DE1964516A1 - 1-Substituierte 3-Amidopyrrolidine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
1-Substituierte 3-Amidopyrrolidine und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- DE1964516A1 DE1964516A1 DE19691964516 DE1964516A DE1964516A1 DE 1964516 A1 DE1964516 A1 DE 1964516A1 DE 19691964516 DE19691964516 DE 19691964516 DE 1964516 A DE1964516 A DE 1964516A DE 1964516 A1 DE1964516 A1 DE 1964516A1
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Description
DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W, NIEMANN
DR. M. KÖHLER DlPUING. C. GERNHARDT
TELEFON: 55 547«
TELEGRAMMEi KARPATENT
8000 Mönchen is,
23. Dezember 1969
W. 14 576/69- 7/RS
A.H. Robins Company Incorporated
Richmond, Virginia (V.St.A.)
1-Substituierte 3-Amidopyrrolidine und Verfahren
zu ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue 1-substituierte 3-Amidopyrrolidine, insbesondere 1-substituierte 3-Alkylaminopyrrolidine,
und 1-substituierte 3"-Benzamidopyrrolidine,
Zubereitungen, die solche Verbindungen enthalten, sowie auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf neue Pyrrolidine
der allgemeinen Formel
~ R1
-N - C(O)R2
0 9028/192S
in der
R = Wasserstoff, niederes Alkyl, Allyl, Phenyl, Phenoxy-niederes
Alkyl, Cyclohexyl oder Phenyl-niederes
Alkyl, ■■ .
E-, = Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Cyclohexyl,
niederes Alkoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Halogenphenyl oder Trifluorme thylphenyl, und
Rp = niederes Alkyl, Phenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl,
Halogenphenyl, niederes Alkoxyphenyl, Phenoxy-niede-*
res Alkyl, Halogenphenoxy-niederes Alkyl, niederes Alkylphenyl oder Trifluormethylphenyl
sind, sowie auf für pharmazeutische Zwecke geeignete Säure—
additionssalze dieser Verbindungen unter der Voraussetzung, daß, falls R niederes Alkyl ist, R-, nicht Wasserstoff sein
kann.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung auf das zentrale Nervensystem
von Nutzen. Diese Wirkung wird offenbar, wenn die Verbindungen als freie Basen oder als deren ungiftige Säureadditionssalze
angewendet werden.Die ungiftigen Säureadditionssalze
sind wegen besserer Wasserlöslichkeit und leichterer Anwendungsweise die bevorzugten Formel dieser
Verbindungen.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung der allgemeinen Formel (I) zeichnen sich durch wichtige pharmakologische
Wirkungen aus, d.h. diese Verbindungen sind Analgetica
oder Antidepressiva oder beides gleichzeitig.
Die schmerzstillende Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wurde nach dem Verfahren von P. Nielsen, Acta
Pharmacol, et Toxicol, 18, Io (1961) ausgewertet. Die in
008*28/192$
der behandelten Mäuse wirksamen Dosierungen sind in
der folgenden Tabelle, im Vergleich mit DARVON · und
DEMEROL R, zusammengestellt.
Verbindung nach
3 5,7
4 6,8
5 8,o
14 2,o ^
15 5,2 %
17 14,2
18 ..·."■. 3>4
31 16,5
DARVON R . 11,2
DEMEROL R 6,4
Die antidepreasive Wirkung einiger Verbindungen gemäß
der Erfindung wurde aufgrund ihres Vermögens bestimmt, in Mäusen der depressiven Wirkung von Tetrabenazin
(2-0xo-3-isobutyl-9,lo-dime thoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo^ä/chinolizin)
zu begegnen /Englehardt und Mitarbeiter, J.Med.Chem., 11(2), 325 (1968)/· Die in
5o^ der behandelten Mäuse wirksamen Dosierungen sind in
der nachfolgenden Tabelle, verglichen mit TROFANIL R und
ELAVIL , zusammengestellt.
Verbindung nach
15 o,6
29 1,7
36 2,8 ·
37 2,8 38. 4,8
39 9,ο ■
40 15,5 ■■ - . .
4-1 4,9
42 2,4
44 2,o
47 ■■■·'■" 4,9
48 o,6
TROFANIL R · 1,3 ' t
ELAVIL R 1,1
Demnach ist die Schaffung neuer analgetisch und antidepressiv wirksamer Verbindungen, d.h. neuer und wertvoller
1-substituierter 3-Aminopyrrolidine, Zubereitungen,
die solche Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Herstellung
solcher Verbindungen Aufgabe der Erfindung.
Die in der Beschreibung und in den Beispielen verwendeten
Begriffe haben die folgende Bedeutung:
Niederes Alkyl bezieht sich auf gerade und verzweigte
Gruppen mit bis zu 8, vorzugsweise jedoch mit nicht
mehr als 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Amy Γ,. Isoamyl,
Hexyl, Heptyl oder Octyl. ,
Niederes Alkoxy hat die Formel -O-niederesoAlkyl.
Niederes Alkenyl umfaßt gerade und, verzweigte Gruppen
mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Vinyl, Allyl,
008128/1921
BAD
- 5 -■■-■■■■ '.".'1964611
009Ö28/192S
Methallyl, 4-Pentylj 3-Hexenyl und 3-Methyl-3-heptenyl.
Niederes Cycloalkyl bezieht sich hauptsächlich auf
cyclische Gruppen mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, wie z.B.
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclöpentyl, Methylcyclohexyl,
Propylcyclohexyl, Äthylcyclophentyr, Propylcyclopentyl, DimethyIcyclohexyl, cyclöheptyl. undCyclooctyl.
.
Ph e ny1-nie d e r e s AIky1 umfaß t Grup ρe η, wi e z.B. Beηζy1,
Phenäthyl und Phenpropyl.
Phenyl bezieht sich auf nicht substituierte Phenylgruppe
sowie auf Phenylgruppen, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die-selbst nicht reaktiv sind
oder sich auf irgendeine andere Weise unter den vorliegenden
Reaktionsbedingungen an der Herstellung der Verbindungen beteiligen, Substituenten dieser Art sind z.B.
niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro-,
Hydroxy-, Chlor-, Brom- oder Fluorgruppen. Substituierte Phenylgruppen haben vorzugsweise nicht mehr als 1 bis 3
Substituenten der vorstehend beschriebenen Art, und diese können sich in verschiedenen dafür zur Verfügung stehenden
Stellungen des Phenylringes befinden« Wenn mehr als ein Substituent vorhanden ist, können diese gleich oder
verschieden sein und können sich in verschiedenen Stel- j
lungskombinationen zueinander befinden. Niedere Alkyl-
und niedere Alkoxysubstituenten haben vorzugsweise je
1 bis 4 Kohlenstoffatome, die als gerade oder als verzweigte
Ketten angeordnet sein können. Insgesamt 9 Koh- i
lenstoffatome für alle Ringsubstituenten, d.h. eine Ge- I
samtzahl von 15 Kohlenstoffatomen für die Gruppe ist das j
bevorzugte "Maximum. . i
Phenoxy hat die Formel -O-Phenyl. "
Die Erfindung umfaßt außerdem noch Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)-, gebildet mit organischen oder anorganischen Säuren. Salze
dieser Art werden leicht nach bekannten Verfahren hergestellt. Wenn diese Verbindungen als Zwischenprodukte
zur Herstellung anderer Stoffe oder für irgendwelche nichtpharmazeutischen Zwecke Verwendung finden sollen,
ist Giftigkeit oder Ungiftigkeit der Salze belanglos. Die Verbindungen werden am besten als pharmazeutisch geeignete
ungiftige Säureadditionssalze für pharmazeutische Zwecke verwendet. Damit fallen sowohl giftige wie auch
ungiftige Salze in den Schutzbereich dieser Erfindung. Die für die Herstellung der bevorzugten, für pharmazeutische
Zwecke geeigneten ungiftigen Saureadditionssalze geeigneten
Säuren sind solche, die mit den freien Basen Salze bilden, deren Anionen^in therapeutischen Dosen der
Salze relativ harmlos sind, so daß die nätzlichen physiologischen Eigenschaften der freien Basen nicht durch Nebenwirkungen,
welche den Anionen zuzuschreiben sind, aufgehoben werden.
Die Base wird mit der berechneten Menge einer organischen
oder anorganischen Säure in einem mit Y/asser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol,
umgesetzt, oder die Base wird mit einem Säureüberschuß in einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B.
Äthyläther oder Isopropyläther umgesetzt, wobei sich das
gewünschte Salz sogleich abscheidet. Beispiele für organische
Salze sind solche, die mit Zitronen-, Essig-, Milch-, Malein-, Fumar-, Benzoe-, Wein-, Ascorbin-, Pamoin-, Bernstein-,
Methansulfon-, Apfel-, Oitracon- oder Itaconsäure
gebildet werden. Beispiele für anorganische Salze sind solche, die mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Salpetersäure gebildet werden»
9829/192 5 BAD ORIGINAL
Allgemein werden die Verbindungen gemäß der Erfindung
hergestellt, indem man geeignete l-substituierte
3-Aminopyrrolidinausgang88toffe mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid zu den entsprechenden Amiden
der allgemeinen Formel (I) acyliert.
1-Substituierte 3-AminopyrrolidinausgangS8toffe werden
nach Verfahren hergestellt, wie sie in der US-Patentschrift 3 337 58o beschrieben sind. Für gewöhnlich wird
ein !-substituiertes 3-Pyrrolidinol in ein !-substituiertes
3-Halogenid-, 3-Alkylsulfonyloxy- oder in ein 3-Arylsulfonyloxypyrrolidin
umgewandelt, welches dann mit einem primären aromatischen Amin, z.B. einem Anilin oder einem
substituierten Anilin, oder mit einem nicht aromatischen primären Amin, z.B. Cyclohexylamin, Cyclopentylamin, Methyl
amin oder Äthylamin zu 1-substituierten 3-Aminopyrrolidinen
umgesetzt wird.
Nach einem anderen Verfahren wird ein !-substituiertes
3-Halogenidpyrrolidin oder ein l-substituiertes 3-A1-kylsulfonyloxypyrrolidin
oder ein l-substituiertes 3-Arylsulfonyloxypyrrolidin mit Phthalimid (als dessen basisches
lietallsalz) nach den in der US-Patentschrift 3 316 276
beschriebenen Verfahren zu N-(l-substituierten 3-Pyrrolidinyl)phthalamiden
umgesetzt, die dann mit Hydrazinhydrat zu
1-substituierten 3-Aminopyrrolidinen reduziert werden.
Im Folgenden wird ein geeignetes allgemeines Verfahren zur Herstellung der !-substituierten 3-Aminopyrrolidine
gemäß der Erfindung unter Anwendung der vorstehend genannten Ausgangsstoffe, beschrieben.
Eine Lösung eines Säurechlorids in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, wird tropfenweise
unter Rühren zu einer heterogenen Mischung von Chloro
192g
form und Wasser, die ein 1-substituiertes 3-Aminopyrrolidin
und einen geeigneten Säureacceptor, der ein Metall-· carbonat oder ein wasserlösliches niederes Alkylamin sein
kann, enthält, gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur etwa 3o Minuten bis etwa 1 Stunde gerührt. Die
organische Schicht wird von der wäßr.igen Schicht abgetrennt,
über einem inerten Trockenmittel, wie z.B. Natriumsulfat, getrocknet und im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende
rohe 1-substituierte 3-Araidopyrrolidin wird durch Destillation im Vakuum und Umwandlung in ein Säureädditionssalz
gereinigt, welches dann weiter durch Umkristallisation
Chromatographie an Magnesiumsilicat oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt
wird.
Gemäß einem anderen Verfahren wird das 1-substituierte
3-Aminopyrrolidin in einem Lösungsmittel, z.B. Chloroform,
Benzol oder Toluol, gelöst und es wird ein Säurechlorid oder ein Säureanhydrid, gelöst in dem gleichen Lösungsmittel,
zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann bei leichtem Rückfluß etwa 6 bis 16 Stunden gekocht. Das
Lösungsmittel wird durch Verdampfen aus der Reaktionsmischung
entfernt und der Rückstand wird mit einer Base, wie z.B. verdünnter Natriumhydröxylösung oder Natriumbicarbonatlösung,
behandelt und die Verbindung wird durch Ausziehen aus der wäßrigen Schicht mit einem organischen Lösungsmittel,
wie Benzol oder Toluol, und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Die Verbindung wird dann nach
den vorstehend beschriebenen Verfahren gereinigt.
Die l-Benzyl-3-amidopyrrolidine werden im Paar Hydrogenator
unter etwa 3 atü Wasserstoff bei etwa 5o0C unter
Anwendung von Palladium-auf-Holzkohlekatalysator kataly-
0ÖÖ828/1925
. tisch' debenzyliert. Man erhält die entsprechenden 3-Amidopyrrolidine,
die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren
isoliert und gereinigt werden. Verbindungen mit einem Nitro-substituenten in einem Phenylring werden für
gewöhnlich bei Zimmertemperatur auf die gleiche Weise katalytisch zu dem entsprechenden Amin reduziert.
Die 3-Amidopyrrolidine werden außerdem auch noch mit
niederen Alky!halogeniden, Phenyl-niederen Alkylhalogeniden
und Phenoxy-niederen Alkylhalogeniden zu weiteren
1-substituierten 3-Amidopyrrolidinen umgesetzt, die gleich- M
falls in den Geltungsbereich der allgemeinen Formel (I)
fallen. Die Reaktion wird für gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol oder Toluol,
das ein anorganisches Säurebindemittel, wie ein Metallcarbonat,
enthält, durchgeführt. Die Seaktionsmischung
wird meistens bei Rückflußtemperatur cfees verwendeten Lösungsmittels
gerührt, abgekühlt, mit Wasser gewaschen, eingeengt, und der nach Verdampfen des" organischen Lösungsmittels zurückbleibende Stoff wird naoh einent der vorstehend
* ■>■".- - ""
beschriebenen Verfahren gereinigt. l·" *.
Die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen
wird nachstehend anhand von Beispielen kUher veranaohaülioht. '
Beispiel 1 ., -,"_
l-Phenyl-3-(4-nitrobenzamido)pyrroli<iin
Eine Lösung von 6.9 g Co*-cl37 Mol) 4-NitroVenzoylohlorid
in 3o ml Chloroform wird tropfenweise bei Zimmertemperatur
unter Rühren zu einer Mischung von 6 g (o»o37 Mol)
l-Phenyl-3-aminopyrrölidin und Io g Kaliumcarbonat in
3o ml Wasser und 3ο ml Chloroform gegeben. Die Mischung
wird 3ο Minuten gerührt, die Chloroformschicht wird abgetrennt,
über Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft.
Umkristallisation des zurückbleibenden rohen Feststoffes
aus einer Mischung von Alkohol und Wasser ergibt lo,6 g (9296) einer orangefarbigen festen Verbindung, die bei
153 bis 1550C schmilzt.
Analyse; | ■ Ο17Η17Ν3°3 | G | H | 13 | v5o |
berechnet | 65,58 | 5,5o | 13 | ,41 | |
. gefunden | 65,4o | 5,42 | |||
Beispiel 2 | l-Phenyl-3—(4~aminobenzamido)pyrrolidin | ||||
Eine Suspension von Io g l-Phenyl-3-(4;-nitrobenzamido)pyrrolidin
ijh|25o ml 95^-igem Äthanol mit einem
Zusatz von 5^-igem6falladium-auf-Holzkohle wird bei Zimmertemperatur unter, 15 a-tü Wasserstoff in einem Paar-Hydr.ogenator
geschüttelt'. Si® Readuktionsmischung wird filtriert
und das Filt*at wird zu 3,8 g einer kristallinen
Verbindung -einge^ngif, die bei 213 bis. 2160O schmilzt.
Analyse? °Γ7Ηια%Κ' ' * ° H N
bereclinef : 72,57 6,81 14,94
72,74* 6r76 15,o9
- "i
■9
l-Benz.yl-3-(y <MPhenylp3?opionamido) pyrrolidin
Eine Mischung von 25,2 g (o,l Mol) l-Benzyl-3-anilinopyrrolidin
und 3o g Kaliumcarbonat in 2oo ml Chloroform wird unter Rühren tropfenweise mit Ιο g (o,ll Mol) Propionylchlorid
in 25 ml Chloroform behandelt. Nach beendeter
Zugabe wird die Mischung noch vier Stunden lang gerührt,
loo ml Wasser werden zugegeben, nochmals 3o Minuten gerührt, die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsul-
BAD QRTaiNAL
19 6 4 g 1
fat getrocknet und unter verringertem Druck.zu einem öl
eingeengt. Das reine Produkt destilliert bei 18ooG/o,o2 mm,
und es werden 24 g (78$) Verbindung erhalten. Das öl erhärtet
beim Stehen und schmilzt bei 57 bis -6ο0C.
Analyse: | C2oH24N2° | C | 7 | H | 9 | N |
berechnet | 77,88 | 7 | ,84 | 8 | ,08 | |
gefunden | 77,7 5 | ,86 | ,92 | |||
Beispiel 4 | ||||||
l-(2-Phenoxyäthyl)-3-/~N-(2-methoxyphenyl)pröpionamido7-pyrrolidin
_ ■
Eine Mischung von 5 g (o,o2 Mol) 3-/~N-(2-methoxyphenyl)-propionamido7pyrrolidin,
4,o5 g (o,o2 Mol) 2-Phenoxyäthylbromid und 5 g Natriumbicarbonat in 5o ml
Isopropanol wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Wischung wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgezogen,
die Chloroformauszüge werden vereinigt, über Llagnesiumsulfat
getrocknet und zu 8 g eines Öls eingeengt. Das Öl wird in Benzol gelöst und an 25o g Magnesiumsilicat
(Korngröße etwa o,25 bis o,15 mm (6o bis loo mesh))
chromatographiert. Die Säule wird mit Benzol, das steigende Mengen Aceton enthält, eluiert. Die reine Verbin- "
dung wiegt 3,8 g (52$) und wird für analytische Zwecke
Iiiolekulardeetillation unterworfen.
Analyse; C22H28K2O, C H N
berechnet 71,71 7,66 7,6o gefunden 71,84 7.71 7,58
00§028/χ$25
Die physikalischen Konstanten der Verbindungen der
Beispiele 5 bis 13 sind in Tabelle I zusammengefaßt. Die Verbindungen werden nach den in Beispielen 1 bis 3 beschriebenen
Verfahren hergestellte
QÖÖ828/192
Beispiel '" | • | R | * | TABELLE· I | R« |
C(O)R8
I |
... | Analyse |
I
. t |
ώ |
12,iJ5'·
12,1,9 |
|
51 | CHaCH=CHa | CaB5 | \ |
H
ber. get. |
. ■[ | . 8,28 : 8, IiO |
||||||
6 | CeH5 | CeH4-IUIO8 | > |
C
ber. ' , gef. - |
6,91J 6,86 |
7,69 7,72 |
||||||
ί t |
7 | C0H5 | R1 |
I
R |
.CA-**. | Kp-P °C/mm 0C |
62 ,05 61,76 |
5,89 5,93 |
N
ber. gc£. |
7,70 ^ | ||
8 | CeH5 | C.H» | CaH9 | 139-1Il | • 66,nn 66,37 |
7,17 v 7,10. |
8,0i{ 6,08 |
cn | ||||
9 | CeH5 | CH3 | CA1 ■-. | 1^9-50 | 73,19 - 72,77 |
e',13 | 12,92 12 ,83 |
|||||
10 | CeH5 | CHV | CeH4-^NHx | 168-70 | 71,52 71,29 |
6,81 6,72 |
li: ,23 | cn | ||||
Il | CeH5-CHa- | .H | C2H5 | 135-37 | 76,66 76,58 |
8,07 7,91 · |
12 »33
12,8S |
|||||
12 2
j |
H | H | CaH5 | 153-55 | 7,7^ |
10152
10 ^S |
||||||
13 | C2H3 | JV-C4H8 | CHaOCeH4-IlCl | . — ■ | . 7V52 | ■ sl63 | ||||||
Oxalatsalz | 2-CH3OCeH4 | 190/0,03 nun. | 59,33 59,26 |
6,i»6 6,60 |
||||||||
. 2-CH3OCeH4 | 132-35 |
CN ON
CN CN CNVD O Vj) |
||||||||||
CeII3 | ||||||||||||
Fumaratsalz | ||||||||||||
Beispiel 14 ^ *
l-Phenäthyl-3-(N-phenylpro pionamido)pyrrolidinfumarat
Eine Mischung von Ip, ο g (o,o_38 Mol) l-Phenäthyl-3-anilinopyrrolidin,
5,9 g (o,o45 Mol) Propionanhydrid und 5o ml Benzol wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt
und mit lo$igem Natriumcarbonat und V/asser gewaschen. Die Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel verdampft. Das zurückbleibende Öl (11 g) wird mit 2,7 g (o,o23 Mol) Fumarsäure
und loo ml Isopropanol 15 Minuten unter Rückfluß gekocht, filtriert, abgekühlt, und das Filtrat wird mit
Isopropyläther verdünnt. Die kristalline"Verbindung
schmilzt nach mehreren Umkristallisationen aus einer Mischung von Isopropanol und Isopuopylather bei Io5 bis
Io7°0 und wiegt 6,9 g (Ausbeute 59$)·
Analyse; °25H3oN205 ? HN
berechnet 68,47 < 6*9® 6,39 gefunden 68,3o 6*9© 6,47
Bei jjflgfci I01111JLg1 -
(Ar c hlorbensa^do)/pyrrolidinfumarat
Eine Lösung -von 4-Chlorbtnsoylohlorid, hergestellt
aus Xo,9 g Co1o7 Mol) 4-Chlorbenzoesäure alt eine® ÜfeerschuS
Shiony!chloriä in. 5© aL Chloroform wird langssüa zu
lo,6 g (ο,οβ Hol) l-Hethj3.~3-anilinopyrrolidin in 4o ml
Chloroform gegeben. Die Mischung wird 16 Stunden unter
leichtem Rückfluß gekocht, das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft, der Rückstand mit loo ml
2n-Natriuiahyoroxydlö3img behandelt, und die basische Mischung
wird mit 2 Teilmengen von je 2oo ml Äther ausgezogen. Die Ätherauszüge werden vereinigt, mehrmals mit
BAD
-.15-
1984516
kaltem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und zu 18,2 g (97^) eines Rückstandes eingeengt. Das Pumaratsalz
wird mit einer Mischung vonIsopropanol und Isopro pylather hergestellt und schmilzt bei 124 bis 1260C.
Analyse: | C?pH?,ClN | 2°«5 G | VJl | H | 6, | N' |
berechnet | Cj 61,32 |
5 | ,38 | 5o | ||
gefunden | . 6o,95 | ,55 | 74 | |||
Beispiel 16 | ||||||
l-A'thyl-3-^~N-(3-trifluorme thy !phenyl) propionainido/pyrro- g lidinfumarat . . "
Eine i.Iiachung von 2o,o g-(o-,o78-Hol) l-Äthyl-3-(3-trifluormethylanilino)-pyrrolidin,
13,7 g (o,o95 Mol) I5i-opionanhydrid, einigen TropTen Pyrridin und loo ml Benzol wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die laischung
wird abgekühlt und mit loj^iger Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen. Das Benzol wird verdampft und das
zurückbleibende Ql wird bei verringertem Druck destilliert. Die bei Io3 bis lo5oC/o,o5 cm siedende Fraktion wird aufjcfangen.
Das farblose dickflüssige Öl wiegt 15,.ο g (Ausbeute 6l,j). Das Fuinaratsalz wird mit einer mischung von
Isopropanol und Isopropyläther hergestellt und wiegt Io,5 g
(Ausbeute 851A) · Schmelzpunkt 155 bis 1560C. i
Analyse: | °.2οΗ25Κ2°5?3 berechnet |
55 | C | 5 | H | 6 | N |
gefunden | 55 | ,81 | 5 | ,85 | 6 | ,51 | |
,86 | ,98 | ,47 | |||||
009128/1925
BAD
BAD
1S64S16
'Beispiel 17 " -
I~{2-Phenoxyäthyl)-»3~(NrPhenylpropionamido)pyrrolidin-
(salzsaures SaIg) ·
Eine Mischung von 9*9 g (o,o35 Mol) 3-Anilino-l-(2-phenoxyäthy1)pyrrolidin,
6,5g (o,o5 Mol) Propionanhydrid und 5o ml Benzol wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht,
abgekühlt und mit lo^iger Natriumbicarbonatlösung und
Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird verdampft und das zurückbleibende Öl wird bei verringertem Druck destil*
liert. Das farblose dickflüssige Öl destilliert böi 183
bis 185°C/o,o3 inm und wiegt 8,3 g (Ausbeute 72$). Das salzsaure Salz wird hergestellt und mehrmals aus einer
Mischung von Isopropanol und Isopropylather umkristallisiert.
Schmelzpunkt 115 bis 1180C.
Analyse: C2iH2701N2°2 C ** N "
berechnet 67,27 7,26 7,47 gefunden 67,33 7,28 7,36
• 1-^/"" 2 - (2 -He thoxyphen oxy) äthyl7- 3 - (H-pheny lpr ο pionami do) *-
» pyrrolidin ■-..-"-■
Eine Mischung von 7,6 g (0,025MoI) 3-Anilinp»i-/*"2-(2-methoxyphenoxy)äthyl7pyrrolidin,
5,9 g (o,045 Mol)1
Propionanhydrid und 5o ml Benzol wird 16 Stunden unter
Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit lo^iger Eatriumoarbonatlösung
und Wasser gewaachen. Die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird
verdampft, das zurückbleibende Öl wird in Benzol gelöst und an 3oo g Magnesiumsilicat (Korngröße o7'25 bis q, 15 mm
(6o bis loo mesh)) chromatographiert. Bs wird mit einer
;en Mischung von Methanol und Benzol eluiert. Die Ver-
BADÖfiKÄÜ!
_i7, 1964518
bindung wiegt 4,5 g (Ausbeute 49$)· Eine Teilmenge des
Öls wird bei verringertem Druck destilliörii und die bei
192 bis 194°C/o,oo2 mm siedende Fraktion wird aufgegangen.
Analyse; G22H28li2°3 C - H M
berechnet 71,71 7,66 7*,6o
gefunden 71,57 7,6o 7,47
Die physikalischen Konstanten für die Verbindungen ä
aus den Beispielen 19 bis 48 sind in Tabelle II zusammengestellt.
Die Verbindungen werden nach den in den Beispielen 14-bis-.18 beschriebenen Verfahren hergestellt.
• | R | R1 | • | R* | Tabelle II | . ■ ■-"' . | - I. | fc:"cV | |
CH3 C8B3CSa- |
C8H9
H - |
ea,
CB3 |
Analvse |
Sy38
8|28 12,31; . 12|7l |
|||||
CH3 | C0H9 | : CaH9 |
C
b«. 8·*. |
K btr. Se*. |
8j04 8p8 |
||||
CeH9CH2 | CaH«-2OH | CaB9 | . ' "' Kp -I1 * °0/mm 0O |
61.06 59J69 71>52 71;*2 |
6,63 6J37 8.31 ■ 3J35 |
6,76
6^57 |
|||
19 X
20 |
CH9CHa- | . C8H4-SOB | CaH9 |
110-13
X65/ÖJ05 «·. |
62/05
62J1O |
6,9* 6J9T |
8,53 8J59 |
||
2Xi | CE3 | CeHl, | C«Ha-3 | 133-3^. |
63.76
63>45 |
■ 6,38 |
5.58
5(77 |
||
22 2 |
C1Bn
CH, |
H C*H, |
..C,H«-4
C,H,CBi |
92-94 | 74,'l6 |
JM
Τ|»3. |
13,24
13^7 9,52 9/36. |
||
23 | . 122i5-2*t5 |
60,96
60^60 |
.7,32
- -T|W": |
||||||
24 X | ASCH3P 169-71,.5^ |
■ 64,33
64/23 77y5i 76/88 |
7i30
7/34 7t53 7/54, |
||||||
25
26. |
HOa. '-- - 15^-53
ι 135-140/0.0^ ea. |
||||||||
Tabelle II (Fortsetzmig)
28 89 30 31
32 33
35 36 37 38
39 40 «
43 44
17
CaKu C-H5CHa-CQj
CHa
CBa
C.Hs "
CaB9
CB3
C8H11
CB3 '
CB3
CB9
CH3CaH9
CB,
C(B9CRa
CH3
CjH5
Calls
CH9
Call,
C1Ir1
C«H«-4llRs
CeH3
C«B,
CaB9
C4Ba
C.B,
CeB9
CaB,
CaB5
C0H3
CaB3
C0H,
CaB9
C.B,
C9K4-KF3
C0H4-MeI
Celt,
Cell4-Mci
Ce"*
CHaOCaH4-ICi
CHaOCH4-Md
CHaOC0H4-MCl
CBaOCaB9
-C-B9
C«B«-3CFa
C.HVOCl
C-B4-Mi
CaH4-MCl
CH4-M lc
CaB4-MCH3O
CeII4-MCU3
CcII4-McI
CaII4-McI
98-100
128-29 '·
97-99
15*-55
IO5-IO8
99-101
142-44
138-39
129-130 '
92-95
124f5-126f5
127-129
152-154
75-80
192-193
I87-I89
110-112
' 164^5-167
158-160
207-209
131-132
66.85 66,5*
68,09 68,00
77,11
njoe
61,7» 62)03
59,93 60,13
65)50 65J30
62t99 62,97
74,96 75j20
57,53 57f66
59,33 59i28
61,85 61J65
65^52
65(27
60,18 60;22
73,36
67, M3 67,18
62|95 58, *0
62,^ 62J62
O5 (vO
57,08 57jJ9 ■■■"
60,21 59/97
3,91 β]71
7,08
Q1
ό,Οθ
5f7 5,64
5r79 5)91
5,04 5J.01
3,88 8f83
V83 5',Ol
5f*5
5P.
i 5,55
5r33 522
5,32
'6.Of
.ff or
6.0t
5| 5,20
5,0 >
f SfSc
Fumaratsalz Öxalataalz Hydrat Maleatsalz
3alζsaure3
Salz
98 267192 S
BAD
Zubereitungen trad Verabfolgung !
Nützliche Zubereitungen, die wenigstens eine der Verbindungen gemäß der Erfindung, zusammen mit einer
pharmazeutischen Trägäreubstanz oder einem Hilfastoff
enthalten, können nach herkömmlichen technischen Verfahren
hergestellt werden. In dieeer Form sind die Verbindungen
für perorale oder parenterale Veräbfolgung geeignet» So können,ζ#B. Zubereitungen für perprale Verabfolgung
fest oder flüssig sein, d.h. kapseln, Tablet- I ten, Dragees oder Suspensionen. Zubereitungen dieser ■ t
Art enthalten.außerdem auch noch Trägeraubstanzen oder " I
Hilfsstoffe, wie sie üblicherweise in der Pharmazie gebraucht
werden. Öeeignete Hilfsstoffe für Tablettenher- ;
stellung sind Lactose,, Kartoffel- oder Kaiestärke, Talkum, j'
Gelatine, Stearin- öder Kieselsäure, Magneslumstearat " ;
und Polyvinylpyrrolidone. , f
Pur parenterale Verabfolgung können Tragersubstanz
oder Hilfsstoff eine sterile, für parenterale Verabfolgung
geeignete Flüssigkeit sein, wie Wasser, oder ein für diese Art von Verabfolgung geeignetes Öl, z.B. in
Ampullen enthaltenes Erdnußöl.
.-."." Die Zubereitungen werden vorteilhafterweise als Doseneinheiten formuliert-, .wobei jede Einheit so gewählt
ist, daß sie eine feststehende Wirkstoffmenge enthält» Tabletten, Kapseln, Dragees und Ampullen Vihü"Beispiele
für bevorzugte erf inching sge maß β Formen von, Doseneinheiten.
Jede für perorale Veräbfolgung bestimmte ijoseneinheitkann
5 bis 5oo mg Wirkstoff enthalten, vorzugsweise jedoch 2o
bia 2oo mg; Doseneinheiten für intramuskuläre Veräbfolgung
können 5 bis loo .mg, vorzugsweise jedoch Io bis
mg Wirkstoff enthalten. . -
-2ο -
1964518
Die im Folgenden beschriebenen Formulierungen sind typisch für alle pharmazeutisch wirksamen Verbindungen . ,
gemäß der Erfindung, insbesondere für deren für pharmakolo· gische Zwecke geeignete Sale·.
1^ Kapseint Es werden Kapseln bit einem Wirkstoff*·
gehalt von 5, 25 und 5o mg je Kapsti hergestellt·
Mit steigenden Wirkstoffmengen kann der Lactosegehalt
herabgesetzt werden»
Typische Mischung zum . Abfüllen in Kapseln
Wirkstoff .. Lactose
Stärke
Magnesiumstearat
m& je | Kapsel | ,3 |
5 | ||
296 | ||
129,o | ||
4 |
2. Tabletten; Im Folgenden wird eine typische Formulierung für Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg
je Tablette beschrieben.Dieselbe Formulierung kann auch für andere Mengen an Wirkstoff verwendet werden, indem man
das Gewicht von Dicalciumphosphat entsprechend ändert·
- | Wirkstoff | mg .1e Tablette | |
1. | Maisstärke | 5,o | |
2. | Maisstärke (als Faste) | 13,6 | |
3. | » Lactose | 3,4 | |
4. | Dicalciumphosphat | 79,2 | |
5. | Calciumstearat ^ - |
68,2 | |
6. | o,9 |
1925
bad
Wirketoff | G es amtg ewicht | 5o,o |
Lactose | 9ö,o | |
MiIostärke | 2o,o | |
Maisstärke | 38,ο . | |
Calciumsteärat | 2,o | |
2oo,o mg | ||
Wirkstoff, Lactose, die Stärken undr falls vorhanden,
Dicalciumphosphat werden gleichmäßig vermischt. Die Mischung wird dann mit Wasser zu einem Feuchtgranulat verarbeitet.
Das Feuchtgranulat wird durch ein Sieb (Br.8)
geführt und über !facht bei 6o bis 71,110C getrocknet.
Das Trockengranulat wird durch ein Sieb (Nr.Io) geführt,
mit der vorgeschriebenenMenge Calciumsteärat vermischt
und das nun gleitfähige Granulat wird auf einer geeigneten
Presse zu Tabletten verpreßt»
Bestandteile 1, 2, 4 und 5 werden gleichmäßig ver- ,
mischt. Bestandteil 3 wird als lofSige Paste in V/asser zubereitet.
Die Mischung wird mit der Stärkepaste granuliert ' und die feuchte Masse wird durch ein Sieb (Nr.8) geführt. '
Das feuchte Granulat wird getrocknet und durch ein Sieb
(Nr. 12) geführt. Das trockene Granulat wird mit Calcium- {
stearat vermischt und zu Tabletten verpresst. I
Andere Tablettenformulierungen haben vorzugsweise ί
einen höheren Wirkstoffgehalt, wie aus dem Folgenden er- \
sichtlich ist: . j
Bestandteile mg .je Tablette
#AD ORIQINAi
3f2^ige sterile Lösung für In-
.|e le ti one η: mg je ml Lösung
Wirkstoff ' 2o mg
Konservierungsmittel,
z.B. Chlorbutanol . ο,5$ Gewicht/Volumen
V/asser für Injektionen . q.s.
Die Lösung wird hergestellt, durch. Filtrieren geklärt,
in Ampullen abgefüllt, die Ampullen werden verschlossen und im Autoklaven sterilisiert.
009128/192S
Claims (33)
- Patentana prÜche^-Aaidopyrrolidine der 'allgemeinen FormelÄ1-i -W (I)R ■ 'Wasserstoff, niederes Alkyl, Allyl, Phenyl, Phen-. oxy-niederes Alkyl, Cyclohexyl oder Phenyl-niederee Alkyl,R1 κ Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Cyclohexyl, niederes Alkoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Halogenphenyl oder Trifluormethy!phenyl, undRp = niederes Alkyl, Phenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Halogenphenyl, niederes Alkoxyphenyl, Phenoxyniederes Alkyl, Halogenphenoxy-niederee Alkyl, niederes Alky!phenyl oder Trifluormethylphenyl,sind, sowie deren für pharmazeutische Zwecke geeignete Säureadditionssalze, unter der Voraussetzung, daß, falls R niederes Alkyl ist, R1 nicht Wasserstoff sein kann.
- 2. l-Benzyl-3-(N-phenylpropionamido)pyrrolidin.
- 3. l-(2-Phenoxyäthyl)-3-^""N-(2-methylphenyl)-propionamido/pyrrolldin. .
- 4. l-Allyl-3-(N-phenylpropionamido)pyrrolidin.
- 5. l-( 2-Phenyläthyl)-3-(If-phenylpropionamido) pyrrolidin»
- 009821/1925
- 7· l-(2-Ehenoxyäthyl)-3-(Ni'Phenylpropionamido)pyrrö"-
- 8. l-£"2-(o-Iäethoxypften_oxy)ätliy^^
amido)pyrrolidin. . ' : - 9. l-Me thy 1-3- (N-phenyibenzamido) pyrrolidin.
- 10. l-Äthyl-3-tN-phenyl-4-chlorbenzamido)pyrrolidini
- 11. l-Äthyl-3-^"N-(3-trifluormethylphe
pyrrolidin. .. ■" : . " - 12. l-Me thy 1-3- (N-phenyl-3-trifluormethylbenzamido) .<pyrrolidin.
- 13. l-Me thy 1-3-(ir-phenyl-3-chlorbenzamido) pyrrolidin. .
- 14. l-Methyl-3-{N-phenyl-4-fluorbenzamido)pyrrolidin*
- 15. 3-(H-Phenylbenzamido)pyrrolidin.
- 16. Verfahren zur Herstellung von 3-Amidopyrrolidinen der allgemeinen Formel ..H1 -: -'■- '■■", t ; :h - C(O)R2 (D · /R = Viasserstoff, niederes Alkyl, Allyl, Phenyl, Pljenoxyriiederes Alkyl, Cyclohexyl oder Phenyl-nieder'es Alkyl, ;■-■..00 9118/192E1 = Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Cyclohexyl, niederes Alkoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Halogenphenyl oder Trifluormethylphenyl,' und.R2 = niederes Alkyl, Phenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Halogenphenyl, niederes Alkoxyphenyl, Phenoxy-niederes Alkyl, Halogenphenoxy-niederes Alkyl, niederes Alkylphenyl oder Tri fluorine thy lphenylsind, unter der Voraussetzung, daß, falls R niederes Alkyl ist, R, nicht Wasserstoff sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-substituieries 3-Aminopyrrolidin acyliert, das auf diese Weise hergestellte.1 l-Benzyl-3-amido- · pyrrolidin debenzyliert und das erhaltene 3~Amidopyrrolidin mit Verbindungen, die ersetzbare Halogenatome enthalten, umsetzt.
- 17. Pharmazeutische Zubereitung mit analgetischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge von etwa 5 bis 5oo mg einer Verbindung der allgemeinen Formel .R1 -- C(O)-HR
in der v_,R = V/ass er stoff, niederes Alkyl, Allyl, Phenyl/ Phenoxyniederes Alkyl, Cyclohexyl oder Pheny!-niederes Alkyl, .R1 = Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Cyclohexyl, niederes Alkoxyphenyl,. Hydroxyphenyl, Halogenphenyl • oder Trifluormethy!phenyl, und009128/1931- 26- 1164518-.R2 = niederes Alkyl, Phenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Halogenphenyl, niederes Alkoxyphenyl, Halogenphenoxy-niederes Alkyl, Phenoxy-niederes Alkyl, niederes Alkylphenyl oder Trifluormethy!phenyl,sind, sowie eine für pharmazeutische Zwecke geeignete Trägersubstanz, unter der Voraussetzung, daß, falls R niederes Alkyl ist, R1 nicht Wasserstoff sein kann, enthält. - 18. Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus l-(2-Phenyläthyl)-3~ (N-phenylpropionamido)pyrrolidin besteht.
- 19. Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die-Verbindung aus l-Methyl-3-(N-phenyl-4-ehlorbenzamidc)pyrrolidin besteht.
- 20. Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus l-^~2-(2-Methoxyphenoxy)äthyl7-3-(N-phenylpropionainido)pyrrolidin besteht.
- 21. Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus l-Benzyl-3-(ii-phenylpropionamido)pyrrolidin besteht*
- . 22. Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus l-(2-Phenoxyäthyl)-3- ^"N-(2-methoxyphenyl)propionamido/pyrrolidin besteht.
- 23. Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus l-Allyl-3-(N-phenylpropionamido)pyrrolidin besteht.009828/BAD ORIGINAL
- 24. Zubereitung mit ähtldepreseiver Wirkung, dadurch gekennzeichnet» daß sie 5 biö 5oo mg eines 3-Amidopyrrolidine der allgemeinen. 3?ormelη .* a(o)R?in der\ . - - ... Ä = Wasserstoff, niMer>es Alkyl, Allyl, Phenyl, !Phenoxyniederes Alkyl, Cyclohexyi oder ihenyl-üiederesAlkyl, .'■■ - '■■■■■■■-;-':' .: . , ' .-. ' 'H^ = Viasserstoff, niederes Al^l, Phenyl·, Cyclohexyl- - niederes Alkoxyphenylι Hydroxyphenyl, Halogenphenyl oder Trifluormethylphenyl, undRp = niederes Alkyl, Phenyl, Nitrophenyl, Aiainophenyl, Halogenphenyl, niederes Alkoxyphenyl, Phenoxy-niederes Alkyl, Halogenphenoxy-niederes Alkyl, niederes Alkylphenyl oder ϊγχ fluorine thy !phenylsowie für pharmazeutische Zwecke geeignete Säurex ions salze solcher. Verbindungen, zusammen mit eiaer für pharaiaaeutische Zwecke geeigneten Trägersubstanz, unter der Voraussetzung, ..daßf falls R niederes Alkyl ist, R, nicht V/asserstoff .sein kann, enthält.* - -
- 25» Zubereitung nach Anspruch- 24·» dadurch".,gekennseichnet, da3 die Verbindung aus 1-niederes Alkyl-3-(N-phenyl-4-chlorbenzainido)pyrrolidin besteht.
- 26. Zubereitung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus l-Methyl-3-(Ni-phenyl-4-CiilDrbenzaisido)pyrrolidin besteht.BAD ORIGINAL,1164516
- 27. Zubereitung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus" l-Äthyl-3-(iJ"-phenyli-chlorbenzamido)pyrrolidin besteht.
- 28. Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die: Verbindung aus l-Methyl-3-(U-phenylbenzämido)pyrrolidin besteht.
- 29· Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus l-Äthyl-3-/~H'-(3-trifluornethylphenyl)benzamido7pyrrolidin besteht.
- 3or Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung"aus l-Methyl-3-(H-phenyl-3-trifluormethylbenzamido)pyrrolidih Gesteht.
- 31. Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus l-Methyl-S-CN'-phenyl-3-chlorbenzamido)pyrrolidin besteht.
- 32. Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus l-Methyl-3-(N-phenyl-4-fluor.benzamido) pyrrolidin besteht.
- 33. Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus 3-(N- JPhenylbenzamido)-pyrrolidiri besteht.009828/1925BAD ORlGINAt
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