DE1964516C3

DE1964516C3 - 1-Substituierte 3-Propionyl-anilinopyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number: DE1964516C3
Application number: DE1964516A
Authority: DE
Inventors: Grover Helsley; Carl Dalton Lunsford
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1968-12-23
Filing date: 1969-12-23
Publication date: 1979-07-12
Also published as: FR2026924B1; DE1964516B2; FR2026924A1; US3577440A; CH532571A; JPS4931985B1; GB1281188A; DE1964516A1

Description

Die Erfindung betrifft neue 1-substituierte 3-Propionyl-anilino-pyrrolidine. Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, die solche Verbindungen enthalten.

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung von neuen 1-substituierten 3-Propionyl-anilino-pyrrolidinen, die besonders als Analgetica geeignet sind.

Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch die !-substituierten 3-Propionyl-anilino-pyrrolidine der allgemeinen Formel

r )

N-CC₂H₅

(Il

in der

R einen Benzyl-,/J-Phenyläthyl- oder

0-(o-Methoxyphenoxy)-äthylrest
darstellt, sowie deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind wertvolle Analgetica, wenn sie als freie Basen oder als deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze angewendet werden. Die Säureadditionssalze sind wegen besserer Wasserlöslichkeit und leichterer Anwendung die bevorzugten Formen dieser Verbindungen.

Die schmerzstillende Wirkung der erfmdungsgemäßen Verbindungen wurde nach dem Verfahren von P. Nilsen, Acta Pharmacol, et Toxicol, 18, 10 (1961) ausgewertet Die in 50% der behandelten Mäuse wirksamen Dosierungen sind in der folgenden Tabelle, im Vergleich mit einem bekannten Arzneimittel zusammengestellt

Verbindung nach
Beispiel Nr.

Mäuse i. p.
ED₅₀

mg/kg

1	5,7
2	2,0
3	3,4
d-Propoxyphen	11,2

Der toxische Bereich und der therapeutische Index der erfindungsgemäßen Verbindungen betragen (gegenüber der Vergleichssubstanz)

Verbindung nach
Beispiel Nr.

Mäuse i. p.

Therapeutischer
Index

Toxischer
Bereich

mg/kg

1
2
3
d-Propoxyphen

14
20
23,5
7,1

80-160
40- 80
80-160
80-160

Für die Herstellung der pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze kann die Verbindung der allgemeinen Formel (1) (Base) mit der berechneten Menge einer organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol oder Isopropanol, umgesetzt oder die Base kann mit einem Säureüberschuß in einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Äthyläther oder Isopropyläther, umgesetzt werden, wobei sich das gewünschte Salz sogleich abscheidet. Beispiele für organische Salze sind solche, die mit Zitronen-, Essig-, Milch-, Malein-, Fumar-, Benzoe-, Wein-, Ascorbin-, Pamoin-, Bernstein-, Methansulfon-, Apfel-, Citracon- oder Itaconsäure gebildet werden. Beispiele für anorganische Salze sind solche, die mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Salpetersäure gebildet werden.

Allgemein werden die Verbindungen gemäß der Erfindung hergestellt, indem man geeignete !-substituierte 3-Anilino-pyrrolidinausgangssloffe mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Amiden der allgemeinen Formei (I) acyliert.

I -Substituierte 3-Anilino-pyrrolidinausgangsstoffe können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie in der US-PS 33 37 580 beschrieben sind. Für gewöhnlich wird ein !-substituiertes 3-Pyrrolidinol in ein !-substituiertes 3-Halogenid-, 3-Alkylsulfonyloxy- oder in ein 3-Arylsulfonyloxypyrrolidin umgewandelt, welches

dann mit Anilin zu 1-substituierten 3-Anilino-pyrrolidinen umgesetzt wird.

Im folgenden wird ein geeignetes allgemeines Verfahren zur Herstellung der 1-substituierten 3-Propionyl-anilino-pyrrolidine gemäß der Erfindung unter Anwendung der vorstehend genannten Ausgangsstoffe beschrieben.

Eine Lösung von Propionylchlorid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, wird tropfenweise unter Rühren zu einer heterogenen ι ο Mischung von Chloroform und Wasser, die ein 1-substituiertes 3-Anilino-pyrrolidin und einen geeigneten Säureacceptor, der ein Metallcarbonat oder ein wasserlösliches niederes Alkylamin sein kann, enthält gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur is etwa 30 min bis etwa 1 Stunde gerührt Die organische Schicht wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt, über einem inerten Trockenmittel, wie z. B. Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft Das zurückbleibende rohe 1-substituierte 3-Propionyl-anilino-pyrroiidin wird durch Destillation im Vakuum und Umwandlung in ein Säureadditionssalz gereinigt, welches dann weiter durch Umkristallisation, Chromatographie an Magnesiumsilicat oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt wird.

Gemäß einem anderen Verfahren wird das 1-substituierte 3-Anilino-pyrrolidin in einem I ösungsmittel, z. B. Chloroform, Benzol oder Toluol, gelöst, und es wird Propionylchlorid oder Propionsäureanhydrid, gelöst in dem gleichen Lösungsmittel, zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann bei leichtem Rückfluß etwa 6 bis 16 Stunden gekocht Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen aus der Reaktionsmischung entfernt und der Rückstand wird mit einer Base, wie z. B. verdünnter Natriumhydroxylösung oder Naviumbicarbonatlösung, behandelt und die Verbindung wird dui ch Ausziehen aus der wäßrigen Schicht mit einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert Die Verbindung wird dann nach den vorstehend beschriebenen Verfahren gereinigt. ■»< >

Die l-BenzyI-3-propionyl-anilino-pyrrolidine können im Paar-Hydrogenator unter etwa 3 atü Wasserstoff bei etwa 50° C unter Anwendung von Palladium- auf-Holzkohlekatalysator katalytisch debenzyliert werden. Man erhält die entsprechenden 3-Propionyl-anilino-pyrrolidine, die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auch dadurch erhalten werden, daß man in an sich bekannter Weise i-Benzyl-3-anilino-pyrrolidin acyliert, das auf diese Weise hergestellte i-Benzyl-3-propionyl-anilinopyrrolidin gegebenenfalls debenzyliert, das so erhaltene 3-Propionyl-anilino-pyrrolidin mit Verbindungen der allgemeinen Formel R'-Hal, in der R' der /}-Phenyläthyl- oder /?-(o-Methoxyphenoxy)-äthylrest ist und Hai ein >> Halogenatom bedeutet, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren in ihre Salze überführt.

Die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend anhand von Beispielen näher m> veranschaulicht.

Beispiel 1
l-Benzyl-3-propionyl-anilino-pyrrolidin

Eine Mischung von 25,2 g (0,1 Mol) l-Benzyl-3-anilinonpyrrolidin und 30 g Kaliumcarbonat in 200 ml Chloroform wird unter Rühren tropfenweise mit 10 g (0,11 Mol) Propionylchlorid in 25 ml Chloroform behandelt Nach beendeter Zugabe wird die Mischung noch vier Stunden lang gerührt, 100 ml Wasser werden zugegeben, nochmals 30 Minuten gerührt, die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu einem öl eingeengt Das reine Produkt destilliert bei 180⁰C/ 0,02 mm, und es werden 24 g (78%) Verbindung erhalten. Das öl erhärtet beim Stehen und schmilzt bei 57 bis 69° C.

Analyse für C₂₀H₂₄N₂O:

Berechnet: C 77,88, H 7,84, N 9,08;
gefunden: C 77,75, H 7.86, N 8,92.

Beispiel 2

l-Phenäthyl-3-propionyl-anilinopyrrolidinfumarat

Eine Mischung von 10,0 g (0,038 Mol) !-Phenäthy!-3-ani!ino-pyrrc!idin, 53 g (0,045 Mo!) Propionanhydrid und 50 ml Benzol wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht abgekühlt und mit 10%igem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen. Die Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft Das zurückbleibende öl (11 g) wird mit 2,7 g (0,025 Mol) Fumarsäure und 100 ml Isopropanol 15 Minuten unter Rückfluß gekocht filtriert abgekühlt und das Fütrat wird mit Isopropyläther verdünnt Die kristalline Verbindung schmilzt nach mehreren Umkristallisationen aus einer Mischung vcn Isopropanol und Isopropyläther bei 105 bis 107⁰C und wiegt 63 g (Ausbeute 59%).

Analyse für C₂₅H₃ON₂O₅:

Berechnet: C 68,47, H 6,90, N 6,39;
gefunden: C 6830, H 6,90, N 6,47.

Beispiel 3

l-[2-(2-Methoxyphenoxy)äthyl]-3-propionylanilino-pyrrolidin

Eine Mischung von 7,8 g (0,025 Mol) 3-Anilino-1 -[2-(2-methoxyphenoxy)-äthyl]-pyrrolidin, 5,9 g (0,045 Mol) Propionsäureanhydrid und 50 ml Benzol wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit 10%iger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewasehen. Die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet das Lösungsmittel wird verdampft, das zurückbleibende öl wird in Benzol gelöst und an 300 g Magnesiumsilicat (Korngröße 0,25 bis 0,15 mm [60 bis 100 mesh]) Chromatographien. Es wird mit einer 1 %igen Mischung von Methanol und Benzol eluiert. Die Verbindung wiegt 4,5 g (Ausbeute 49%). Eine Teilmenge des Öls wird bei verringertem Druck destilliert und die bei 192 bis 194°C/0,002 mm siedende Fraktion wird aufgefangen.

Analyse für C₂₂H₂₈N₂O₃:

Berechnet: C 71,71, H 7,66, N 7,60;
gefunden: C 71,57, H 7,60, N 7,47.

Zubereitungen und Verabfolgung

Nützliche Zubereitungen, die wenigstens eine der Verbindungen gemäß der Erfindung, zusammen mit einer pharmazeutischen Träßersubstanz oder einem

Hilfsstoff enthalten, können nach herkömmlichen technischen Verfahren hergestellt werden. In dieser Form sind die Verbindungen für perorale oder parenteral Verabfolgung geeignet. So können z.B. Zubereitungen für perorale Verabfolgung fest oder flüssig sein, d.h. Kapseln, Tabletten, Dragees oder Suspensionen. Zubereitungen dieser Art enthalten auBerdem auch noch Trägersubstanzer, oder Hüfsstoffe, wie sie üblicherweise in der Pharmazie gebraucht werden. Geeignete Hilfsstoffe für Tablettenherstellung sind Lactose, Kartoffel- oder Maisstärke, Talkum, Gelatine, Stearin- oder Kieselsäure, Magnesiumstearat und Polyvinylpyrrolidone.

Für parenterale Verabfolgung können Trägersubstanz oder Hilfsstoff eine sterile, für parenterale Verabfolgung geeignete Flüssigkeit sein, wie Wasser, oder ein für diese Art von Verabfolgung geeignetes öl, ζ. B. in Ampullen enthaltenes Erdnußöl.

Die Zubereitungen werden vorteilhafterweise als Doseneinheiten formuliert, wobei jede Einheit so gewählt ist, daß sie eine feststehende Wirkstoffmenge enthält Tabletten, Kapseln, Dragees und Ampullen sind Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Formen von Doseneinheiten. Jede für perorale Verabfolgung bestimmte Doseneinheit kann 5 bis 500 mg Wirkstoff enthalten, vorzugsweise jedoch 20 bis 200 mg; Doseneinheiten für intramuskuläre Verabfolgung können 5 bis 100 mg, vorzugsweise jedoch 10 bis 75 mg Wirkstoff enthalten.

Die im folgenden beschriebenen Formulierungen sind typisch für alle pharmazeutisch wirksamen Verbindungen gemäß der Erfindung, insbesondere für deren für pharmakologische Zwecke geeignete Salze.

1. Kapseln: Es werden Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 5,25 und 50 mg je Kapsel hergestellt

Mit steigenden Wirkstoffmengen kann der Lactosegehalt herabgesetzt werden.

Typische Mischung
zum Abfüllen in
Kapseln

mg je Kapsel

Wirkstoff
Lactose
Stärke
Magnesiumstearat

5,0
296,0
129,0

4,3

1. Wirkstoff

2. Maisstärke

3. Maisstärke (als Paste)
4. Lactose

5. Dicalciumphosphat

6. Calciumstearat

45

Gesamtgewicht 435,0 mg

2. Tabletten: Im folgenden wird eine typische >o Formulierung für Tabletten mit einem Wirkstoff gehalt von 5 mg je Tablette beschrieben. Dieselbe Formulierung kann auch für andere Mengen an Wirkstoff verwendet werden, indem man das Gewicht von Dicalciumphosphat entsprechend ändert. ,5

mg je Tablette

5,0
13,6

3,4
79,2
68,2

0,9

Gesamtgewicht 170,3 mg

ίο Bestandteile 1, 2, 4 und 5 werden gleichmäßig vermischt Bestandteil 3 wird als 10%ige Paste in Wasser zubereitet Die Mischung wird mit der Stärkepaste granuliert und die feuchte Masse wird durch ein Sieb (Nr. 8) geführt Das feuchte Granulat wird getrocknet und durch ein Sieb (Nr. 12) geführt Das trockene Granulat wird mit Calciumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt

Andere Tablettenformulierungen haben vorzugsweise einen höheren Wirkstoffgehalt, wie aus dem folgenden ersichtlich ist:

Tablette zu 50 mg

Bestandteile

mg je Tablette

25

3(1 Wirkstoff

Lactose

Milostärke

Maisstärke

Calciumstearat

50,0
90,0
20,0
38,0
2,0

Gesamtgewicht 200,0 mg

Wirkstoff, Lactose, die Stärken und, falls vorhanden, Dicalciumphosphat werden gleichmäßig vermischt. Die Mischung wird dann mit Wasser zu einem Feuchtgranulat verarbeitet. Das Feuchtgranulat wird durch ein Sieb (Nr. 8) geführt und über Nacht bei 60 bis 71,11°C getrocknet Das Trockengranulat wird durch ein Sieb (Nr. 10) geführt, mit der vorgeschriebenen Menge Calciumstearat vermischt und das nun gleitfähige Granulat wird auf einer geeigneten Presse zu Tabletten verpreßt.

3,2%ige sterile Lösung für
Injektionen:

mg je ml Lösung

Wirkstoff

Konservierungsmittel,
z.B. Chlorbutanol
Wasser für Injektionen

20 mg

0,5% Gewicht/
Volumen

q.s.

Die Lösung wird hergestellt, durch Filtrieren geklärt, in Ampullen abgefüllt, die Ampullen werden verschlossen und im Autoklav sterilisier.

Claims

Patentansprüche:

1. 1-Substituierte 3-Propionyl-anilino-pyrroIidine der allgemeinen Formel

CH₅

(D

in der

R einen Benzyl-, /Ϊ-Phenyläthyl- oder

/?-(o-Methoxyphenoxy)-äthy!rest
darstellt, sowie deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise l-Benzyl-3-anilino-pyrrolidin acyliert das auf diese Weise hergestellte l-Benzyl-3-propionyI-anilino-pyrrolidin gegebenenfalls debenzyliert, das erhaltene 3-Propionyl-anilinopyrrolidin mit Verbindungen der allgemeinen Formel R'-Hal, in der R' der 0-Phenyläthyl- oder j3-(o-Methoxyphenoxy)-äthylrest ist und Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren in ihre Salze überführt

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen.