahl von vergleichbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung und der FR-PS 14 55 203. Die Tabelle I zeigt ferner auch die ED50-Werte für zahlreiche andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung.

Aus den Ergebnissen ist zu ersehen, daß die Anilin-acetamidin-Verbindungen der vorliegenden Anmeldung den Phenyl-acetamidin-Verbindungen der FR-PS 14 55 203 summarisch eindeutig überlegen sind.

Die übrigen unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen zeigen eine vergleichbare Wirkung.

ίο

Tabelle I

Vergleich iit in vivo-Antiserotonin-Aktivitäten der Phenyl-acetamidin-Verbindungen der FR-PS Ί4 55 203 und der Anilin-acetamidin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung

Die allgemeine Formel der untersuchten Phenyl-acetamidin- und Anilin-acetamidin-Verbindungen ist folgende:

NH
1 V— X_A— NH- C — Y—<f

Substiluenten	X	A	Substituenten	Y = CH₂	14 55 203	8,5	5	26	24	NV*)	Y = CH₂NH	Erfindung	24
am Phenyl- rest 1			am Phenyl- rest 2	FR-PS	Std./EDso	0,4	0,25	>30	Vorliegende		-20
				1	5,5	3,5	>30	SIdVED₅₀		1
				40	NV*)	NV*)	1 5	0,3	-20
_	O	CHMeCH₂	_	50	NV*)	NV*)	0,3	0,1	>30
3-Methoxy	O	CHMeCH₂	3-Methyl	10	5	NV*)	0,4	0,45	NV*)
3-Methoxy	O	CHMeCH₂	3-Chlor	3	1,4	30	3	0,8	>30
-	CH₂O	CHMeCH₂	-	10	9	NV*)	0,8	3.5	1.5
-	0	CH₂CH₂	-	3	>10	30	7	1,5	0,75
3-Methyl	0	CHMeCH₂	4-Chlor	Keine		Verbindungen mit	5	0.07	0,9
3-Methyl	0	CHMeCH₂	3-Methyl	diesen		Substituenten in	0,5	0,05	>30
3-Chlor	0	CHMeCH₂	-		der FR-PS 14 55 203	0,3	0,25
3-Äthyl	0	CHMeCH₂	-	desgl.	0,25	4,5
3-Methoxy	0	CHMeCH₂	3-CF,	desgl.	6		NV*)
				desg!.			NV*)
				desgl.		0,18	NV*)
3-Benzyl	0	CHMeCH₂	-	desgl.	1,6	0,09	NV*)
3-Fluor	0	CHMeCH₂	-	desgl.	0,05	0.05	NV*)
1 D-„_m .T^-Ul VIII	0	CHMeCH₂	-	desgl.	0,13	5,0	NV*)
3-Chlor	CH₂O	CHMeCH₂	-	desgl.	2,0	3,0	30
3-Benzyloxy	CH₂O	CHMeCH₂	-	desgl.	10,0	3,0	NV*)
3-tert.-Butyl	0	CHMeCH₂	-		3,0	0,7	NV*)
3-Chlor	0	CH₂CH₂	-		2.0	1,0
-	0	CHMeCH₂	3-Brom		-3,0 ~	0,03
-	0	CHMeCH₂	3-Fluor		0,1

♦) = NV = Nicht verfügbar.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

Die Zubereitungen können nach jedem geeigneten Verfahren, bei welchem man die Komponenten zusammenbringt, beispielsweise durch Mischen, hergestellt werden.

Für orale Verabreichung können feine Pulver oder Granulate der Verbindung oder des Salzes Streckmittel, Dispergiermittel und grenzflächenaktive Mittel enthalten, und sie können dargeboten werden: Als Trank in Wasser oder in einem Sirup; in Kapseln oder in Cachets, entweder in trockenem Zustand oder in einer nicht-wässerigen Suspension, wobei ein Suspendiermittel inkorporiert werden kann: in Tabletten, wobei Bindemittel und Gleitmittel enthalten sein können; oder in einer Suspension in Wasser oder in einem Sirup oder einem Öl, oder in einer Wasser/ÖI-Emulsion, wobei Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Eindickmittel und Emulgiermittel inkorporiert werden können. Die Granulate oder Tabletten können beschichtet und die Tabletten können eingekerbt sein.

Zur parenteralen Verabreichung kann die Verbindung oder das Salz in Form einer Dosierungseinheit oder in Behältern mit mehreren Dosen dargeboten werden, in Form von wässerigen oder nicht-wässerigen Injektionslösungen, die Antioxidationsmittel. Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, weiche die Zubereitung als Ganzes mit dem Blut isotonisch machen, oder in wässerigen oder nicht-wässengen, injizierbaren Suspensionen, wobei ebenfalls Suspendier- und Eindickmittel enthalten sein können, in nicht-vorbereiteten Injektionslösungen, die aus sterilen Pulvern, Granulaten oder Tabletten hergestellt werden können, wobei sie Verdünnungsmittel, Dispergiermittel und grenzflächenaktive Mittel, Binder und Gleitmittel enthalten können.

Zur lokalen Verabreichung kann die Verbindung oder das Salz in Salbenform durch Inkorporieren in ein

fettiges und/oder mit Wasser mischbares Basismaterial dargeboten werden. Darüber hinaus auch in Form einer Creme durch Lösen oder Dispergieren in einer öligen oder wässerigen Phase, wobei ein Emulgiermittel enthalten sein kann.

Die Verbindung oder das Salz können ebenso in Form von Suppositorien oder Pessarien dargeboten werden, wozu man sie in ein „eeignetes Basismaterial einbringt.

Der bevorzugte Dosierungsbereich liegt im allgemeinen im Bereich von 0,03 bis 7 mg/kg und für einen Erwachsenen im Bereich von 2 bis 500 mg, wobei man zumeist dreimal täglich verabreicht.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 2

Herstellung von N-[2-(Phenoxy)-propyl]-4-chloranilin-acetamidin. Hydrojodid

Stufe A

Herstellung des Zwischenprodukts
S-Methyl-(4-chloranilin)-thioacetimidat. Hydrojodid

ίο Eine Lösung von 4 g 4-Chloranilin-thioacetamid in 15 ml Aceton wurde mit 2 ml Methyljodid behandelt und das Gemisch bei Raumtemperatur 172 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton und Äther gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Man

Ii erhielt das gewünschte Zwischenprodukt S-Methyl-4-chloranilin-thioacetimidat. Hydrojodid; Schmelzpunkt l44bisl47°C(Zers.).

Beispiel I

Herstellung von N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]- 2C S-chloranilin-acetamidin. Hydrojodid

Stufe A

Herstellung des Zwischenprodukts
Äthyl-(3-chloranilino)-acetimidat. Hydrochlorid

Eine Lösung von 7,5 g S-Chloranilin-acetonitril in 75 ml trockenem Chloroform, das 2,9 ml trockenes Äthanol enthielt, wurde bei 0⁰C mit Chlorwasserstoff bis zur Sättigung behandelt, wobei sich etwas kristalli- ίο nes Material abschied. Das Gemisch wurde 3 Tage bei 4⁰C gehalten und dann filtriert, mit trockenem Chloroform gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das farblose kristalline Produkt enthielt Äthyl-(3-chloranilin)-acetimidat. Hydrochlorid.

Stufe B

40

Herstellung von N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-chloranilin-acetarr:-din. Hydrojodid

5.0 g Imidoester. Hydrochlorid aus Stufe A wurde zu einer gekühlten (0°C) Lösung von 3,6 g 2-(3-Methoxyphenoxy)-propylamin in 10 ml trockenem Äthanol zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann 30 Minuten unter Rückfluß gehalten und zuletzt unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölrückstand wurde dreimal mit Äther ausgewaschen und dann in 10 ml 50%igem wässerigen Äthanol unter leichtem Erwärmen gelöst; die Lösung wurde mit einem wässerigen Kaliumjodid-Überschuß behandelt und über Nacht bei 4°C stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhielt reines N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-chloranilin-acetamidin. Hydrojodid; Schmelzpunkt 153 bis 154° C.

Stufe B

Herstellung von N-[2-(Phenoxy)-propyl]-4-chloranilin-acetamidin. Hydrojodid

Eine Lösung von 4 g Imidothioester. Hydrojodid aus Stufe A in 10 ml Äthanol wurde mit 1,8 g 2-(Phenoxy)-propylamin behandelt, 2 Stunden lang Luft durch das Gemisch geperlt und danach 30 Minuten am Rückfluß gehajten. Dis erhaltene Lösung wurde leicht abgekühlt, mit Äther bis zur Trübung verdünnt und I Stunde lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Der kristalline Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 3,6 g eines unreinen Produkts; Schmelzpunkt 169 bis 17O⁰C. Das Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther lieferte eine reine Probe des gewünschten N-[2-(Phenoxy)-propyl]-4-ch!oranilin-acetamidin. Hydrojodid;Schmelzpunkt 170 bis 171°C.

Beispiele 3 bis 19

Herstellung von verschiedenen N-(Aryloxyalkyi)-anilin-acetamidin. Hydrojodiden

Die in der nachfolgenden Tabelle Il angegebenen N-(Aryloxyalkyl)-anilin-acetamidin. Hydrojodide wurden in analoger Weise wie in Beispiel 2 hergestellt. Es wurde daher in jedem Fall das geeignete Anilinthioacetamid mit Methyljodid in Aceton (Stufe A) umgesetzt, wonach man das erhaltene Imidothioester. Hydrojodid mit Aryloxyalkylamin in Äthanol (Stufe B) umsetzte. In manchen Fällen wurden die als Zwischenprodukt erhaltenen Imidothioester-Hydrojodide als Komplexe mit Aceton abgetrennt, jedoch wurden diese Komplexe normalerweise in der zweiten Stufe umgesetzt. Die Produkte wurden aus den in der Tabelle II angegebenen Lösungsmitteln in der angegebenen Reihenfolge umkristallisiert. Es sei darauf hingewiesen, daß die Herstellungsverfahren für die Anilin-acetonitrile und die Anilin-thioacetamide, die als Ausgangsmaterial in der Stufe A der Verfahren der Beispiele 1 und 2 verwendet werden, bisher nicht beschrieben wurden und nachfolgend unter Verfahren A bzw. B angeführt sind.

Tabelle II

N-[2-(Aiyloxy)-propyl]-anilin-acetamidin. Hydrojodide der allgemeinen Formel:

R' — X —CHMe-CH₂-NH-C-CH₂-NH-R²- HJ

Il

NH

Beispiel Nr.	R¹	X	R²	Schmelzpunkt	Kristalli
				(⁰C)	sationslö
					sungsmittel*)
3	3-Methoxyphenyl	O	3-Methylphenyl	150-151	1,2
4	Phenyl	CH₂O	Phenyl	142-144	3
5	3-Methoxyphenyl	O	3,4-Dimethylphenyl	163-164	4
6	3-Methylphenyl	O	4-Chlorphenyl	189-190	6,7
7	3,4-Dimethy !phenyl	O	4-Chlorphenyl	219-220	6,7
8	3-Methylphenyl	CH₂O	4-Chlorphenyl	134- 135	2,5
9	2-Chlorphenyl	O	3,4-Dimethylphenyl	178-179	7
10	3-Methylphenyl	O	3-Methylphenyl	178-179	7
U	3-Methoxyphenyl	O	3-Trifluormethy !phenyl	130-131	5
12	3-Chlorphenyl	O	Phenyl	176-177	7,2
13	3-Äthylphenyl	O	Phenyl	154-155	2,5
14	3-Benzylphenyl	O	Phenyl	148-149	10.5
15	3-Fluorphenyl	O	Phenyl	181-182	7.3
16	3-Bromphenyl	O	Phenyl	165-166	4.5
17	3-Chlorphenyl	CH₂O	Phenyl	114,9	5.10
18	3-Benzyloxyphenyl	CH₂O	Phenyl	125,3	2
19	3-tert.-Butylphenyl	O	Phenyl	126-127	11

*) Die bei der Herstellung verwendeten Kristallisationslösungsmittel waren:

1. Ein Gemisch von Aceton und Äther.

2. Ein Gemisch von Äthanol und Äther.

3. Ein Gemisch von Methanol und Äther.

4. Ein Gemisch von Äthylacetat und Äthanol.

5. Ein Gemisch von Isopropanol und Äther.

6. Äthanol.

7. Isopropanol.

8. Ein Gemisch von Äthanol und Wasser.

9. Ein Gemisch von Methanol und Wasser.

10. Ein Gemisch von Äthylacetat und Äther.

11. Äthylacetat.

12. Ein Gemisch von Äthanol, Äthylacetat und Äther.

Beispiele 20 bis 24

Herstellung der verschiedenen N-(Aryloxyalkyl)-aniün-acetamidin. Arylsulfonate

Die verschiedenen, in der nachfolgenden Tabelle angegebenen substituierten Amidinarylsulfonate wurden nach analogen Verfahren hergestellt, wie sie in den

Beispielen 2 bis 19 verwendet wurden, ausgenommen, daß das Produkt durch Zugabe einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumarylsulfonat. anstelle von Äther, zu der äthanolischen Reaktionslösung isoliert wurde. Einige der erhaltenen Salze kristaliisierten als Hydrate und diese wurden bei Raumtemperatur und normalem Druck getrocknet.

Tabelle Ul

N-(Aryloxyalkyl)-anilin-acetamidin. Arylsulfonate der allgemeinen Formel:

R¹—A—NH-C —CH,-NZ¹-R² - AiSO₃H

Il

NH

Beispiei R¹

Phenyl OCHMeCH₂ CH₃

Phenyl OCH₃CH₂ H

Phenyl OCHMeCH₂ H

3-Chlor

OCHXH, H

3-Äthoxy- OCH₂CH₂ H
phenyl

R^	Arylsulibnat ArSO₃H	Schmelzpunkt ("C)	Krist Lö sungsmittel·)
Phenyl	p-ToluoI- sulfonat	88°-89° Monohydrat	8,9
Phenyl	p-Toluol- sulfonat	84°-85° Monohydrat	4,8,9,4
2,6-Di- methyl- phenyl	Naphthalin- 2-sulfonat	160°-161°	8,2,7
Phenyl	p-Toluol- sulfonat	101°-103°	5,11
Phenyl	p-Toluol- sulfonat	133°-135°	12

30

·) Vgl. Fußnoten der Tabelle II.

Beispiel 25

Herstellung von N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-chloranilin-acetamidin. Hydrojodid

Ein Gemisch von 3.6 g 2-(3-Methoxyphenoxy)-propylamin und 335 g S-Chloranilin-acetonitril in 23 ml Essigsäure wurde 8 Stunden auf 100° C erhitzt. Das Gesamtgemisch wurde dann zwischen einem Überschuß von wässerigem 2n-Natriumhydroxid und Äther verteilt. Die wässerige Phase wurde einmal mit Äther extrahiert und die vereinigte Ätherlösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in wenig Äthanol (ungefähr 4 ml) gelöst und mit 60 ml Wasser und 4 ml 5n-Salzsäure unter kräftigem Rühren behandelt. Man ließ dann absitzen und dekantierte die überstehende Lösung von dem öl ab, das den größten Teil des erwarteten Amidins enthielt, wie mittels Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde. Dieses öl «'urde dreimal mit Äther ausgewaschen, der Äther entfernt, der Rückstand dann in wenig Äthanol gelöst, mit einem Überschuß an wässerigem Kaliumjodid behandelt und über Nacht bei 4⁰C stehengelassen. Der erhaltene klebrige Feststoff wurde entfernt und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhielt ein farbloses kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 153°C. Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser und anschließend aus einem Gemisch von Äthanol und Äther ergab N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-chloranilin-acetamidin. Hydrojodid; Schmelzpunkt 152,5 bis 154°C. Das Produkt war identisch mit der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung.

60

Beispiel 26

Herstellung von N-[2-(Phenoxy)-propyl]-anilinacetamidin. p-Toluolsulfonat

Ein Gemisch von 0.9 g 2-(Phenoxy)-propylamin und 1.9 g Anilin-acetamidin. p-Toluolsulfonat in 10 ml Äthanol wurde 2'/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei man Stickstoff mit mäßiger Geschwindigkeit durch die Lösung perlen ließ. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt, wobei ein öl ausfiel, das beim Kratzen mit einem Glasstab kristallisierte. Der Feststoff wurde abgetrennt und aus einem Gemisch von Methanol und Wasser und anschließend aus einem Gemisch von Isopropanol und Wasser umkriitallisiert. Man erhielt reines N-[2-(Phenoxy)-propyl]-anilin-acetamidin. p-Toiuolsulfonat; Schmelzpunkt 91 bis 95° C.

B e i s ρ i e I 27

Stufe A

Herstellung von
3-Chloranilin-acetamidin. p-Toluolsulfonat

Trockener Chlorwasserstoff wurde in eine gerührte und eisgekühlte Lösung von 10 g 3-Chloranilin-acetonitril in 3,9 ml trockenem Äthanol und 100 ml trockenem Chloroform bis zur Sättigung eingeleitet. Nach 3 Tagen bei 5°C wurde die Mischung filtriert und der abgetrennte Feststoff mit einem leichten Überschuß an äthanolischem Ammoniak (bis der Geruch von Ammoniak bestehen blieb) behandelt und einen Tag bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann erhitzt, heiß filtriert, das Fiitrat auf ein kleines Volumen eingedampft und mit einem Überschuß von wässerigem Natrium-p-toluolsulfonat behandelt. Der kristalline Niederschlag wurde gesammelt und aus einer Mischung von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Man erhielt reines 3-Chloranilin-acetamidin. p-Toluolsulfonat; Schmelzpunkt 169 bis 170⁰C.

Stufe B

Das 3-Chloranilin-acetamidin. p-Toluolsulfonat der Stufe A wurde mit 2-(3-Methoxyphenoxy)-propylamin in der in Beispiel 26 beschriebenen Weise umgesetzt.

20

25

Die äthanolische Reaktionslösung wurde mit einem vierfachen Oberschuß von wässerigem Kaliumiodid unter Ausfällung des Hydrojodidsalzes behandelt, das durch Filtration gesammelt wurde. Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser und anschüeßend aus einem Gemisch von Aceton und Äther lieferte reines N-p-tS-Methoxyphenoxy^propyrj-S-chloranilinacetamidin. Hydrojodid; Schmelzpunkt 153 bis 154°C Das Produkt war identisch mit den Verbindungen, deren Herstellung in den Beispielen 1 und 25 beschrieben to wurde.

B e i s ρ i e 1 28

Herstellung von N-[2-{3-Methoxyphenoxy)-propyl]-

3-methylanilin-acetamidin. Hydrojodid ^t5

Stufe A

Herstellung von
3-Methylanilin-acetarn!dirt.p-To!uo!5u!fon3t

Unter Verwendung der Stufe A von Beispiel 27 wurde 3-MethyIanilin-acetamidin. p-Toluolsulfonat hergestellt, das nach Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 170 bis 172° C hatte.

Stufe B

Herstellung von N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-methylanilin-acetamidin. Hydrojodid

Das Amidin aus der Stufe A wurde mit 2-(3-Methoxyphenoxy)-propylamin in gleicher Weise umgesetzt, wie et in der Stufe B von Beispiel 27 beschrieben ist. Das erhaltene Produkt N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-methylanilin-acetamidin. Hydrojodid, Schmelzpunkt 150° bis 151⁰C, war mit dem in Beispiel 3 beschriebenen identisch.

Beispiel 29

Herstellung von N-[2-(Phenoxy)-propyl]-anilinacetamidin. Hydrojodid

Stufe A

Herstellung von N-[2-(Phenoxy)-propyl]-chloracetamidin. Hydrochlorid

40 mg Natrium wurden in 40 ml trockenem Methanol gelöst, die Lösung gerührt und ein Teil mit 3,8 g Chloracetonitril behandelt; es wurde eine schwach exotherme Reaktion beobachtet. Das Rühren wurde 30 Minuten fortgesetzt und die erhaltene Lösung von Methyl-chloracetimidat mit 9,8 g 2-(Phenoxy)-propylamin. Hydrochlorid behandelt, das sich sofort löste. Nach 5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung zur Entfernung einer geringen Menge an unlöslichem Material filtriert und dann unter vermindertem Druck verdampft. Das erhaltene bräunliche, amorphe N-[2-(Phenoxy)-propyl]-chloracetamidin. Hydrochlorid

konnte nicht in kristallisierter Form erhalten werden, erwies sich jedoch nach Dünrnchichtchförnatögraphie als homogen.

Stufe B

Herstellung von N-[2-(Phenoxy)-propyl]-aniiin-

acetamidin. Hydrojodid

2,6 g amorphes N-[2-(Phenoxy)-propyl]-chlor-acetamidin. Hydrochlorid der Stufe A wurden mit 1,86 g Anilin umgesetzt und das Gemisch auf dem Dampfbad 6

40

45

55

60 Stunden erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen 100 ml Wasser und 30 ml Äther verteilt; die wässerige Schicht wurde abgetrennt mit 30 ml Äther gewaschen und unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen (ungefähr 5 ml) eingeengt Diese konzentrierte wässerige Lösung wurde mit einem Überschuß an gesättigtem wässerigen Kaliumjodid behandelt und 30 Minuten bei 0⁰C stehengelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet Die grauen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 167 bis 168° C (nach vorhergehendem Schrumpfen). Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther und anschließend aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther lieferte N-[2-(Phenoxy)-propyl]-anilin-acetamidin. Hydrojodid; Schmelzpunkt 168 bis 169°i~

B e i s ρ i e 1 30

Herstellung von N-[2-(Phenoxy)-propyI]-3-bromanilin-acetamidin. Hydrojodid

2,6 g amorphes N-p-fPhenoxyl-propyfJ-chlor-acetamidin. Hydrochlorid, hergestellt nach dem Verfahren der Stufe A von Beispiel 25, wurden mit 3,4 g m-Bromanilin umgesetzt und das Gemisch auf dem Dampfbad 4 Stunden erhitzt Das warme Reaktionsgemisch wurde in ein wenig Äthanol gelöst und die Lösung einer Mischung von 50 ml Wasser und 50 ml Äther, die 03 ml Ammoniak (0,880) enthielt, zugesetzt Das Ganze wurde geschüttelt, die wässerige Schicht abgetrennt mit einem Überschuß an wässerigem Kaliumjodid behandelt und bei 4° C über Nacht stehengelassen. Das erhaltene kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Umkristallisation aus Isopropanol, das wenige Tropfen Wasser enthielt, lieferte N-[2-(Phenoxy)-propyl]-3-bromanilin-acetamidin. Hydrojodid; Schmelzpunkt 175 bis 1765° C.

Beispiel 31

Herstellung von N-[2-(Phenoxy)-propyl]-3-fluoranilin-acetamidin. Hydrojodid

N-[2-(Phenoxy)-propyl]-3-fluoranilin-acetamidin. Hydrojodid wurde nach dem Verfahren von Beispiel 30 hergestellt, wobei jedoch 2,2 g m-Fluoranilin anstelle von m-Bromanilin verwendet wurde;·. Zwei Umkristallisationen aus Isopropanol, das etwas Wasser enthielt, lieferten die reine Verbindung; Schmelzpunkt 177,5 bis 178,5° C.

Beispiel 32

Herstellung von N-[2-(3-Chlorphenoxy)-propyl]anilin-acetamidin. Hydrojodid

Ein Gemisch von 1,86 g 2-(3-chlorphenoxy)-propylamin und 1,7 g Anilinthioacetamid in 15 ml Äthanol wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt; während dieser Zeit wurde sowohl Schwefelwasserstoff als auch Ammoniak entwickelt. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck zur Hälfte eingedampft, mit 5 ml 2n-Salzsäure behandelt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, einmal mit Äther gewaschen, unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ungefähr 5 ml eingedampft und mit einem Überschuß von wässerigem Kaliumjodid behandelt. Das sich abtrennende Öl wurde durch Ritzen

mit einem Glasstab zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet Man erhielt einen klebrigen, grau-grünen Feststoff. Zwei Umkristallisationen aus einem Gemisch von Äthanol und Äther lieferten N-p-ß-ChlorphenoxyJ-propyiJ-anilin-acetamidin. Hydrojodid: Schmelzpunkt 174 bis 176°C, das mit dem Produkt identisch war, dessen Herstellung in Beispiel 12 beschrieben wurde.

Beispiel 33

Herstellung von N-[2-(3-Chlorphenoxy)-propyl]-anilin-acetamidin. Hydrochlorid

Frisch gefälltes Silberchlorid wurde hergestellt, indem man 75 ml 2n-Salzsäure zu einer heftig gerührten Lösung von 17,0 g Silbernitrat in Wasser zusetzte. Der Niederschlag wurde durch Dekantieren mit Wasser wiederholt gewaschtn. bis die Waschwässer neutral waren; es wurde dann weiter mit Methanol, dreimal mittels Dekantieren, gewaschen.

Zuletzt wurde das Silberchlorid in 50 ml trockenem Methanol suspendiert, das Gemisch mit einem Magnetrührer gerührt, auf 45° C erwärmt and dann mit einer warmen Lösung von 22.5 g N-[2-(3-Chlorphenoxy)-propyl]-anilin-acetamidin. Hydrojodid in 50 ml Methanol umgesetzt. Dieses Reaktionsgemisch wurde bei 45° C 15 Minuten gerührt und dann durch Kieselgur filtriert. Das klare, farblose Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Propan-2-ol ur.d Äther umkristallisiert. Man erhielt das gewünschte N-^-ß-ChlorphenoxyJ-propyri-anilin-acetamidin. Hydrochlorid; Schmelzpunk! 98.3⁰C.

Herstellung der Anilin-acetonitril- und
Anilin-thioacetamid-Zwischenprodukte

Die Anilin-acelonitril- und Anilin-thioacetamid-Zwischenprodukte wurden wie folgt hergestellt:

Verfahren A

Herstellung der
Anüin-acetonitril-Zwischenprodukte

15,7 g Paraformaldehyd wurden portionsweise zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 53,5 g 3-MethyIanilin in 375 ml Essigsäure zugegeben, wobei die Temperatur bei 15 bis 20⁰C gehalten wurde. Eine Lösung von 41,2 g Kaliumcyanid in 75 ml Wasser wu» Je

ίο tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unter 20⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann 14 Stunden bei 30 bis 40⁰C gerührt. Zuletzt wurde der größte Teil der Essigsäure unter vermindertem Druck bei 50⁰C entfernt, der Rückstand in 250 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser, dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 3-Methylanilin-acetonitril; Siedepunkt 117 bisll9°C/0,22mm.

Einzelheiten der weiteren, nach diesem Verfahren hergestellten Anilin-acetonitrile sind der nachfolgenden Tabelle IV zu entnehmen.

Verfahren B

Herstellung der
Anilin-thioacetamid-Zwischenprodukte

Gasförmiger Schwefelwasserstoff wurde 3 Stunden durch eine Lösung von 8,1 g Anilin-acetonitril in 19 ml trockenem Pyridin und 13 ml trockenem Triethylamin geleitet. Die zu Beginn schwach exotherme Reaktion wurde durch Kühlen mit Wasser gemäßigt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand zuerst aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser und dann aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt Anilin-thioacetamid; Schmelzpunkt 163 bis 164° C.

Einzelheiten der weiteren nach diese τι Verfahren hergestellten substituierten Anilin-thioacetamide sind der nachfolgenden Tabelle IV zu entnehmen.

Tabelle IV

Anilin-acetonitrile (R²—NH — CH₂—CN) und

Anilin-thioacetamide (R²—NH — CH₂—C — NH₂)

R²	Nitril (Kp. oder Fp.)	Thioamid-Fp.	Thioamid-
	(⁰C)	(⁰C)	Umkristalli-
			sationslö-
			sungsmittel*)

3-Chlorphenyl

3-Methylphenyl

3,4-Dimethylphenyl

4-Ch!orpheny!

3-Trifluormethylphenyl

2,6-Dimethylphenyl

149-151°/0,6mm 117-119°/0,22mm Schmelzpunkt 50-55 Schmelzpunkt 58-62 116-120°/0,04mm Schmelzpunkt 84-85 148-150
166-167
117-119
113-114
125-126

3,2

*) Die bei den Verfahren verwendeten Umkristallisationslösungsmittel waren:

1. Äthanol.

2. Ein Gemisch von Äthanol und Wasser.

3. Ein Gemisch von Benzol und Petroläther (Siedepunkt 60° bis 80⁰C).

Zur weiteren Erläuterung der Erfindung folgen nunmehr Beispiele für die Herstellung bestimmter pharmazeutischer Zubereitungen, welche die bevorzugten Antiserotonin-Verbindungen enthalten.

Beispiel 34

Tabletten wurden in der Weise hergestellt, daß man 0,25 g N-p-p-ChlorphenoxyJ-propyVJ-anilin-acetamidin. Hydrochlorid in Form eines feinen Pulvers mit 0,25 g .Milchzucker und 0,05 g Stärke mischt, dann das Gemisch mit Alkohol oder alkoholischem Polyvinylpyrrolidon oder einem Gemisch gleicher Teile von Alkohol und Wasser granuliert, die Granulate bei 40⁰C trocknet, dann 0,005 g Magnesiumstearat als Gleitmittel zugibt und das Gemisch zu Tabletten mit einem Gewicht von 0,555 g verpreßt

B e i s ρ i e 1 35

20

Tabletten werden in der Weise hergestellt, daß man 0,05 g N-p-p-ChlorphenoxyJ-propyri-anilin-acetamidin. Hydrochlorid in Form eines feinen Pulvers mit gleichen Teilen Alkohol und Wasser granuliert, 0,0005 g Magnesiumstearat als Gleitmittel zugibt und das Gemisch zu Tabletten mit einem Gewicht von 0,0505 g verpreßt.

Beispiel 36

Ähnliche Tabletten wie die in den Beispielen 34 und 35 beschriebenen wurden hergestellt, indem man N-[2-(Phenoxy)-propyl]-anilin-acetamidin. p-Toluolsulfonat anstelle der 3-Chlorphenoxy-Ve/bindung verwendet.

Beispiel 37

Ähnliche Tabletten wie die in den Beispielen 34 und 35 beschriebenen wurden hergestellt, wobei man jedoch anstelle von N-p-P-ChlorphenoxyJ-propyrj-anilin-acetamidirt-Hydrochlorid die gleichen Mengen der nachfolgenden Verbindungen einsetzt:

(a) N-ß-iPhenoxyJ-propylJ-N'-CmethylJ-anilin-acetamidin. p-Toluolsulfonat, und

(b) N-[2-(Phenoxy)-propyl]-2,6-dimethylaniIin-acetamidin. Naphthalin-2-sulfonat.

B e i s ρ i e 1 38

Eine Zubereitung für lokale Anwendung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

N-[2-\3-Chlorphenoxy)-propyl]-anilin-acetamidin.
Hydrochlorid
Polyäthylenglykol 1000,
Monocetyläther,
Emulgiermittel (B.P.C.)
Flüssiges Paraffin (British
Pharmacopeia, 1963)
Weißes Weichparaffin (British
Pharmacopeia, 1963) ad

v.5% GewvGew.

30,0% Gew7Gew.

20.0% GewVGew.

100,0% Gew7Gew.

Das Anilin-acetamidin. Hydrochlorid und das flüssige Paraffin wurden zu einer Paste gemischt und einer geschmolzenen Mischung des emulgierenden Wachses und des weißen Weichparaffins zugegeben. Das Ganze wurde bis zum Abkühlen gerührt.

Claims

Patentansprüche: 1. Anilin-acetamidin der allgemeinen Formel 1

NH
-NH-C-CH₂-NZ¹-^

in welcher

A eine Oxyalkylen-Bindung mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, worin das Sauerstoffatom durch zumindest zwei Kohlenstoffatome von der — NH-Gruppe getrennt ist.

X¹ und X³, unabhängig. Wasserstoff oder Methyl sind,

X² Wasserstoff. Fluor. Chlor. Brom, Ci-4-Alkyl, Ci —t-Alkoxy, Benzyl oder Benzyloxy ist.

X⁴ Wasserstoff. Fluor, Chlor, Brom. Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, und

Z¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,

oder ein nichttoxisches Säureadditionssalz der Verbindungen.
2. N-[2-(Phenoxy)-propyl]-anilin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze.
3. N-pp-ChlorphenoxyJ-propylJ-anilin-acetamidin und seine nichttoxisrfien Salze.
4. N-[2-(3-Methylphenoxy)-propyl]-3-methylaniiin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze.
5. N-[2-(3-Äthylphenoxy)-propyl]-anilin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze.
6. N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-methylani-Iin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze.
7. Säureadditionssalz eines Amidins nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es mit Salzsäure. Jodwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure gebildet ist.
8. Verfahren zur Herstellung eines Anilin-acetamidins nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in flüssiger Phase und bei erhöhter Temperatur entweder (a) eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formel Il

YN:(X)C-CH₂-NZ'-R²

(H)

mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel Hl

V-NH₂ (III)

umsetzt, wobei einer der Substituenten Y und Y¹ ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe der allgemeinen Formel IV

R'-A- (IV)

ist, die Reste A und Z¹ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung Desitzen, R¹ ein Rest der allgemeinen Formel V

X¹

(VQ

ist, worin X^!, X², X³ und X⁴ die angegebene Bedeutung aufweisen und X ein Halogenatom, eine Amino-( —NH2)-gruppe, eine Mercapto-(—SH)-gruppe, eine AIkoxy-(—OR)-gruppe oder eine Alkylthio-{— SR)-gruppe bedeutet, worin die Alkylgruppe R vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder X und Y zusammen eine Kohlenstoff-Stickstoff-Direktbindung bilden und Y¹ die Gruppe der allgemeinen Formel IV ist, oder
einen Imidoester oder Imidotlüodster der allgemeinen Formel VII

R(O /S)
R¹ — A—N = C- CH₂- NZ¹- R²

(vn)

oder ein Säureadditionssalz desselben, worin R¹. R². A und Z¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben und R(OZS)- eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe bedeutet, worin die Alkylgruppe R vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthält, mit Ammoniak umsetzt, oder
ein Thioamid der allgemeinen Formeln VIII

R¹ —A—NH-C —CH₂-NZ¹-R²

SH

R' — A —N = C-CH₂-NZ¹-R²

(Vffl)

worin die Reste R¹, R². A und Z¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Ammoniak in Gegenwart eines Schwermetallsalzes, vorzugsweise eines Quecksilber(II)-halogenids oder Zinkhalogenide, umsetz;.oder

(d) ein Imidoylhalogenid der allgemeinen Formel IX

Hai

R' — A — N = C- CH₂-NZ¹-R²

(IX)

worin R¹', R², A und Z¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogenated vorzugsweise Chlor, bedeutet, mit Ammoniak umsetzt, oder

(e) ein Amidoxim der allgemeinen Formel X

NOH
R'—A — NH- C-CH₂- NZ¹- R²

und R² ein Rest der allgemeinen Formel VI

(X)

worin R', R², A und Z¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, umsetzt, oder

(f) eine Imidocarbcnylverbindung der allgemeinen Formel XI