DE1793706C3 - Verfahren zur Herstellung von N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-3,4-bzw. -4,5-methylendioxybenzamid und deren pharmakologisch nicht giftigen Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

Gegenstand des Patents 15 IS 311 sind N-(2-Di- §thylaminoäthyl)-2-melho\\-5.4- bzw. -4.5-methylendioxybenzamid und deren pharmakologisch nicht giftige Säureadditionssalze.

Die Hrtindung betrifft nun ein Verfahren zur Hergtellung von N - l2 - Diäthvlaminoäthyl) - 2 - meth- |>xy-3.4- bzw. -4.5-methylendioxyhenzamid und von deren pharmakologis. < nicht giftigen Säureadditionstiilzen. das dadurch gekennzeichnet ist. daß man in tn sich bekannter Weise 2-Mcthox\-3.4- bzw. -4.5-me-(liylendioxvbenzoesäure nut einem N-Alkyl-5-phenylfc.oNolium-3-sullonat umsetzt und das erhaltene Produkt anschließend mit 2-Diäthylanimoäthylamin umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Benzamid in fin pharmakologisch nicht giftiges Säureaddilionssalz liberführt.

Als pharmakologisch nicht giftige Säureadditions-SaI ze eignen sich z.B. die I lydrochloride. Hydrobromide. 1 Ivdrojodide. Phosphate. Sulfate. Curate. Tartrate. f.;.ctate. Acetate und Athansulfonate sowie Entsprechende, in Wasser sehr wenig lösliche Säure-Salze, welche im Organismus langsam resorbier! werden.

Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle pharmakologisehe t.igenschalten und können als sehr wirksame Antiemetika. Neurolepiika. Psycholeptika und Analgetika verwendet weiden. In Vergleichsvcisuchen Kurde die Wirkung des N-(2-Diäthv lammoäthvli-ί - methoxy - 3.4 - mcthvlendiowbcnzamidhvdiochlofidsll) und des N -(2 - Diälhv laminoälhyll - 2 - mcth- f>\\ - 4.5 - methylendimv ben/amidhydrochloruls 11 h so fegenüber zwei bekann'en Verbindungen geprüft. )ie hieibei erhaltenen 1 rgehnisse sind nachstehend frusammengelaßl. wobei diese auf die freien Basen Umgerechnet sind.

1. Antiemetisehe 1 -igcnschaften

Die antagonistische Wirkung gegenüber Apomor- |»hin wurde nach einem von (hen und I nsor in »Journal öl Pharmacology and 1 \peiimenial I herapeulics«. l^l)50. ¹JN. S. 24h bis 250. und von Due ι ο t («> und Decourt in ·<( 'ompies 1 endues des seances de la Soeiete de Biologie et de scs liliales··. 1951. 145. S. 350. 357. beschriebenen Verfahren am Hund ermittelt. Danach werden die zu testenden Substanzen subkutan oder oral jeweils 30 oder W) Minuten vor ds der Verabreichung von Apomorphin (100 ^g kg vii verabreicht, und das I ler wird eine halbe Stunde nach der Inieklion des Alkaloids beobachtet. Bei den hier beschriebenen Versuchen wurde mit einer (iruppe von vier Hunden gearbeitet, wobei auch Kieuzversuche durchgeführt wurden: zwei Tiere dienten zum Vergleich, die beiden anderen erhielten die betreffende Dosis der zu untersuchenden S'jhsi.m/ 1 Woche später wurde in umgekehrter Reihenfolge verfahren und die Anzahl des Lrbrechens pro (iruppe vor und nach der Verabreichung bestimmt. Trägt man den erhaltenen Schutz 111 Prozent logarithmisch gegen die verabreichte Dosis auf. erhält man eine Kurve, aus der sich die wirksame Dosis DT^_n der untersuchten Verbindungen bestimmen läßt. Hs wurden die in der nachstehenden labeile ! angegebenen Wer'e gefunden.

'labeile Antiemetische Aktivität

Imn H)O vg kg Apomorphin. beim IJinnit

ViM Hindun d IM

I !Beispiel 11 IS.5

II (Beispiel 2| 240
N-(3 -Dimetlnlaminopropv! 1- 500
3-dilorphenoihiazin Ibekannt 1

N- Diäth vlaminoäth ν 1 2-meiho\\ - 2(\S
4-ammo-5-chlorbenzamid (bekannt I

Aus dieser i a bei Ie geht hervor, dal >lic antiemelische Aktivität der \'erbindungen des Beispiels I und 2 gegenüber dem N-(3'-DimcthvlaniinopropvIi-3-chloiphenothiazm und teilweise auch gegenüber dem N- Diäthylau:.moäthvl-2-mclho\v -4-amino- 5-el.Ιοί benzamid erheblich besser ist. AuIVi dem lsi zu erwähnen, daß die Verbindungen I und 11 im (iegeiisat/ zum N ■ (3' - Dime! hy laniinopropv I) - 3 - chiorphenothiazm hei beliebig hohen Dosen niemals Pai"kinsonschc Störungen hervorrufen.

2. WiikuiiL! aiii das /entralnei vepsvsieiri

Der Antagonismus gegenüber Iremoim bei der Maus wurde wie folgt ermittelt: Die analgetische Wirkung von Tremorm bei inti aniiiskulärei Verabreichum; wurde als Tunklicin itei Dosis bestimmt, woraus sich die analgetische Dosis 100 errechnen hell Das antagonistisch wirkende Produkt wurde miraperitoneal (iiuppen zu 10 Mäusen mit zunehmender Dosis injiziert, und gleichzeitig wurde 'Tremorm (7.5 mg kgl mit der analgelisehen Dosis 100 verabreicht. Wi Minuten später wurde die Sensibilität del 1 lere nach de: Haffner-Methode geprüft, die folgendermaßen durchgeführt wird: Ts wird ein schmerzhafter Reiz erzeugt, indem man eine Moor-Pinzette am Schwanzansalz einer Maus befestigt. Normalerweise veisucht das Tier, sieh davon />i belieien Die inalgetische Wirkung gilt bei jedei M.ins als eingeireien. die nicht innerhalb ,on 20 Sekunden versucht, de Pinzette zu entfernen. Aus dem Piozcntsatz Vi>n nicht .inalgetisch gemachten Heren 111 Abhängigkeit vom I onai nhmiis der Dosis eihali man emc Knive, ai's tier graphisc'-i die wirksame Aniitiemorin-Dosis 50 (Dl ,,,I ermittelt werden kann Hierbei winden die 111 der labeile 2 /usamnu ns:eslellten I pjebnissc ei halten.

Tabelle 2
/Vnlhrcmorin-Aklivität

Vcibindiini!	IM.,,
	(mi; kjLi
I (Beispiel Il {Beispiel	37.4 1.9
tsi-{3'-Dim 3-ehlorplie ^bekannt)	40 mg kg Wirkung von H)
D 12)
elhylaminopropvl)- nothiazin

(illll kl.¹ 1 ρ. I

II (Beispiel 1) 23.X

III (Beispiel 2) 7.d
IN-13-Dimethylaminopropyl)- 1.8
3-chlorphenothiazin (bekannt)
¹N-Diälhylaminoäthyl-2-melhoxy- 7.3
4-amino-5-chIorbenzamid (bekannt) Taeschler und Kerl el ti. The Journal of Physiokmy (New York). 1959. Ba. 51, S. 873 bis K78;

B ο i s s i e r. Therapie. 1960. S. 73 bis 77: B ο ι s s ι e r und Simon. 1 herapie. 19W. Bd. Ί«. S. 1257 bis 1277.

Tabelle 4
Katalepiische Aktivität

Die Tabelle 2 zeigt, daß die zur Krziekmg einer 5o"oigen Wirkung erforderliche Dosis an N-(3 -Diflietln larninopropy!)-3-chlorphenothiazin sehr ν ie! tiöher liegt als die Dl-:_s„-Werte der Verbindungen der Beispiele I und 2. da man mit 40 mg der bekannten Verbindung nur eine analgetische Wirkung von H)",, i'ivielt.

In der folgenden Tabelle 3 sind die Werte der Aniimeskalin-Aktivitäten angegeben, die naeli der Methode von Chen und Bohner. beschrieben in »Archives Internationales de Pharmacodynamie··. !I960. Bd. 125, Nr. 1 und 2, S. 2. sowie von D e e g a 11 und Cook, »Journal of Pharmacology and L.xperitnental Therapeutics«. 1958. Bd. 122. S. 17a. ermittelt wurden.

Tabelle 3

Antimeskaiin-Akti vital i_S

1 (Beispiel 1)
il (Beispiel 2)

N-(3'-DimethylaminopropyD-3-chlorphenoihia/in (bekannt)

<\us der Tabelle 3 ist ersichtlich, daß die Benzamide I !und II eine bessere Verträglichkeit aufweisen. Im (Gegensatz zum N-(3'-Diinelhy]aminopropyl)-3-ehlorjphenothia/.in wirken sie nicht dämpfend auf das Zentralnervensystem. Dieses wird durch Meskalin err'gt. eine kleine Dosis N-(3'-Dimethvlaminopropyl|- 3-chlorphenothiazin neutralisiert diese Aktivität. Soimil gestatten die Verbindungen I und 11 eine anpassungsfähigere Behandlung.

Auch in ihrer kataleptischen Aktivität sind die Verbindungen der Beispiele I und 2 dem N-(V-Ditflethylaminopropyl)-.Vchlorphenothiazin überlegen |)ie kataleptische Wirkung wurde nach tier in den jnlgenden Literaturstellen beschriebenen Methode trm it IeIt:

Tedeschi. Archives Internationales de Pharmakodynamie. 1959. Bd. 122. S. 129 bis 143:

50 mg kg s. e. 50 mg kg s. c.

= ⁷ ma kü s.c.

v\ Ii -

Un υ

20",, 20",,

'. s ist bekanntlich von großer Bedeutung, daß ein Medikament nicht katalepliseh wirken soll. Wie aus den Zahlen werten der Tabelle 4 entnommen werden kann, wird mit 50 mg der Verbindungen! und Il nur eiiK Wirkung von 20"» erzielt, wohingegen eine so geringe Menge wie nur 7mg des N-(3-Dinieihvlaminopropyl)-3-chlorphenothiazins schon eine 50" »ige Wirkung verursachen.

Kerner besitzen die Benzamide 1 und Il insgesamt güii>tigere Toxizitätswerte als das N-(3-Dimeihvlaminopropyll-3-chlorphetiothiazin. wie aus der Iabelle 5 hervopjeht.

Tabelle 5

I (Beispiel 1)
Il (Beispiel 2)
N-(3 -Dimelhylaminopropyl)-

3-ehlorphenothiazin (bekannt;

ΠU₁, (M.i

35

50 bis 55

2.X

' P

99 bis Klo

170

199 bis 21 N

1S5

Die Versuche /eigen, daß die Verbindungen I und Ii wirksame Antiemetika darstellen. Die obigen Krgehnisse wurden auch in der 1 lumanmedi/in bestätigt, und die Behandlungen ergaben unter den der Pharmakodynamik entsprechenden klinischen Bedingungen keine An/eichen einer Unverträglichkeit.

55, Beispiel 1

N-(2-Diälhylaminoäthyl)-2-meth(i\\- 3.4-metlivlendnixvhen/aniid

37.9 g (0.193 Mol) 2-Methox> - 3.4-melln lendioxv- βο ben/oes 'ure und 19.5 g (0.193 Moll 1 riälhylamin werden in 4OO111I wasserfreiem Acetonitril gelöst. Diese lösung wird zu einer Suspension von 4° g 10.193 Mol 1 N-.^:\thyl-5-plienylisoxoiium-3'-sulfonat in WK) ml auf 0 C abgekühltem wasserfreiem Acetonitril zugegeben. 6s und dann wird das (tanze 45 Minuten bei gewöhnlicher 'temperatur belassen. 'Das Reakiionsgemisch wird anschließend auf 0 C abgekühlt und unter Rühren mit 45 e(().38d Mol) 2-Diiitlivlaminoiithvlamin

versetzt, wobei sich die Festsubstanz langsam auflöst. Das Rühren wird 4 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur fortgesetzt, und dann läßt man das Gemisch über Nacht stehen. Die erhaltene Lösung wird hierauf im Vakuum auf ein geringes Voiumen eingeengt und dann mit 50 ml Wasser. ?0 ml Benzol und 20 ml 10 η-Natronlauge versetzt. Die Benzolschicht wird dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Benzol im Vakuum abdestillien. wobei als öliger Rückstand 54.1 g N-(2-Diathylaminoäthyl;-2-methoxy-3.4-methyiendioxybenzamid erhalten werden. Die Base wird nun in absolutem Alkohol gelöst und die Lösung mit einem Überschuß einer Lösung von absolutem Alkohol, die 10% gasförmigen Chlorwasserstoff enthält. versetzt. Die warme Lösung wird dann mit Äther verdünnt, bis Kristallisation eintritt. Das Kristallisat wird abfiltriert und auf dem Filter mit Äther gewaschen. Es werden 46.2 g N-(2-Diäthylaminoäthylli-methoxy-.^-rnethylendioxybenzamidhydroehlorid !Ausbeute: 73",,,) vom F. Ki4 bis 165 C erhalten.

Beispiel 2

N-(2-Diäthvlanimoäthyl)-2-methoxv-4.5-methvlendio\\ benzamid

39.2 g (0,2 Moll 2 - Methoxy - 4.5 - methvlendioxykenzoesäure werden in einem Gemisch von 200 ml wasserfreiem Acetonitril und 20.5 g (0.2 Moll I riälhvlamin gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren /u einci Suspension von 50.5 g (0.2 Mt)I) N-Äthyl-5-pheiv. 1-isoxolium-3'-sulfonat in 400 ml wasserfreiem Acetonitril zugegeben. Das mit Hilfe eines Lisbades abgekühlte Gemisch wird zunächst i Stunde und dünn 2 Stunden bei gewöhnlichei Temperatur gerührt Hierauf werden zu der auf 0 C abgekühlten LÖMinu unier Rühren 46 g (0.4 Moli 2-Diäihylaminoäihylamm zugegeben, dann wird das Ganze über Nacht hei gewöhnlicher Temperatur stehengelassen und .inschließend im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt. Dann wird das Gemisch mit 50n-l Ben/i·!. 50 ml Wasser und 20 ml H) n-Naironlauge \crselzi. d_;, Benzolschicht abgetrennt, diese mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird nun im Vakuum vollständig entfernt, wobei ?n ^ eines blaßgelben Öls zurückbleiben. Dieses wird in absolutem Alkohol gelöst und mit einer überschüssigen Lösunsi von absolutem Alkohol, die i5"n gasförmigen Chlorwasserstoff enthält, versetzt. Die erhaltene wai nie Lösung wird dann mit Äther verdünnt, wobei das N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4.5-meih\lendioxvbcnzamidhydroehlorid ausfällt. Die Verbindung wird abgesaugt und auf dem Killer mit Äther gewaschen. Man erhall 35.5 11 (63'!<.| des Hydrochlorids vom F. 213 bis 215 C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstelhng von N-(2-Diathylaminoäihyi)-2-incuioxy-3.4- bzw. -4,5-ineth vier.-dioxybenzamid und von deren pharmakologisch nicht giftigen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Methoxy-3.4- bzw. -4.5-methy lendioxybenzoesäure mit einem N-Alkyl-5-phenylisoxolium-3'-sulfonat umsetzt und das erhaltene Produkt anschließend mit 2-DiüthylaminoülhyIamin umsetzt und ueuebenenfalls das erhaltene Benzamid in ein pharmakologisch nicht giftiges Säureadditionssalz überführt.