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DE1913199B2 - Mannichbasen aus alpha-Tetralon bzw. dessen Derivaten und Arylalkylaminen und deren Salze - Google Patents

Mannichbasen aus alpha-Tetralon bzw. dessen Derivaten und Arylalkylaminen und deren Salze

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DE1913199B2
DE1913199B2 DE19691913199 DE1913199A DE1913199B2 DE 1913199 B2 DE1913199 B2 DE 1913199B2 DE 19691913199 DE19691913199 DE 19691913199 DE 1913199 A DE1913199 A DE 1913199A DE 1913199 B2 DE1913199 B2 DE 1913199B2
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keto
aminomethyl
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Werner Dipl.-Chem. Dr. 2000 Hamburg Hansen
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Beiersdorf AG
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Beiersdorf AG
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Description

Gegenstand der Erfindung sind neue, therapeutisch wertvolle Mannichbasen der allgemeinen Formel
35
40
in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe Oder eine Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet und R2 eine über den Alkylanteil mit dem Stickstoffatom verbundene Arylalkyl- oder Aryloxyalkylgruppe dar- »teilt, in der der Alkylanteil durch einen unverzweigten ©der verzweigten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffetomen gebildet wird und der Arylanteil aus dem Phenyl- oder Naphthalinrest besteht, wobei diese tingförmigen Reste durch Halogenatome, Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoff- »tomen ein- oder zweifach substituiert oder zwei ihrer benachbarten Kohlenstoffatome durch eine MethylendJQxygruppe ringförmig miteinander verknüpft sein können, und deren Säureadditionssalze.
Verbindungen ähnlicher Konstitution sind in der deutschen Patentschrift 514 418 und in »Archiv der Pharmazie«, Bd. 275 (1937), S. 54 bis 62, beschrieben worden. Diese Verbindungen, die zur Verwendung als Wurmmittel (Anthelmintika) bzw. als Ausgangsstoffe zur Herstellung von Kokainersatzmitteln vorgeschlagen werden, unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemäßen Mannichbasen dadurch, daß das mit dem N-Atom verknüpfte Wasserstoffatom bei ihnen durch einen Alkylrest substituiert ist, wobei dieser Alkylrest mit einem weiteren am N-Atom hängenden Alkylrest zu einem Ring zusammengezogen sein kann. Der Grundkörper der erfindungsgemäßen Mannichbasen gemäß der oben angegebenen allgemeinen Formel mit einer unsubstituierten NH-Gruppe war dagegen bisher nicht bekannt.
Die neuen Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel gemäß der Erfindung and deren Säureadditionssalze zeichnen sich durch eine starke «-sympathicolytische Wirkung aus. Sie haben sich im Tierversuch hinsichtlich ihrer Wirksamkeit dem bekannten «-sympathicolytisch sehr wirksamen 2 - (N - ρ - ToIyI - N - m - hydroxyphenylaminomethyl)-imidazolin (internationale Kurzbezeichnung: Phentolamin) gegenüber als überlegen erwiesen, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht, in der die Ergebnisse von Vergleichsversuchen zusammengefaßt wurden, bei denen eine Anzahl der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung mit Phentolamin (in Form der Hydrochloride) verglichen wurden. Bei diesen Versuchen. die nach der Methode von Shipley und Tilden (Proc. Soc. Biol., New York, 64 [1947], S.453) durchgeführt wurden, wurden Dosis-Wirkungskurven des Noradrenalins an decerebrierten, despinalisierten, wachen, renalen Hochdruckratten (Goldblatt-Hochdruck) aufgestellt und die ED50 Tür Noradrenalin vor und nach der «-Blockierung unter Verwendung der zu testenden Substanzen ermittelt. Der Quotient aus beiden ED50-Werten, der in der Tabelle angegeben ist. stellt ein Maß für die «-sympathicolytische Wirkung der getesteten Substanz dar.
Da die neuen Substanzen zur Behandlung des Hochdrucks am Menschen interessant sind, sind Vergleichsversuche an Hochdruckratten aussagekräftiger und den wirklichen Gegebenheiten des zu einem späteren Zeitpunkt vorgesehenen Einsatzes dieser Substanzen zur Behandlung des Bluthochdrucks, insbesondere des chronischen Bluthochdruckes, am Menschen viel besser angepaßt, als dies bei entsprechenden Versuchen mit Ratten mit normalem Blutdruck der Fall ist.
Tabelle
Vergleichsversuche an Hochdruckratten
Substanz
CH2 - NH — (CH2), — O -/ \ · HCI O OCH3
Dosis
(mg/kgl
2,5
Γ;!),,, nach
»-Blockierung
LD50 vor »-Blockierung
55
Fortsetzung
Substanz
-CH2 -CH2-^ Ο- • HCl
V-OH
Λ -CH2 -CH2- HCI
U OCH3
ι
Λ
Y
Ii
G
Λ
κ/
-CH2-
-CH2-
-NH
-NH
OCH3
2 - NH - CH2 — CH2 —( ;v- OH · HCi
,-NH-CH2-CH2
CH2 HCl -' >-Ο'
,-NH-CH2-CH2-C "-HCl
CH, — NH - CH2 - CH,
HCI
Phentolamin-hydrochlorid (Veruleichssubstanz)
2,5
2,5
2.5
2.5
2.5
2.5
2.5
(EPx, nach »-Blockierung
ED» vor »-Blockierung
314
100
Wie aus der Tabelle ersichtlich ist. wurde gemäß der Erfindung eine neue Klasse von therapeutisch wertvollen Verbindungen mit starker u-sympathicolytischer Wirkung aufgefunden, die einen Vergleich mit dem bekannten, stark «-sympathicolytisch wirksamen Phentolamin zu bestehen vermag.
Die erfindungsgemäßen Mannichbasen können in Form ihrer gut kristallisierenden Säureadditionssalze, vorzugsweise in Form ihrer Hydrochloride, gegebenenfalls, rnit geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Losungen für Injektionszwecke und insbesondere von
+ CH2O + NH2-R2
Dabei haben R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung.
peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitungen, wie Dragees. Pillen oder Tabletten, verwendet werden.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können nach dem an sich bekannten Verfahren der Mannich-Reaktion (vergleiche z. B. deutsche Patentschrift 514 418, »Archiv der Pharmazie«. Bd. 275 [1937]. S. 54 bis 62) durch Umsetzung eines Ketons mit Formaldehyd oder einer polymeren Form des Fonnaldehyds und einem Arylalkylamin nach folgendcm Reaktionssehema hergestellt werden:
NH-R2 + H1O
Die Herstellung -der erfindungsgemäßen Verbindungen wird bevorzugt in alkoholischer Lösung in • der Weise durchgerührt, daß eine Mischung aus etwa I Mol des Ketons, 1 MoI Paraformaldehyd und etwa I MoI des zur Umsetzung benötigten Aminhydrochlorids mehrere Stunden unter Rückfluß gekocht wird. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches kristallisiert in der Regel das Hydrochlorid der Mannichbase bereits aus, das dann ohne Schwierigkeiten isoliert und gereinigt werden kann. Bei schwerer kondensierbaren Aminen wird das Reaktionsgemisch vorteilhaft durch Zufügen von etwas in Äther gelöstem Chlorwasserstoff sauer eingestellt, oder die Reaktion wird in einem Benzol/Nitrobcnzol-Gemisch unter Zuhilfenahme eines Wasserabscheiders vorgenommen, ι s Tritt nach beendeter Reaktion und Abkühlung des Reaktionsgemisches keine Abscheidung oder Kristallisation des Salzes der Mannichbase ein, so wird das Lösungsmittel abdestilliert und der nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand in Salzsäure aufgenommen und mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Äther oder Benzol, ausgeschüttelt. Nach Alkalisieren der sauren wäßrigen Lösung wird die so erhaltene Manni«-hbase alsdann in Äther oder Methylenchlorid aufgenommen und nach dem Trocknen der organischen Phase zur Ausfällung des Hydrochlorids mit ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Die Salze der Mannichbasen fallen in Ausbeuten von etwa 50 bis 85% (der Theorie) mit einem relativ hohen Reinheitsgrad an. Sie lassen sich ohne Schwierigkeit aus geeigneten Lösungsmitteln, vorzugsweise aus Alkoholen, Umkristallisieren und als analysenreine Produkte erhalten. Das beschriebene Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen wird an Hand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
2-(/i-Phenyläthyl-aminomethyl)-6-methoxy-
1.2.3,4-tetrahydro-1 -keto-naphthalin-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 4,4 g (0,025 Mol) 6-Methoxy- «-tetralon, 0,75 g (0,025 Mol) Paraformaldehyd. 4,0 g (0,025 MolJ/i-Phenyläthylaminhydrochlorid und 25ml Isopropanoi wird 5 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Aus der erkalteten Mischung kristallisiert das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes aus. Es wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das Produkt fallt in einer Menge von 7,2 g (= 84% der theoretischen Ausbeute) und einem Schmelzpunkt von 170 bis 173° C an. Eine Umkristallisation aus Isopropanoi erhöht den Schmelzpunkt nicht.
55 Beispiel 2
2-[/Mm-Methoxy-phenoxy)äthyl-aminomethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1 -kcto-naphthalin-hydrochlorid
fc>
12,2 g (0,0835MoI) «-Tetralon, 2,5 g (0,0835 Mol) Paraformaldehyd und 17 g (0,0835 MoI) /?-(m-Methoxy - phenoxy) - äthylamin - hydrochlorid werden in 70 ml Isopropanoi etwa 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen fällt das Hydrochlorid de- Mannichbase aus. Es wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das Produkt weist einen Schmelzpunkt von 122,5 bis 124,5'C auf. Die Ausbeute betrigt 22,9 g (= 76% der theoretischen Ausbeute). Die Umkristallisation aus Äthanol erhöht den Schmelzpunkt auf 133,5 bis 136,5'1C.
Analog den angegebenen Beispielen können die folgenden neuen Verbindungen aus den entsprechenden Ketonen und Aminen hergestellt werden:
2-(/f-Phenyläthylaminomethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-1-ketonaphthalin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 161 bis 162"C(aus Isopropanoi), 2-[(f/-Methyl-/l-phenyl-äthyl)-aminomethylJ-1,2,3,4-tetrahydro-1 -keto-naphthalin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 157 bis 158" C (aus Isopropanoi),
2-[(/f-Methyl-/<-phenyI-äthyl)-aminomethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1 -keto-naphthalin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 130 bis 131" C (aus Isopropanoi),
2-[/Hp-Hydroxyphenyl)-äthyl-aminomethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1 -keto-naph thai in-hy drochlorid. Schmelzpunkt 168 bis 170' C jaus Äthanol); nach wiederholtem Umkristallisieren: 176 bis 177 C '.· Z.
2-[//-(p-Methoxy phenyl )-äthyl-aminomeihy I j-1.2,3,4-tetrahydro-1-keto-naphihalin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 170 bis 171 C (aus Äthanol).
2-[/i-(m.p-Dimethoxyphenyl)-äthyl-aminomethyl]-1.2.3.4-tetrahydro-l-kelo-naphthalinhydrochlorid. Schmelzpunkt 156 bis 159 C (aus Äthanol),
2-[/i-(p-Chlorphenyl)-äthyl-aminomcthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-kcto-naphihalin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 177 bis 178,5 C (aus Äthanol).
2-[(/i-Naphth/l(!)-äthyl)-aminomclhyl]-1,2,3,4-teli ahydro-1 -keto-naphthalin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 175 bis 178 C (aus Äthanol),
2-(/)-Phenyläthyl-aminomethyl)-5-hydroxy-1,2.3.4-tetrahydro-1 -keto-naphthalin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 182 bis !86 C (aus Äthanol).
2-(/i-Phenyläthyl-aminomethyl)-5-methoxy-1,2.3,4-tetrahydro-1 -keto-naphthalin-hydrochlorid. Schmelzpunkt ! /7 bis 179 C (aus Äthanol),
2-(/i-Phenyläthyl-aminomcthyl)-6-hydroxy-1,2.3,4-tetrahydro-1-keto-naphthalin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 197 bis 200 C (aus H2Oi. 2-(fi-Phenyläthyl-aminomethyl)-7-methoxy-1,2.3.4-tetrahydro-l-keto-naphlhalin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 170 bis 172 C (aus Äthanol),
2-( -;-Phenyl-propyl-aminomethyl)-l. 2,3,4-tetrahydro- 1 •keto-naphthalin-hydrochk.rid, Schmelzpunkt 150 bis 152° C (aus Äthanol). 2-[-/-(o-Chlorphenyl)-propyl-aminomcthyl]-1,2.i,4-tetrahydro-1 -keto-naphthalin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 152 bis 153 C (aus Äthanol),
2-(/J-Phenoxy-äthyl-aminomethyl)-l,2,3,4-teirahydro-1 -keto-naphthalin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 159 bis 161° C (aus Äthanol), 2-[/i-(c-Methoxy-phenoxy)-äthyl-aminomethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1 -keto-naphthalin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 127,5 bis I29,5C (aus Isopropanoi).
2-[y-(o-Methoxy-phenoxy)-propyl-aminomethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1 -keto-naphthalinhydrochlorid, Schmelzpunkt 146 bis 149° C (aus Äthanol),
2-[/<-(o,o-Dimethoxy-phenoxy)-äthyl-aminomethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1 -keto-naphthalinhydrochlorid, Schmelzpunkt 132,5 bis 134,5" C (aus Isopropanol),
2-|_/<-(p-Methoxy-phenoxy)-äthyl-aminomethyl]-1,2,3,4-tetrahydro- l-keto-naphthalin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 145 bis I47°C (aus Äthanol),
2-[/f-(o-Chlor-phenoxy)-äthyl-aminomethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1 -keto-naphthalin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 166 bis 168° C (aus Äthanol),
2-[/i-(m-Chlor-phenoxy)-äthyl-aminomethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1 -keto-naphthalin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 161 bis 163° C (aus Äthanol),
2-[/Mp-Chlor-phenoxy)-äthyl-aminomethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1 -keto-naphthalin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 167 bis 169° C (aus Äthanol),
2-[/V-(o,p-Dichlor-phenoxy)-äthyl-aminometh 1,2,3,4-tetrahydro-1-keto-naphthalin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 168 bis 1700C (aus Äthanol),
2-(/i-Phenyläthyl-aminomethyl)-7-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydro-1 -keto-naphthalin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 163 bis 166" C (aus Äthanol), 2-[/i-(m,p-Methylendioxyphenyl)-äthyl-aminc
ίο methyl]-l,2,3,4-tetrahydro-l-keto-naphthalin
hydrochlorid, Schmelzpunkt 181 bis 183" C (aus Äthanol),
2-[//-(m-Methoxy-p-hydroxy-phenyl)-üthylaminomethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1 -keto-
iS naphthalin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 156
bis 158° C (aus Äthanol), 2-[/<-(o-Hydroxy-m-methoxy-phcnyl)-äthylaminomethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1 -ketonaphthalin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 135
ίο bis 136,5° C (aus Isopropanol),
2-[/*-(o-Hydroxy-phenyl)-äthyl-aminomethyl] 1,2,3,4-tetrahydro-1 -keto-naphthalin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 167 bis 17O0C (aus isobutanol).
409583

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Mannichbasen der allgemeinen Formel
    CH2 — NH — R2
    NH-R2
    ίο
    in der R1 ein Wasserstoflatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet und R2 eine über den Alkylanteil mit dem Stickstoffatom verbundene Arylalkyl- oder Aryloxyalkylgruppe darstellt, in der der Alkylanteil durch einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen gebildet wird und der Arylanteil aus dem Phenyl- oder Naphthylrest besteht, wobei diese ringförmigen Reste durch Halogenatome, Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ein- oder zweifach substituiert oder zwei ihrer benachbarten Kohlenstoffatome durch eine Methylendioxy-Gruppe ringförmig miteinander verknüpft sein können, und deren Säureadditionssalze.
DE19691913199 1969-03-15 1969-03-15 Mannichbasen aus alpha-Tetralon bzw. dessen Derivaten und Arylalkylaminen und deren Salze Expired DE1913199C3 (de)

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