DE2357757A1 - Substituierte acylanilide - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. VON KRiIi^ER DR.-ING.SCHÖ^
DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES D I P L-CHEM.' A KSK VON^KREf SLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER ÖRv-ING. KLÖPSCH DIPL.-ING. SELTING

5KOLNI₁DEICHMaNNHAUS 2357757

Köln, den 19.November 1973 ÄvK/IM * '

Scherico Ltd., Luzern/Schweiz

Substituierte Acylanilide

L0 98?3 / T15 6

ORIGINAL

-■ 2, —

Die Erfindung beLrüTt substi tuier to Acy 1 an . i icle mit wertvollen· an ti and rogen on Kigohsohaften, Verfahren ■/.-.·. ihrer Herste!1ung, Verfahren,.bei denen sie als AnLiai]drogf>ii e Verwendung finden, und " an tiandrogene Zusamme .se LziingCi., die diese Verbindungen enthalten.

Gemäß der Erfindung werden Verbindungen der Formel

geschaffen, worin it ein V/assers toi'fatom oder eine Alkyl—

1 2

gruppe mit bis zu h KoIi 1 ens toff atomen;; Il und R - die untereinander gleich oder verschieden sein können — gerad— Ivcttige oder verzweig te Al kyl gruppen mit bis zu S Kohlenstoffatomen, oder Cye1opropyl- oder CycLohutylgruppen bedeuten, oder — zusaitn.ion mit dem Kohl ons toff atom, an das sie gebunden sind — Cyclopropy 1 - oder Cyclobii ty I gruppen ^:

bilden; X eine Xitro —, Amino— odor Tri f 1 normeth.y Lgruppe, oder ein Chlor-, . Mroin- odor Joda Luui- bedeuten, Y- ein V/as^sorstoff— oder-Ilalo-genatoi«, oder eine Kitro—,. Aminp—, niedeir— ·

d i —η i en"c.·—A i :·:y ί — ;π.ι Lnο ,
A i kyl — amino-, /ni.eder-Al kyl-, nieder—Alkoxy-, η ieder—Al kanoy 1 -,

,... 4098.2.3/ 1 1.56. .. ■...,. · -■ _; ..;

BAD ORIGINAL

Po IyTJ uorivi-cdiiriil kyl— _J7 Po.lyiluorniedoralkoxy-, oder. Poly»- i'l uoralkyl.thiogruppc, oiler eine Gruppe dor ForjutsL -ΝΙΪ. ■_:. COjI \ _; otler -NR^SO₀R¹ bedeutet, worin R^ ein Y.'asserstoiratoin oder, cine nieder—Alkyl gruppe., mi.tl II¹ ein, WasserstofXatpm oilor eine nicder-y\lkyl-, Aralkyi- oder Arylgruppe bedeutet/- und Q eine Hydroxy-^^^ . niedcr-Alkpxy—,.> Aryl— nieder—alkoxy-, nieder—; ■, Alkanoylaxy- oder Aryl-nieder-alkanoyioxygruppe, oder eine Gruppe der Formel

7 wobei X und Ϊ nicht - - Aitiinogruppen sind,

Ii / ι " Λ

i s

bedeutet,- worin 'X, Y₄'R, Il und R die öbeti angegeben ο Se» dcutung besitzen, und E eih' eauerstöf^f^ öder 'Setiwoi⁴ el a' bedeutet; wobei alle nieder—AIKyt^V''o-i-^dcr-^Alfeex^ niedeo'-Al-kanoyigaruppen bia zu 6 KöhlönstöiJCatöüit , Vorzugspreise weniger als ^* Köhletisböffatötiie aufVei init der-(Maßgai)e·, daß: ¥ weder Wässerötiorj' nfteli Öhiör

tet, jtfenn? X Gblwr,' B' i/aSH'eriitöff, It¹ ütid fi·³-- CIi₃ ¹UiJd § "ϋϊί

1 "^ .-■■■■

ist^-;un-d·.' daß; It und" R*"^^ keiiiö ^yeiopiröiiyl^rup^d liii<t? dom"'·. Kohlensto;rral/ötti, ^; an itrölöirös sie göbuiidti«--siftdi' biltfefi, Weif» X und ifiJGlilörv R Ma&isairWlött· und Q Olivö bedeutet; "ÜÖiidiö '. pharmazeutisch anndimbaren-^ilure

- ■ ■ ■ 400823/1 I

"'¹^ ■ " 235:757

hi ndungen, in denen Y. eine Amino—, nieder—Alkyl—amino— oder Dinieder-alkyi-atninogruppe und/oder X eine Amino gruppe, bcdeuten.

Dor Ausdruck "Polyfluor—" bezeichnet solche Gruppen, worin mindestens zwei Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt worden sind, wobei sowohl teilweise fluorierte (beispielsweise

Di fluormothyl -) als auch perfluorierte ( beispiel sweise Trifluor— methyl-) Reste beinhaltet sind. Der Ausdruck "verzweigtltotti ge" Alkyl gruppe bedeutet solche einwertige Alkylgrtippen, in denon 1 oder 2 Kohlenstoffatome des Alkylrestes mit niederen Alkylgruppen substituiert sind. Obwohl Q an irgendeines der Kohlenstoff atomen der Gruppe

(wie definiert) gebunden sein kann, ist bevorzugt der Q Substituent am α-Kohl enstoffatom gebunden, d.h. an jenem Kohlenstoffatom, das direkt der Carbonylfunktion benachbart

Die substituierten Acylanilide der Formel I können nach Standardverfahren hergestellt werden, die für die Herstellung

U 0 9 8 / 3 / 1 1 5 6

OeiGtNAL JNSPECTED

von Aniliden oder für die Einführung von gewünschten Subs (.ituentcn in Anilide bekannt sind. Im nachfolgenden werden verschiedene derartige Verfahren als Beispiel angegeben; das gewählte Verfahren wird von den vorhan- · denen Ausgangsmaterialien und den Substltuenten abhängen, insbesondere vom Substituenten Q, die das substituierte Aiii, lid besitzen mui3. In den nachfolgend beschriebenen Verfahren haben — wenn nicht anders angegeben — die verschiedenen Symbole X, Y₉ R, R¹, R² und Q die bei Formel I angegebenen Bedeutungen, der Einfachheit halber ist aber di e Gruppe ... ■ "

jeweils durch das Symbol Z symbolisiert; der N-Substituent R (der für R in einigen dieser Verfahren steht) kann nicht nur für die Gruppe R stehen, sondern auch eine Schutzgruppe bedeuten, vorzugsweise eine Schutzgruppe, die in einer Endstufe durch Hydrogenolyse entfernt werden kann, z.B. eine Benzylgruppe:

. ί

a) Gewöhnlich können die ^/i-X-3-Y-dübstltulerten Anilide der

237 1 156 ' ·

— 6

Formel I durch Acylierung des korrespondierenden 4-X-3-Y-siibstituierten Anilins mit der Säure der Formel Z'.CO.OH oder mit einem amidbildenden Derivat davon hergestellt werden.

Steht Q für nicder-Alkoxy-, Aryl-nieder-alkoxy—, nieder-Alkanoyloxy- oder Aryl-nieder-alkanoyloxy-, wird bevorzug I das X,Y-substituierte Anilin mit einem amidformenden Derivat der Säure Z.CO.OH, vorzugsweise mit dem Halogenid oder Anhydrid oder einem ähnlichen funktionellen Derivat, beispielsweise einem trisubstituierten Acyloxyphosphoniumhalogenid oder einem Orthoester dieser Säure acyliert. Beispielsweise kann ein X,Y-substituiertes Anilid, worin Q nieder-Alkoxy, Aryl— nieder-alkoxy-, nieder-Alkanoyl- oder Aryl-nieder-alkanoyloxyhedeutet, durch Kondensation eines X,Y-substituierten Anilins mit einem Acylhalogenid (vorzugsweise dem Chlorid oder dem Bromid) mit dem gewünschten nieder-Alkoxy-, Aryl—nieder— alkoxy-, nieder-Alkanoyloxy-, oder Aryl-nieder-alkanoyloxy-Substituenten hergestellt werden. Die Kondensation wird durchgeführt, indem eine Mischung der Reaktionsteilnehmer mit einem Säureakzeptor oder ohne einen solchen erhitzt wird. Vorzugsweise findet die Kondensation in einem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur bis hinauf zur Rückflußteroperatur der Reaktionsraischung statt. Unter den geeigneten Lösungsmitteln sind solche, die gewöhnlich für Kondensationen Verwendung finden, z.B. Benzol, Xylol, Diethylether, Pyridin und

409823/1156

- 7 -^:r ORIGINAL INSPECTED

Triethylamin» Unter den geeigneten Säureakzeptoren befinden sich Triüthyl amin , Pyridin, und basisch« Λ1 kai !metallsalze wie z.B. Natrium—und Kaliunibicarbonate. Wenn gewünscht, kann das- Lösungsmittel selbst als Säureakzep tor fungieren, so wenn beispielsweise Pyridin oder Triethylamin als Lösungsmittel verwendet wird. Die Kondensation schreitet rasch fort und — nach ihrer Beendigung - wird die Reaktionsmisehung entweder mit Wasser oder verdünnter Mineralsäure gemischt und abgekühlt. Dann wird das gewünschte Produkt von der wässerigen Mischung durch Extraktion mit einem, wasserunmischbaren Lösungsmittel entfernt, beispielsweise mit Diäthyläther, Toluol, Chloroform oder Äthylacetat, und die resultierende organische Phase wird mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert und dann unter Verwendung der üblichen Vorgangsweisen beispielsweise durch Umkristallisieren, weiter gereinigt.

Die Kondensation wird durch das folgende Schema wiedergegeben:

Reaktionsschema A:

II'

Hitze

+ Z.CO.Gl ■■

(oder'Z.C.0..Br)

III

4 0 9 8 2 3/1156

IV

-C-Z

— 8 -

23^7757

Hei dieser Reaktion ist Q vorzugsweise keine Hydroxygruppe.

Hei einem besonders bevorzugten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Q die Hydroxygruppe darstellt, wird das Χ,Ύ-substituierte Anilin der Formel II mit der geeigneten Säure Z.COOII oder mit einem Ester dieser Säure oder mit einem korrespondierenden 4-Oxazolidon durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer als solche oder in einem geeigneten Lösungsmittel kondensiert. Die Isolierung und Reinigung des gewünschten Produktes wird dann,wie vorstehend für das Reaktionsschema A beschrieben, durchgeführt. Diese Kondensation wird durch das folgende Schema dargestellt:

Reaktionsschema B:

Hitze

VI

N-C- Z

Bei dieser Reaktion ist Q vorzugsweise die Hydroxygruppe, kann aber auch günstig eine niedere Alkoxy- oder Arylnieder-alkoxygruppe bedeuten.

409823/1156

ORIGINAL INSPECTED

b) Hydrolyse eines Imidohalogenids oder eines Esters einer N—Phenyliroldsäure der Formel

L N=C-Z

VII

worin X, Y und'Z die oben angegebene Bedeutung haben und Ij eine geeignete Austrittsgruppe wie z.B. ein Hai ogcnatoin,. -vorzugsweise Chlor oder Brom, odor eine Alkoxygruppe bedeutet,mittels eines Alkalis, beispielsweise eines verdünnten Alkalimetallhydroxyds. Das direkt erhaltene Produkt ist ein Anilid der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.

c) Beckmann-Umlagerung eines Oxims oder 0-Acylderivats davon oder der korrespondierenden -Hydrazone* z.B. Semicarbazone,der Formel

VIII

oder

IX

409823/1 156 ·

- io -

ORIGINAL INSPECTED

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, beispielsweise Acetyl-, Methansul f onyl·-, oder Toluol— p-sulfonyl-bedeutet und R für einen Kohlenwasserstoffrest oder die Gruppe -CONII» steht. Dieses Vorfahren führt direkt zu Aniliden der Formel I, in welcher R Wasserstoff ist. Die Oxime oder O-Acylderivate können durch Reagieren der korrespondierenden Ketone mit Hydroxylamin oder mit den O-Acylderivaten davon erhalten werden. Die Beckmann-Umlagerung wird gewöhnlich unter stark sauren Bedingungen durchgeführt, z.B. unter Verwendung von konzentrierter Salzsäure oder Polyphosphorsäure bei erhöhten Temperaturen.

d) Schmidt-Reaktion zwischen einem Keton der Formel

und einer im wesentlichen äquimolaren Menge einer Ilydrazon-

säure in Gegenwart einer starken Säure, und Isolierung des gewünschten Produktes der Formel I. (Das isomere Amid der Formel

409823/1 1 5 6

- li INSPECTED

ip- GO-

NHZ

ist ein wahrscheinliches Nebenprodukt in dieser Reaktion.) Dieses Verfahren, das direkt Anilide der Formel I Liefert, in denen Ii Wasserstoff bedeutete, wixd nicht empfohlen zur Herstellung solcher Verbindungen,- worin Q eine nieder-AIkanoyloxy- oder Aryl-nieder-alkanoyloxyfirnppe bedeutet. * "

e) Reaktion des Passerini-Typs zwischen einem *t—X— 3—Y-

12 .substituierten Phenylisocyanid, einem Keton R .CO.R , und entweder einer Säure QII (worin Q eine nieder-Alkanoyloxygruppe oder eine Aryl-nieder-alkanoyloxygruppe bndnutet) oder einer Mineralsäure. Wenn die Säure der I ■· QII entspricht, wird dio durch Q dargestellte fiieder-Alkanoyloxy- oder Aryl-nieder-alkaqoyloxygruppe in das substituierte Anil id der Formel I eingeführt^ wenn die Säure eine Mineralsäure, beispielsweise Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure ist, ist die Gruppe Q im erhaltenen substituierten Anilid¹ der Formel- I eine Hydroxygrupp.e. Diese Reaktion liefert substituierte Anilide der Formel I, in der H Wasserstoff und Q ein Hydroxy-, nieder-Alkanoyloxy- oder Aryl-nieder-alkanoyloxysubstituent am α-Kohl enstofΪ-

- .- .. A09.8237 11.56

- 12 -

atom der Gruppe Z ist.

Die Säure und das Isocyanid werden vorzugsweise in im wesentlichen äquimolaren Mengen eingesetzt. Wenn gewünscht, kann ein vorzugsweise aprotisches Lösungsmittel, beispielsweise ein Überschuß des Ketons R .CO.R , verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei mittleren oder niedrigen Temperaturen durchgeführt, beispielsweise bei -10 bis +40⁰C. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen ist, kann das erhaltene Anilid durch Standardmethoden abgetrennt werden, z.B. durch Eingießen der Reaktionsmischung in Wasser oder in verdünntes wässeriges Alkali (beispielsweise in Natriumcarbonat oder-bicarbonat), und Abfiltern des gebildeten Niederschlags.

Die Reaktion wird durch die folgenden Schemata dargestellt:

Reaktionsschema C:

XI

H 0 R^x

I Il I

N-C-C-Q

IA

409823/ TI 5 6

- 13 -

ORIGINAL INSPECTED

worin Q eine nieder-Alkanoyloxy- oder Aryl-niederalkanoyloxygruppe bedeutet.
, Roaktionsscheraa D:

NC

XI

n¹

C:0

Mineralsäure Y Aeiw ~·

■ > χ

IB

f) Reduktive Acylierung eines Nitrobenzolderivats der Formel

IIA,

worin X und Y keine Nitrogruppen bedeuten, aber die sonst oben angegebene Bedeutung besitzen, mittels ZCOOII oder eines reaktionsfähigen Derivats davon, beispielsweise des Anhydrids, in Gegenwart eines re-(luzi-erendon Metalls, z.B. Zink. Dieses Verfahren liefert direkt Anilide der Formel I, in der R Wasserstoff

ist. . . ' -

g) Oxidation einer Verbindung einer¹ der folgenden Formoln:

4 0 9 823/1 156 .

Und

XII

Ν—C-Z

XIII

worin W -NII₀, -NIIGII oder -NO bedeutet. Wenn W -NIIOII oder-NHp bedeutet, wird die Oxidation vorzugsweise mittels eines Peroxids, z.B. Wasserstoffperoxid oder ■ Perschwofel säure, durchgeführt, wogegen andere Oxidationsmittel, wie z.B. Permanganate und Salpetersäure, Verwendung finden können, wenn W die -NO Gruppe ist.· Dieses Verfahren liefert Anilide der Formel I, in welcher X oder Y die Nitrogruppe bedeuten.

Dieses Verfahren wird nicht empfohlen zur direkten Herstellung von Verbindungen, in denen Q eine Hydroxygruppe bedeutet.

h) Enzymatische, vorzugsweise metabolische Hydroxylierung eines Anilide der Formel

I a H ι
N— C — CH

CXl

XIV

0 9 8 2 3/1156

Die Hydroxylierung kann günstig mittels Tieren oder Mikroorganismen erfolgen. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel XIV Tieren "verfli.tt.erL, die fähig sind, diese Verbindung am α-Kohl ens to ffatom zu hydroxy Heren, und das resultierende hydroxylierte Anilid der. Formel 1 wird aus dem Urin durch Extraktion des Urins mit einem wasseruniuischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Äthylacetat, Benzol, Äther oder Methylenchlorid, isoliert. Die dazu verwendeten Tiere können günstig kleine Laboratoriumstiere, wie Ratten oder Mäuse, sein, es können aber auch größere Tiere, wie Rinder oder Schweine, Verwendung finden. Dieses Verfahren ergibt Anilide der Formel I, worin Q eine Ilydroxygruppe am ex—Kohl en s to f f atom bedeutet.

j) Amidaustausehreaktion, worin ein Anilid, dessen Acyleinhcii von der gewünschten -CO-Z-Gruppe abweicht, mit der geeigneten Säure ZCOÖII unter Bedingungen reagiert wrird, die die Bildung des substituierten Anilids der Formel I begünstigen, z.B. durch am Rückfluß Erhitzen mit einem großen Überschuß der Säure ZCOÖII, oder unter Reaktionsbedingungen, bei denen die Säureeinheit des Ausgangsanilids aus der Reaktionsmischung entfernt wird. Dieses Verfahren wird durch das folgende Schema wiedergegeben : .

Λ 0 9 S 2 3 /1 1 5 6 .' ' - " - "16

Ileak tionsschoma E;

I»

N Ac

+ HOCOZ

R 0 I ^a Il HI— G — Z

+ HOAc

XV

worin Ac eine Acylgruppe bedeutet, die von der gewünschten -CO.Z-Gruppe verschieden ist. Das Ausgangs aiii 1 id kann so gewählt werden, daß eine Saure AcOII gebildet wird, die aus der Reaktionsmischung entfernt wird, und so die Bildung des gewünschten Anilide begünstigt wird; bei spiel st^eise kann eine flüchtige Saure AcOIl (wie /..Ii. Essigsäure oder Ameisensäure) aus der Reaktionsniischunjr abdestiuierl werden.

Dieses Verfahren wird nicht empfohlen zur direkten IIer~ stellung einer Verbindung der Formel I, worin Q eine nieder-Alkanoyloxy- oder eine Aryl-nieder—alkanoyloxygruppe bedeutet,

k) Umlagerung eines N-Haloanilids oder N-Nitrosöanilids der Formel

—Z

40 38 2 3/Ί 1 5 6

- 17 -

worin Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, und X*..ein llälogenatom, vorzugsweise Chlor öder Brom, oder eine Nitrosogruppe bedeutet, durch Erhitzen (beispielsweise auf 100° bis 300°C) oder durch Photolyse, gegebenenfalls in Gegenwart von,HX¹, wenn X¹ ein Ilalogenatom bedeutet, wodurch die Gruppe X.¹ in den Bonzolring .in /i—Stellung eintritt (Umlagerung des Orton-Typs). Dieses Verfahren liefert direct Anilide der Formel I, * ' worin R. Wasserstoff und X Halogen oder Nitro bedeutet, wobei die Nitrosogruppe gleichzeitig durch ein geeignetes Oxidationsmittel., z.B. Sauerstoff, oxidiert wird.

k¹) Wechselweise kann das N-Haloanilid der Formel XVI in Gegenwart von HX" erhitzt oder photolysiert werden, wobei X" ein Ilalogenatom mit kleinerer Elektronegativitat als X' ist, wodurch X" den Benzolring in 4-Stellung substituiert. . ; . .

l) Eliminierung eines Aminosubstituenten aus dem Benzo1-ring einer Verbindung der Formel

(XVII)

40 9 8 2-3/ 11 5 6 " ■. .

- 18 -

durch Diazoticren und Reduktion. Die Reduktion kann unter Standardbedingungen durchgeführt werden, beispielsweise mit Äthanol, mit unterphosphoriger Säure, oder mit ■ Formaldehyd-untor alkalischon Bedingungen. Diese Reaktion ist nicht geeignet zur Herstellung einer Verbindung, in der X oder Y eine Aminogruppe bedeutet.

m) Einführung eines Substituenten X in die ^-Stellung einer Verbindung der Formel

XVIII

- insbesondere wenn X Brom oder Jod, oder vorzugsweise Nitro bedeutet - durch die Standardverfahren des HaIogenierens oder Nitrierens. Die Nitrierung wird günstig durch konzentrierte Salpetersäure in einem großen Überschuß von Schwefel säure durchgeführt. Dieses Verfahren wird nicht empfohlen zur direkten Herstellung einer Verbindung, worin Q eine Ilydroxygruppe und X eine «Nitro— gruppe bedeutet,

n) Verbindungen der Formel I, worin Q eine OII-Gruppe be-

- 19 -

409823/1156

GRlQlNAL INSPECTED

« 19 -

fitäiiL«L-_f können durch Hydrolyse einer Verbindung der Fo ritte 1

worin Q* eine Gruppe der Formel -Ö»ßE,i_;Öß UeiieUtet, worin E öiti SiiuerHtöii- oder Sciiwefeletöm Und R' ein« Alkyl-, Aryl-* oder Aralkylgrüppe oder öihe e der

bedeuten ^ worin die Sübs ti tu en ten

^ It^, R und

..It*" vorzugsweise - ixVser hicht notwendigefweise - tlioselbe Bedeutung wie die entsprechenden Substituenten

erhalten werden, iii der Verbiiidung dör. i^oriiiel XIX besitzißry'. iii^e lyse liird Vorzugsweise unter fiiilden aikelischen I)e^ dingungen dureligelührt*

37 11 BS

23^7757

ρ) Verbindungen der Formel I, worin Q die Gruppen der Formel

bedeutet, worin E ein Sauerstoff— oder -Schwefelatom bedeutet, können durch Reaktion einer Verbindung der

Formel - ------

XX

mit Carbonyl Chlorid oder mit ThiocarbonylChlorid erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel I oder N-R-Derivate davon können, wenn R_a eine durch ein oben beschriebenes geeignetes Verfahren erhaltene Schutzgruppe bedeutet, einen oder mehreren der im folgenden beschriebenen Fertigstellungsschritte i) bis v) unterworfen werden:

0 9 8 2 3/1156

- 21 -

OBfGINAL INSPECTED

i) Entfernung einer Schutzgruppe R_& aus einer Verbindung der Formel '

^R ?

I a Il

N—c—·:

Die Schutzgruppe"R ist vorzugsweise eine solche, die. durch Hydrogenolyse entfernbar· ist, beispielsweise eine Benzyl gruppe. Dieser Fertigstellungsschritt ergibt substituierte Anilide der Formel I, in denen R ein Wasserstofratom bedeutet, und ist dann nicht anwendbar, wenn X oder Y die NOg-Gruppe sein soll, wenn die Schutzgruppe R durch Hydrogenolyse entfernt wird.

ii) N-Alky 1 ieriing einer Verbindung der Formel. I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet. Die Alkylierung wird vorzugsweise durch Reaktion des Anilids mit einer Verbindung, die die Al Icy !gruppe und eine reaktive Einheit, vorzugsweise eine organische oder anorganische Estergruppe, beinhaltet, durchgeführt.

iii) Acylierung einor Verbindung, worin Q die OH-Gruppe bedeutet, wobei eine Verbindung erhalten wird, worin Q eine nieder-Alkanoyloxy— oder Aryl^nieder-alkanoyloxy—

■ 409823/1156

- 22 -

gruppe bedeutet, mittels eines reaktiven Derivates der Säure QIl, vorzufiswrei.se dem Anhydrid oder einem Halogenid, wie z.B. dem Chlorid oder Bromid.

iv) Hydrolyse einer Verbindung, worin Q eine nieder-Alkanoyloxy- oder AryI-niedcr-a1kanoyloxygnippη bedeutet, unter Erhalt einer Verbindung, worin Q die OII-Gruppe bedeutet., vorzugsweise mittels einer äquivalenten Menge oder einem kleinen ÜbersehnN von verdünntem Alkali, wie z.B. alkoholischem Natrium— oder Kaiiumhydroxyd, bei mittlerer Temperatur, vorzugsweise bei Zimmertemperatur.

v) Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes von Verbindungen der Formel I, die zur Salzbildung l'ähig sind.

Die benötigten Ί-Χ-3-Y-NH-Aniline, die nicht an sich bekannt sind, können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann beispielsweise ein Anilin, das als Y-Substituent einen Polyfluorniederalkylrest aufweist, der als Beispiel die Difluorinethyl- oder die u,a-l)ifluoräthylgruppe ist, in der folgenden Reihenfolge hergestellt werden: Mi-Ni trobenzaldehyd oder m-Nitro— acetophenon wird mit Tetrafluorschwefel unter Druck und der Bildung der korrespondierenden Difluorverbindung erhitzt; eine Hydrierung der Nitrogruppe liefert daa

409823/ 1156

- 23 -

m-siibs ti tuierte Anilin, das dann wie im Verfahren a) oben beschrieben wurde, acyliert werden kann; die X—Substituen ten (beispielsweise die Nitro-, Chlor-, Brom- und Jod—Subs ti tuen ton) können durch bekannte aromatische Substitutionsrcaktionen vor oder nach der Acy1ieruug eingeführt werden; und wenn die gewünschte Ilr-Gruppo des substituierten Anilids eine Alkyl gruppe mit bis zu Λ Kohlenstoffatome ist, kann sie- eingeführt werden, indem man das substituierte Anilin oder substituierte Anilid bekannten Alkylierung-sver fahren unterwirft. -

l)io Herstellung der Verbindungen der Formel I wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele verdeutlicht. .'

Beispiel 1: 2-llydroxy-'i^l-nitro-3^f-trifluorniethylisobutyranilid

Eine Mischung aus· .25 g (0,125 Mol) 4-Nitrq-3-trifluorliiethylanilin und 65 g (0,625 Mol) 2-Ilydroxyisobuttersäure wird unter Stickstoffatmosphäre 18 h lang auf 180^OC erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, in Äther aufgelöst und mit Wasser, Natriumcarbonat und dann wieder mit Wasser gewaschen und sodann über Natriumsulfat getrocknet. Es

409823/1156 ' ^ ₂h -

wird abgefiltert, das Lösungsmittel entfernt und ein Rohprodukt gemäß diesem Beispiel mit einem Schmelzpunkt von 152 - 153,5°C nach Umkrista
Ben ζ öl/M ο Lh an ο 1 g emi s oh erh a 11 en .

von 152 — 153>5°C nach Umkristallisieren aus einem

Auf ähnliche Weise kann man, wenn man entweder das 'i-Nitro-3-trif 1 uormethylanilin oder die 2-IIydroxyiso— buttersäure durch don geeigneten Reaktionsteilnehmer ersetzt und der in diesem Beispiel beschriebenen Vor-

iiii wesen ti ichen
gehensweise /folgt, die folgenden Verbindungen

3',Ί'-üini tro—2-hydroxy-2-methylbutyranilid, h ^I-Chlor-a-hydroxy-3'-trifluormethylcyclobutylcarbanilid, 3 ' -Chlqr-cc-hydroxy-'i' — jodcyelopropylcarbanilid, _t 3 ' -Brom-2-hydroxy-2-niethyl -k '-nitroval erylanilid, 2-Itydroxy-3'-jod—Ί'-trifJ uormcthylisobu tyranilid, 2, 3-l)iinethyl-2-hydroxy-3 '-methyl-Ί '-nitroval erylani lid, 3 ' -Acetyl.-2, 3-dimethyl-2-hydroxy-/t' — jodval oryianilid, 3^l-Acotyl-2,3-ilimethyl-2-hydroxy-^/i^l-nitroval orjlanilid, 2-Hydroxy-3'-methoxy—Ί'-nitroisobutyranilid, 3 '-Athyl-2-hydroxy-^ '-^trif luormetliyl isobutyranilid, 2,3-Di»i ethyl-2-hydroxy-4'-nitro-3'-trifluormethylthiovalerylanilid,

h ^l-0hlor-2-hydroxy-3'-propylisobutyranilid, 3'-Broiii-cx<-hydroxy->i^l-*trif luormethylcyel opropylcarbanilid,

409823/1156

- 25 -

li-fIydroxy-3 '-ni tro-4 '-broiiiisobutyranil id, 4 ' -Ch Lor—2—hydroxy—3 '—jod—2-ni-c thylbu tyrani I id j 2 , 3-D im ο thyl — 2—hydroxy-3 ' -propionyl-'i' -trif 1 norm ethylbti Iy rani lid,

α-itydroxy-V-ni tro-3'—trif L uorinetliyl eye Lopropylcarbanilid, 2-11 ydr oxy—·Ί' — _tj ο d—3 ■' - tr i f 1 norme tliyl i sobu ty ran i lid, 3'-Ch J or—2—hydroxy—V-nitroisobutyranilid, 2,3-l)±mcthyl—2—hydroxy—3'-propionyl-4'-nitrobutyranilid, li-lIydroxy-'i'—trifLuoriiiothylisobutyranilid, 2-Hydroxy—2-methyl—h'-nitro—3'—trifluorme thylbutyranilid,

2 -Hydroxy—Ί ' —cjilor—3 '-trif Luormolliyl isobu tyrani lid, 2—Hydroxy—3 ' , ^Ji' — dijodisobutyranilid,

3 ' —I'M uor—2-hydroxy—'i '-nitroisobutyranilid, 2—Hydroxy—^;i'-—nitroi-sobu tyranilid,..

2-ΛthyL—2—hydroxy—Ί·—nitro-3'—trifIuormothy!butyranilid, 3'—Hrom—2—hydroxy—A'-nitroisobutyranilid, 2, 3—Dim e thy] -2-liydroxy^^/i' -n i tro-3 ' -tri f I uorinethy 1. bu tyran i L i d, 2-IIydroxy-N-iiiethyl-'έ'—nitro-3'-trif luorniethylisobutyranilid, 2-IIydroxy-^i'-ainino-3¹-trif luor-ni ethyl isobu tyranilid, Ί ' —CIilor—·2—hydroxy—N"-itfothyl—3 ' —trif luormethylisobutyr—

anil id und -. '

4' -Brora-2-hyd-roxy-3 ' -trif luorinethylisobu tyranilid.

herstellen. . ,

Kin Χ,Υ-disubstituiertes Anilid der Formel I, das oben

"-.■ 409823/ 1 156 '

- 26 -

nicht, spezifisch ungeführt wurde, kann durch an sich bekannte Anal o/üicvcriahron hergestellt werden.

Beispiel 2 : LI, "j-JJiiire thy 1 —2—hydroxy—'j' —ni Lro —"5' -Lri f J uoriiio thy I bu Lyratii I id

Der Ends Lo f L" gemäß diesem Beispiel wird in derselben Weise wie in Beispiel. 1 boschrieben erhalten, wobei 82,5 g (0,625 Mol) 2,3-UiineLhyl-2-hydroxybuLtersaure an Stelle von 2-Hydroxylsobuttersäure eingesetzt wird.

Beispiel 3: 2-Hydroxy—N-methyl-k'-nitro—3'-trifluormethy1-isobutyranilid

Das Endprodukt nach diesem Beispiel wird in derselben Weise wie in Beispiel 1 erhalten, wobei 27»5 g (0,125 Mol) N—Methyl—^/i—nitro-3--trifluorinethylanilin an Stelle von 'i-Nitro-3-trifluormethylanilin eingesetzt wird.

Beispiel k: 2-Acetoxy-4'-nitro-3'-trifluorraethylisobutyranilid

10,0 g (θ,Ο3Ί Mol) 2-IIydroxy-/i'-nitro-3^l-trifluormethylisobu tyraniiid werden in" einer Losung von 'i5 nil Essigsäure— anhydrid und 5 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und die

4 0 9 8 2 3/1156

- 27 -

Mischung ^;i h lang bei Raumtemperatur stehen . gelassen.-. Die orlial Lono Lösung wird in Wasser geschüttet., mit 'Äther extrahiert., der Ätherexträkt durch Waschen mit p.esül t Lgtoiti Natriumcarbonat neutral isiert und."der neutral isicrte Extrakt mit Wasser gewaschen* Der Extrakt Atfird über Magnesiumsulfat ge-trocknet, abgefiltert, abgedampft, der Rückstand mit Hexan tritüriert, und das Endprodukt dieses Beispieles erhalten. Beim Umkristallisieren aus Benzol-Hexan wird ein analytisch reines Ma-, t.orinl_ mit einem Schmelzpunkt von 95»5 - 96,5 C erhalten.

Tn ähnlicher Weise können die im Anschluß ah Beispiel i angerührten Verbindungen unter Verwendung des geeigneten Säurcanhydrids in die korrespondierenden Alkanoylöxy- und Aryl al kiino y L oxyderivat e übergeführt

Beisi)iei 5: 2-Methoxy-'i'-nitrö-3¹-trifIuormethylisobutyranilid

K.ine Mischting von- 28,3 g (θ»2'ίθ Mol) 2-Metliöxyisöbuttersäuro und 10,0 g (ö,0'i85 Hol} ^/i»-Nitro*-3ⁱ-trifiuorniöthylanilin Aierdeti_; 20 h lang auf 180'⁰C erhitzt i .FJs wird, ab— f>(jkühl t und ,die ,erhaltone Mischung in Äther gegossen. Der ,Ä.therextrakt wird nacheinander mit gesättigter MatriU carbonatlösuhg und Wasser gewaschen j über Magnesiumsulfat getrocknet, abgefiltert, abgedampft und der Rückstand mit

409823/1 156' "

- 28 *-

1sopropylüther tri Luricrt, wobei das Endprodukt dieses Beispieles erhalten wird. HeL llmkris tal 1 isation aus lsopropyl älher wird ein analytisch reine« Material mit ein <!in Hohino I /.punk t. von 128 — 129,5 C orliii I ton.

Beispiel (>: 2-Val ery 1 oxy-'i' -ni tro-3 ' - tri fl uoxnie thy I isohu tyrani 1 id

Kiner goriihrton gekiihl ton Lösung von 1OO g (Ο,ΊΗί? Mol) 4-Ni tro~3-tri.fl uoriiioi.hyl nniJ in in 400 ml Pyridin werden langsam und tropfenweise 109 g (0,53 Mol) 2-Methyl-2-valeryJoxypropionyleh 1orid zugesetzt, und dann die Reaktionsmischung am Wasserbad 1 1/2 h laug erhitzt. 10s wird abgekühlt und die erhaltene Mischung in Kiswasser gegossen, abgefiltert und das ruhe Anilid mit Wasser geA^aschen, sowie das Endprodukt dieses Beispieles aus IsO-propyläther umkristallisiert, wobei ein analytisch reines Material mit einem Schmelzpunkt von 92,5 — 94,0 C erhalten wird.

Beispiel 7: 2-IIydroxy—3 '-broin-4 '-nitroisobu tyranil id

Kiner Losung von 32,9 g (-0,1 MoJ ) 2-Acetoxy-3'-broin-4 '-iiltroisobntyrani1 id in 500 ml Äthanol worden 5, (> g (0,1 Mol) Natriunihydroxyd zugegeben, \>robei die Ileaktionsmischung an Γ llauiutemperatur gehalten wird. Es wird einige Stunden lang (bis die Dünnsehichtchroniatographie kein Vorhandensein

k 0 9823/ 1 1,5 6

- 29 -

ORiGlNAL INSPECTED

- 29 '- .■ ■

des Ausgaugsesters mehr zeigt) gerührt. Das LösungsliiitCeL wird im Vakuum entfernt, der Rückstand im System X thor/Wiisscr verteilt, der Äthoroxtrakt Uher Natriumsulfat ,'ic; trockne t, al>K<; f i 1 tor t, das Lösungsmittel entfernt, und das rohe Anilid eins Benzol umkristallisiert, WoI)OL analytisch reines Material mit einem Schmelzpunkt von 120,T - 121,5°C erhalten wird.

Hc: L s pi e 1 8 : 2-IIydroxy-^/j' -brom-3 '.—-tri fluorines thy 1 is ο hu ty r— au i 1 id ..-'".

2(),2 g (0,1 MoJ ) 'l-lJroni—3-trifluoriiiethylphenylisocyanid werden bei -5 ^ im ter Rühren in 250 ml Aceton eingebracht, woraiil' troplenweise 10 ml (0,12 Mol) konzentrierte Salzsäure zugegeben und die Temperatur während der Zugabe auf -5°C gehalten wird. Nachdem der Zusatz beendet ist, wird 1 h lang gerührt, und die Temperatur durch Entfernung der äußeren Kühlung ansteigen gelassen. Dann wird in 2 5%ige wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und das Endprodukt dieses Beispieles abgefiltert,

U ei spie L 9: 2-Ace toxy-'i' -brom-3 ' -trif 1 uormethy 1 isobu tyran il i d

2(),2 g (0,1 Mol) h-—Brom-3-trifi uoriuethylphcnylisocyanid w(;rd(>n einer Mischung von 6,6 g "(0,11 Mol) ISssigsäure und

40 9&2371156 '

- 30 -

23S7757

9,2 g (0,2 Mol) Aceton zugesetzt und h Tage lang poriihrt. Dann wird in 200 inL Wasser gegossen, abge.fi 1 torI. und das Endprodukt geuiäii diesem Heispiel isol iort.

lloLspiel JO: 3^l-Brom-2-iiiethoxy-^;i '-nitroisobu tyrarii Lid .

Durch langsames Zugeben von 37,3 g (0,5^;i Mol.) NatriumnLtrit. zu einer eiskalten Mischung eines Liters konzeniriertcr Schwofel säure und 500 ml Wasser wird eine Diazo — ι. i orungsl iisuiiii hergos teil t. Zu dieser Lösung werden bei —^r) (' 2";!^ g (I , H MoL) kaLter 50/niger linLcrplioHphorignr Saure /ugegeben. Zu der erhaltenen Mischung wird unter ItiihrfiU 1 anfrsr.iii eine Lösung von 66,7 g (θ,2 Mol) 3'-Ai;iino— ^r) '-broin-2 -ine thoxy-'i' -nitroisobu tyranil id in· 1,83 1 Kssigsäure zugegeben, wobei die Temperatur iiul —10 bis —15 C gehalten Avird. Nach Beendigung dos Zusatzes wird 2 h lang bei dieser Temperatur gerührt, und dann die Temperatur auf 5 C" ansteigen gelasssen und diese Temperatur 36 Ii lang gehalten. Dann wird auf Eiswasser gegossen und das Endprodukt gemäß diesem Beispiel erhalten.

BeiSf)ie I 11: 2— Methoxy— ^li' —nitro—3 ' — trif Luorinc thy 1 isobu tyr— aiiilid ,

5,1g 2-Methoxy-3^l-triiluorniethylisobutyraniLid werden in

Δ09873/115 6

- 31 _;........ ORIGINAL INSPECTED

ο Lwa ΊΟ ml Schwefel säure gelöst, und au J' cl.wa + 5 C ab— ,"(•kühlt, Diniii "wordein tropfenweise-.-etwa 2,1 g 90^r,«iger SaI ρ(ίΐ;ΐ·-ΓΗϋιπ·(!, gelöst in etwa 5,0 ml Icon ζ on tr.icrl.cr Scliwp l'c I sau ro, zugos'ctzt. Die Reaktion wird 2 h laug fortschreiten gelassen und dann ".wird in 500 ml Ki «wasser mil·or Uüli reu gegossen. Das Produkt wird durch I¹Ul tern ;λο s aiiiiij el t, mit Wasser gewaschen bis die überschuss! ge säure· abgetrennt ist, und somit das Produkt .dieses Hei- · spiels erhalten. .

Beispiel 12: N-Methyi -2-methox,y-^/t' —nitro—3 '..—trii'l uori.ie thy I isobu tyranii id

^r),l ml (0,2 Mol) ^O^iges Wassers torfperoxid. werden bei 20°ü y.u Λ0 ml Tri Π uoressigsäure zugeg(;ben.". IJi_eser Iiösuug worden ih,^r) g (0, 05 -MoJ ) N-Methyi-Λ' -amino-2-nie thoxy— 3 ' — tri Π norme thy-1 isobutyranilid auf einmal -.zugegeben . Die Teiii[)eratur l/ij'd aiii' etwa 50 Cl h lang gehalten, ,die Mi— schung in Eiswass.er gegossen und das Produkt gemäß diesem Beispiel erhalten» „

Beis j)i el 13 : ^!i' -Broiii-2-nie thoxy—3 ' -trif lüormethyl iisobutyryni lid.. - , , "."".·.,- ■-■ .

10 g 'i '-Hrom^-iiiothoxy^¹ -trif luorinethylisobutjTbpliciionoxini

■ ' - 12 -

ORIGINAL INSPECTED

- 52 -

mordet) 10 min lang bei 130 - 1Ί0 G in 350 g Polyphospliorsäuro erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und dann in Eiswasser gegossen, und so das Produkt gemäß die sein Beispiel crliul ten.

-H ei s pi el lh: 2-Methoxy-4 · -jod-3 '-trif luorniethylisobu tyranilid .

K in c Mischung von 38,Ί g"(0,10 MoJ ) 2-Me Uioxy-'i' -jod-3 ' tri Γ 1 uornie thyl i sobu tyrophenon , 150 ml Benzol und 30 ml kon/.on trier tor .Schwefel säure wird bei ΊΟ — 50 C gerührt und langsam eine 5/oige Lösung von Hydrazonsäure (0,15 Mol) in Benzol zugesetzt. Beim Abklingen der Reaktion wird die Schwefelsäurcsehicht in Eiswasser gegossen, mit Ammoniak .i eutralisiert und das Produkt gemäß diesem Beispiel erhalten .

Beispiel 15 J 2—Acetoxy-4¹ -broiii-3 ' — trif luormethylisobutyranil id

Eine Mischung von l6,5 g N*-Broui-2—acetoxy—3 ' — trif luormethylisobutyranilid und 50 g 36$igen Bromwasserstoff in Essigsäure 'wird 30 min lang am Wasserbad erhitzt. Dann wird in 250 ml Eiswassor gegossen und das Produkt gemäß diesem Bei Hpiel erhal ten.

Beispiel l6: 3'-Chlor-Ü-hydroxy-'i^f-nitroisobutyranilid *

4 09823/1156

ORIGINAL INSPECTED

Eine Mischung von 21,5 g (θ, 1 Mol) 3'-Chlor-^t '-nitroacetanilicl und Ι,ΟΛΟ g (lO Mol) 2—ITydroxyisobu ttersäure wird 2h h lang bei ISO — 200 C erhitzt, und die Essigsäure, ¹SoI)UId sie gebildet wird, ab des ti! 1 leren gelassen. Es wird abgekühlt-, die Mischung in einem System von iO^igor wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Äther vorteilt, die neutrale Ätherschicht über Magnesiumsulfat getrocknet, abgefiltert und nach dein Entfernen des Lösungsmi t tel s das Produkt gemäß dicscni Beispiel erhalten.

H ei s ρ ic»: 17 _: ν —Hrom-2-me thoxy-3 ' -trif 1 uorme thyiisobu tjr anilid

22 g Zinkstuub werden in kleinen Portionen einer gerührten Lösung von 33 g (θ, 12 Mol) 2-Broiii-5-ni trobenzotrif luorid in 200 ml 2-Methoxyisobuttersäure und 60 ml 2-Methoxyiso— Ijuttersäureanhydrid bei O⁰C zugegeben. Es wird 1 h lang bei 0° und 3 h bei Ilauni temperatur gerührt und, dann 15 bis 30 min lang auf etwa 70 C erhitzt. Die Suspension wird gefiltert, der Großteil der Säure und des Säureanhydrids in Vakuum entfernt und den Rückstand in einem System aus Äther und 10%iger wässeriger Bicarbonatlösüng verteilt. Die neutrale Ätherschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abgefiltert, das Lösungsmittel entfernt und das Produkt gemäß dicscni Beispiel erhalten.

' 409823/1156'" ■*""'"

Beispiel 18: 2-Me thoxy-'i '-rii tro-3 ' — tri f luormcthyliso-I)U tyraniLid .

Kino Mischung von 32,7 g (0,11 Mol) 2-Me tho_xy-N^r-( h' ηi L ro—3 ' — tri Π normetbyl phenyl ) — isobutyry 1 cnloriinidat in 200 ml 0,5 N wässeriger Natriumhydroxid] ösung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Mischung neutral ist(wo-I)Ri als Anzeige ein peoipriotns [)II— Papier dient) und dann das Produkt gemäß diesem Heispiel abfiltriert.

Hoispiel 1⁽): 2-llydroxy-^ '-chlor-3' -trill uoruiethyl isobu tyran i1 id ,

19,6 g (0,1 Mol) 'i-Chlor-3-trif luormethylanil in und l'i,3 g (0,1 Mol) 2,2,5, r3-tetramethyl-⁷i-oxazolidon in 250 ml Äthanol werden 2^lt h lang am Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit einem System aus Benzol/Petroläther verrieben. . Das Produkt gemäß diesem Beispiel, wird durch ' FiI tration abgetrennt.

Beispiel 20 : 2-Me thoxy-'i' -ni tro-3 ' -trif luoriuethyiiso— butyranilid,

Hinc Mischung aus. 10,0 g (0,0'iS5 Mol) >i-Nitro-3-lrifiuori.icthylanil in , 10,0 g (0,055 Mol) 2-Me thoxyisobu tyry 1 bromid

A09823/1156 -35-

(i Jt)O ia I Lrocaf.iitr.1 Benzol wird 16 h lang am Rück— iiulj erhitzt. Ks wird abgekühlt, das unlösliche Material abgefiltert und das FiI trat zuerst mit Wasser und dann mit Natriumbiearbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Rohprodukt gemäß diesem Beispiel erhalten, das durch Chromatographie auf Silicagol gereinigt werden kann und einen Schmelzpunkt von 128 - 129,5 C aufweist".

Au Γ ähnliche Veiso können N-aJkylierte Derivate von ^;i-N i tro—3— trif 1 norme thyl anil in als Ausgangsprodukte verwendet -worden : beispielsweise N-Mcthy l-'i-ni t ro—3- trif !norme thy J aiii 1 in , N-A thyl—'i-ni tro^-3- trif !norme thyl an i 1 in , N—Propyl -Λ.—ni tro-3-trifluormethylanilin und N-buty 1 -^;ini tro-3- tri Π norme thyl an il in , \v'obei bei _ Reak tion mit Li-Mo thoxyisobutyryl broiuid im wesentlichen gemäß der Vorgehen sweise nach diesem Beispiel N--Methyl -2-me thoxy-·'!' —-ni tro—3 ' — trif lnörmetiiylisobutyranilid, N-AtViyl-2-me thoxy- Ί ' -n. i tro-3' - trifl uoi"me thyl isobutyranil idf N-P ropy 1-2-methoxy-^'—nitro-3'-trifluormethylisobutyranilid bzw. N-Bu ty 1-2-me thoxy-^'-ni tro-3'-trif luoriiiethylisobutyranilid erhalten werden.

Die substituierten Acylanilide der Formel I sind gewöhnlich farblos oder leicht gelblich und ..kristallin_}. zeigen mittlere

4 0 9 8 2 3/1156

BAD ORIGINAL

Sehtiie i zpunk le und Hind, im we son L1 ionen unlöslich in Wasser und I'ara Γ f inkoii I etiwassers Lo Γ f en in der Kai Le.

I)Io Verbindungen dnf Koriiiol 1 sind wort.vol Ic: Lh e. ra peu — Li.sehe Wi rk.s Lo f Te; sie üben eine anLiandrogone Wirkung: au.s, wenn sie i im orua 1 b des Dos i ormiicsberei eil es von e l.wa. 0,1 in," his ο Lwa ^O mg p«r Kilo Körpergewioh L und T a/z ve rab rei oh L worden. Auf diese -Weise sind sie uu Lv: lieh /.iir Hehand I ιιιιμ', KrI oichl.orung und/odor Linderung von dnreli-Aiiili'i),"c.ii hervorgerufenen und/oder von Audro/ieu abh;in/'i-■ifMi Zu s land en ,' beispielsweise von l'ros La l.uhyp er Li*o phi e , S I .e j U-LeVfMi Lha i 'schein Syndrowi, idi opaLh i. schein Ilirsu Li sums , Akne und llru:. Lkrcibs .

/usäLzlich y.u diesein Lh erapeu Lisch en Gebrauch haben die VcM'bi ικϊιΐημ: en dor KoriiieJ I auch .(riuen- Li «rärz L 1 ichen Verwendungszweck: sie sind nüLzlich zur Herabsetzung des durch Androhen h ervo-r^oru Ionon Geruches, der normal er—. weise dciii I¹Meisch von männlichen Tieren anhafLeL, zur SLouoriinir oder zur El iininierung der Geburt von normalen Männellen, und zur lIorabsoLzung dei^ Aggress ion st end en ζ en von männlichen Tieren, wobei diese Wirkungen natürlich woi LjrohfMid durch die Verabreichungszei L der Vorbindung üc.r ForineI I besLiiiiuiL werden.

- 37 -

409823/ 1 156

*7 r~j

In. Species, die dazu neigen, durch Pros tatahypertrophic. ,'■c[ila,''L zu worden,- scheint die Häufigkei t, (Uw Hypertroph i c mil. dem Alter zuzunehmen und a Lei Il so ein ernsthaftes Problem, sogar hei allen Hunden, dar. Im allgemeinen hai sich ein e Hormon therapie, beispielsweise die Verabreichung von üstrogenen Subs L;iiizoii nicht als eine besonders wün — KCiicnswcrtc Behandlung gezeigt, nicht nur deswegen-, weil die den u.slrogeneu inhereuten Eigenschaften oft zu unerwünschten Nebenwirkungen führen,, sondern auch deswegen, weil, die östrogene nicht iminer wirksam genug sind, um eine bedeutende Linderung, oder Heilung zu erzielen. Die chirurgische Ablation, obwohl sie wii'ksam ist, ist ebenfalls nicht besonders wünschenswert; hier muli erwartet werden, (liiii Li his Ύ/'ο doi· Pillion Lon sterben, und bei vielen anderen u i. eh t.. Iod 1 ich ο Koinp likationen , wie Kpididymi tis, Lungen — entzündurig, Pyelonephritis oder sekundäre Resection auftreten. Somit war die chemotherapeutische Behandlung von ProsIn tahyper Iropliie mit Hand in Hand gehender "Abwesenheit von N ob enwirltiiugen durch das antiandrogeneMitlcl ein lang angfis trebtes Ziel*

S tandard 1 abora toriumsversuche haben ergeben, daß tlie Verbindungen -gemä,ß dieser Erfindung in Fällen von Prostata-'." hyperplasie eine ausgeprägte AbUilfo schaffen, wobei die uucrwünschten Wirkungen durch östrogene oder die Koiiiplika-

Λ Q9823/1156

- 38 -

Mi, liio cum chirurgischen Eingriffen anhaften, we~ :;c.i 1,1 roll herabgesetzt oder sogar eliminiert, .sind. Iu Abhängigkeit von der .Schwere der Krankheit wird fio— \w'öliii I i uii ein be fried i;r en des Lh orapou Lisch os Ansp rechen hei solchen SäugetiorarLon erzielt, bei denen das Körpergewicht dor Erwachsenen bei etwa 7^ kg 1 i o;r t, λν^Γ<:πη i bi:; Ί J)OHi oruugsoinhei Leu der im Anschluß beschriebenen pharma-/.CU Li:;cli(Mi Konnu 1 ieriiu/icn tic»ni einzelnen SäuireLier pro Ta/i vcrabreicin werden. I'iiu ££eeignet.er Iiosiei'uniisbereicli L'iii-(!in 70 Kji schweres Säugetier lic'ct somit im Heroich von e Lwa 25 bis ⁷JOO mir des hcvorznir Lon aktiven V/i rks Lo i" i'cs pro Tag,, bis eine syiiif) tomatische Erleichterung erziel L durch den behände! Leri Diagnostiker los l.gos L el I L wird.

Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung können weiterhin als cii (!mische Kas LraLionsnii ttel im tierärztlichen Anwendungsbereich Verwendung linden.

Mau weiß bereits sei L Langem, daß die Männchen bei Itinder- und .Schweinearten nicht besonders geeignet sind als fleisch liefernde Tiere, da das Fleisch des erwachsenen Männchens einen unangenehmen Geruch hat. Dieser Umstand erweis L sich als ungünstig, da das männliche Tier schneiLcr wachst, gewöhnlich mehr wiegt, und einen magereren Körper aufweist, als das entsprechende Weibchen. Ein Verfahren, das Männchen

409823/ 1156

- 39 -

BAD ORIGINAL

in eine grei gnel. ere kommorzio I 1 uiislioul.baro 1'¹ICiKClH]IIcIIc ■/.ii vcnvanilclii, war die chirurgisch c Kas tra I ion (d.li. das Kiit. Fern on tier Androgqnquel 1 c) . Dieses VerJahren lint :.icli jedoch nicht als να 1 1 s tan dig befriedigend erwiesen; .es i:;l damit ein ζ ei traubon.des Vorfahren verbunden, das oll. /.ii naehehirurgischen Problemen, wie Infektionen, führt. " -

Knorwartotpr\\'o,i so wurde go Tun den, daß bei Verabreichung ei in¹)· wirksamen Menge einer Verbindung der Formel 1 im wesentlichen dieselben -Resultate erhalten werden können, wie man 'sie durch chirurgische Kastration erhält; diese Verbindungen worden demzufolge als chemische Kastrations— mittel bezeichnet. Auf diese Weise werden die vorerwähnten unerwünschten Kl cischwaclis tumscigenschaJ' ton reduziert oder eliminiert und ein geeigneteres Tier steht als kommerzielle ί·Ί cischrjuel 1 e zur \^rerlügung. Es wurde weiterhin gefunden, ■da·! zusätzlich zu ihren verbesserten Wachstum diese chemisch kastrierten männlichen Tiere den unangenehmen Gerucli, der gewöhnlich diesen Tieren anhaftet, in einem viel" geringeren Ausmaß oder sogar gar nicht aufweisen. Uiespr unangenehme (leruch tritt insbesondere bei Ivci 1 ern aiif, deren Fleisch beim Kochen den gut bekannten und ziemlich widerwärtigen "Keil crgeruch" verströmt, der c]as Fleischnrailukt l'üv den Gaumen unverträglich macht. Das ypm choinisch kastrierten Tier criial te.pe Fl oisch i^t tiioht sp yprdorl^pn ' .. . 4098237 1156

BAD ORIGINAL

- hQ -

iiiui kann .somit, Jiir den Gaumen recht verträglich sein. Diese. Kn tdeokung ist von großer wirtschaft 1 ieher Wichtigkeit, da die bis dahin kommerziell ungeeign ο ten I¹M eisehprodukte einen großen wirtschaftlichen Verlust darstellten. Obwohl die Anwendung dieser Entdcckuug inaliiisondcrc zur Behandlung von Schweinen geeignet ist, kanu sie auch zur Behandlung von Männchen anderer Tierarten verwendet werden, z.B. für Rinder, Pferde, Schale, Ochsen und Ziegen. Tatsäeh 1 idi können die erfindungsge— maßen Verbindungen auch zur chemischen Kastration zur Erzielung des gewünschten Effektes bei solchen Federvioluiiännchen wie Gänserichen, Enteriehen, Hähnen und Truthähnen verwendet werden, wobei die Verbindungen na-Liirlich nur wahrend der Entwicklung der sekundären Gesclil ech tsijcrkniui e vcriibreich t. \>rerden .

Bei einem anderen Anwendungsbereich auf dem tierärztlichen Sektor reduzieren diese Antiandrogene, wenn sie als ehci.iischc Kas trationsi.ii 11 el Vcrwcndurig finden, die Aggjosnions — teudenzeu, die gewöhnlich den männlichen Tieren innewolinen. Di(JKOr Aspekt erweist sich als besonders brauchbar zur Behandlung von wertvollen zoologischen Species wie Löwen, Tigern und Elefanten.

In ihrer Eigenschaft als chemische Kastrationsiiiittel sind diese Verbindungen weiterhin nützlich als Schädliugsbe-

409823/1156

- 11 L -

BAD

'-. 235775T

kf inipi'viitfi suKi ttel,j. wo sic zur Wirkung. Exaben, daß> die Be— viii kervtEig des tin erwünscht ent Stammes dadurch abnimmt,, fiaif die ifäimeli ett als solche ausgeschaltet werden.. ■

Ιϊίΐα ob cw beschriebene chemische Kastrationsverfahren kann aiti" zwei verschiedene Weisen, cltireligcriihrt werden. Bei ^äsFircrtieren wirel 'tier g-ewiiiiKefr ι«» EXIeIc fc tlacXurclt erreich f. _T ffatv ßratt οίΐΐκ LErcrapetefe-iseil wiiicHame- Men^e eier Verbin — tiicrti eier Fo-mtef I tifiiit tritebtigott Säugetier kurz bevor

oriliiF wUltrmul der Zei tspantie der liildrtng eier Gesch f eefi tso rvraiici lim FÖ-fvws veraforcilehfe* Iiies hat zmu Ei*— <?crlbt]ΐs,. ctaii int cOf(r*£iwi*TeilgeiMEcw i^ttrf keliie n-artreaLeEt Mäivii;— alt hu \^r&-i~kommeii _r und dieser WttrC aus: Weibchen xinil "Ts&ulo— iierwaphr&dJi ien^tr besteh t_r ^iobei ä±& letzteren· eiixig.e weibticite ätiatoiiiiseile KetHiz.eieiiseii aufweisen. (b;eisp^:ieiy;weisff ei— Even icE'itorfsar feige ti Pert-is ttiie_t eilen Sch-eiäeiitralct·}"«, Gemäß eiae!» Versueii wird 2—ilydrexy—4¹— nitro—3^l—trifku&ttitetlxyl — iKo&»-fcyraBi.IieE. träebtigeii Ratte» vout 16. bis 19.' 'Pag inklusive der Tragezeit verabreicht,, ct«,Ei« zu eitler Zeitspanne, wo säcli ciie Seseltleehtsorgane am Fötus ausbilden;, wodurch; ein Tforf erftaf ten wurde* der avissctii ießlieli _ai;is T/eibelten und '^Pseudo— IieritiapEsrod£teni^w feestane!.. Der Zeitabsciireitt in der Tragezeit, we* sieb, die ßeseir I echt »organe am Föttxs entwickeln,, ist ftir vie Pe 'Fierarten Ib der Literatur angegelien, kann aber auch

0^823/11.5 6

235775?

im Falle des Feh Γ ens einer derartigen Literaturangahe durch bekannte Verfahren bestimmt werden,

DiIH zweite Verfahren zur chemische» Kastration, von inarm— lichen Tieren bestellt darin, daß oioe therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung.der Formel I einem männlichen Tier kurz bevor und/oder wahrend der Eniwicklung seiner .sekundären Geschlechtsmerkmale verabreicht wird, so dall während und nach dieser Zeitspanne ein aatianclrogeiicr Effekt hervorgerufen wird. Das so behandelte* Tier ist dann als kommerzielle Fi eischquel 1 e geeignet. Biese Biänn-I ich cn Tiere zeilen weiterhin- andereKennzeichen einer ehemisehen Kastration. ■

Dementsprechend sieht die vorliegende Erfindung ein Vorfahren zum Hervorrufen einer antiandrogenen Wirkung in eineia Tier vor, bei dem eine wirksame Menge einer Verbindung der oben definierten Forme-1 I verabreicht wird.

Es wurde gefunden, daß die bevorzugten Verbindungen der Formel 1 jene sind, bei denen il für Wasserstoff steht,

ί 2

R und R. jeweils Äthyl oder Isopropyl, oder insbesondere

Methyl sind, und Q Hydroxy, Methoxy, Acetoxy oder Valeryüoxy ist, und X Nitro, Jod, Brom oder Chlor sowie Y Chlor, öder Trifluoriiiethyl oder X und Y identische Ileste si

A 0 9 8 2 3 / Ί 1 5 6

ϋ(::-,ιιιΐ(ί(·ι*κ Ii j'vorz UiT I, ο Koubina Lion on von XUnM Y ti j nd wie I'olgt X isl. ti In« N i I. ro/·; nip pe. und Y eine 'l'ri ΓΙ norme -l-Iiy I /iruppe odor ein Chlor— oder BroiiiaLoin. 'Ji.i j" ο 1 gond-ou- werden. einige bcsoulici'ii i π1,Ci^-CKSUiI Lc Verb indungen angeführt: ■

2-Hydroxy- Ί · —η i I. ro—3 '-trill no riiiethy 1 eye 1 opropy 1 carbauiJ id, L!-ilydroxy—·Ί ' -ni Lro-3 ' - Lri Γ I norm ο thy 1 is ob η Ly ran i Lid, L!-Hydroxy—Ί ^f -jod-3' -Lri Γ 1 uormoLhyl isbbutyranilid,

Ii , j—DinicLIiyL—2-hydroxy-''i' -ni L ro—3-' -LriiLuox'iiiGtliylbntyraniJ id,- li-iiydroxy-h ' -ni L ro— 3 ' -tx^Ti Γ1 norm ethyl —2-πι οLhylbutyranilid, ^i' — liro!:i-2-liydroxy-3 ' -tr χ Γ J uorue LhyLisohutyranil id, .

2—Hydroxy—'i-'-ni Li-oisobu'tyranif id, ·

': ' -('Ii I or—2—liydroxy-3 ' - tril'luorin ethyl isobu tyrant j id, 3 ' —liroiii—2—hydroxy-'i' -nitroisobulyranil id ,'

3 ' — <Mi for-2— hydroxy—'ι■' — ni troisobu tyrani 1 id, .

2-Mot,hoxy-^/i '-ni tro-3 ' -trill no mi ethyl -isobutyranilifl, 2—Λ CMi ί oxy—'ι' —η i tro-3 ' -1 ri Jl uoriii e thy 1 —i sobu ty ran i J id, 2-Hydroxy— h · -nit ro -5 ' -broin-isobu tyx-anil id, 2-Hy(IrOXy-'!' —aiiiino-3 ' - ti~iT I υοχ'ίπο thy L -isobutyi*an i 1 id und h '-Ni tro—3'—triil iiornie thyi-2-val eryl oxy isobu tyrani 1 id.

li-s ist bcikivnnt, da'ü vcrschicd.eue -Anilicle bei "ih-r-cr_: V-er— wiHi-duii;i al si ch-ciiiiOitli.erapeU-.tiHelici Mi L LeI unorwiinseh te Neiiiiiiwirkuufeii zeigen·; baispiOls.WjGise, libnilon sie die Bildung von Metliä.iioiilobin und Sulxhiiiiioglobinamie vorursaclieti, und

O 9 8 2 3/1156 _ _Iih __

BAD ORIGINAL

2357751

neu Fachmann stellt eine Reihe von geeigttet.cn Iii-tb ο rat ο j*iniu s^- les ts zur Vernigung, nur die Dosi erung zu hes 1 itiiuien _% bei der diüHc N ehemtfiiicungen auILretcn (Gottttoaii und Gummi* "The Pharmacological: Basis al Tli©rapeu:tie,s'% Seiten Jil-'yiiy,. 2.Aufläge, 1955, MacMilian C omp any), Es, wurde gafimde«, daß die nicht wütiκclienswerton N ebetwii-kmigen tier Verbindungen der Formel I gewöhnlich nietet in dem wirksamen Tlösiorungsbcreich atifirctcn, %\ro die Verbindungen ihre wimsehentwerten antiiindiOgene V/irkunfr zeigen, somit sind diese Verbindungen besonders nützlich für die oben b es, ehr ieIi cnen Zwecke. Zur Feststellung des DosicrunfisbereielieSj wo die nicht wünschoriKwer ten Nebenwirkungen beginnen auXzu treten , können i'tandardlabOratoriunisveriahrcu verv/endei. werden.-

Gewöhnlich i'indet man die nicht wiin seh en sw er ten Nebenwir— kungeti, wem) sie durch die bevorzugten Verbindungen gentiili dieser Erfindung verursacht werden, bei Dosen, die devitlieh oberhalb von 50 mg/kg Körpergewicht liegen., Iis ist Jedoeh im allgemeinen ein genügender Unterschied zwischen der lh erap t«u ti scli en oder wünsch en swer ten Dosierung und der Do — :.;iorung, bei welcher toxische Erscheinungen verursacht werden, und somit besitzen die Verbindungen gemäß der Erfindung einen geeigneten therapeutischen Index*

Die gegenständliche Erfindung sieht somit pharmazeutische Zusammensetzung vor, die als aktiven Wirkstoff iiiiiideslens eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem geeigneten

4 0 98 2-3/ η 56 -.,ι -'.Π

BAD ORlCaINAU

Träger odV. Bindemittel aufweisen.

¹Ui. ο siibs ti tui er ton Anilide der Formel I können in Form von Dosierungsoinheiten verabreicht werden, insbesondere "in Form von goforuten üosicrungseinhci ten wie Taljletten und Kapseln. Dosicrungseinheiten können auch die Form von jjyrogenfreien injizierbaren Lösungen oder Suspensionen in Wn :■; s or oder einem inj izierbaren Öl haben. In Tab I οttenform worden die Verbindungen der Formel I mit einem inerten pharmazeutischen Träger gemischt, der einen .geeigneten Binder,beispielsweise Gummi, Stärken und Zucker, enthalten kann. Die Verbindungen können auch in Gelatinekapseln eingeschlossen sein. Wechselweise können sie auch als flüssige Kompositionen zur oralen Verabreichung formuliert werden, beispielsweise als Suspensionen, Sirupe oder Elixiere, die den Vorteil aufweisen, daß sie mittels einer breiten Palette natürlicher und synthetischer GesclunacksstofXe geeignet aromatisiert werden können.

Vorzugsweise enthalten die "Dosierungseinheiten, von etwa 1 bis etwa 100 mg, vorzugsweise von 5 bis 25 mg, Wirkstoff der Formel I. Vorzugsweise werden die Verbindungen oral verabreicht.

Weiterhin können die Kompositionen die Form eines tierinc-

A 0-9 8 2*3'/11 5 8 '^ ■-

. -■■-■- hG -

BAD ORIGINAL

- hG -

d ί/,in ΪΗ ch ei j U rund Tu 1. Leriiii I, LcLs oder 1'¹U L Lori.i L L LeI au sni.y.ca ;iur\v^r(;i:-ioi), d(!r mi L dow FuL tor der Tierart, an welche tlio Vex'abrcichuug erlolgcn soli, gewischt werd.cn kann, wodurch ein therapeutisch wirksames Dosisuivoau erhaLten wird. ■

Nacli fo lgond worden einige repräsentative Aiisrührungsloi-i.iou von Foruiu 1 ierunfreii, die die cri'indungsgeniäßen Kompositionen enthalten, angegeben; der. angegebene Wirkstoff der PorineL I kann aber jederzeit durch einen anderen Wirkstoff der Formel I ersetzt werden:

Tabi ottenf ormulierungeri

Formulierung A (ΰ mg) Milligraiuin pro Tablette

2—Mο Lhoxy—Ί'-ni tro-3'-triiluorme thy 1 isobu tyranil id 5,0 Stärke, Lei) onsmit te 1 rcinhoi t 5>0 Lactose, U.S.1^J. (Sprühgc trockne t) 09,5

Magnesiumstcarat, U.S.P. O, ^r)

100,0

4098 237115 6 ^

BAD

Ptn"~;i: I i trrutuc .11. {:'2-\r- i'i'r); ".·..;

2—Hydroxy— h^l — vti. tro—5¹ ~trif 1 twr Lur l hy I isoij-u tyraEiillrf S-(.;ii-ikOj Lebensmittel reinheit Lactose/ lI..i*.P« CSp

pil; t i '■·t-gwrnr

ιο,,ό

TaIiI et I

Der Virk«torr wii'tl. durch eine lioeligcschwirieiiglieiisiniihl e
/rcsciiickt., iliei nii t eitlen! 10Ώ bis 150 Mcsli-Sielj it«Sj£osta 11t;t. i:;t.« Der.iroEitiiürEcitiia T/irkslofΓ wird mit der Stärke in cincin
/reoi irttototi. iEisciffieriiiJ verniiKClit» J)iet;cr >Ii>scl»tia^ wird dieselbe Gewieft fcsuiettg. c tier s.px-iihgetrockn et cn Lactose zugegeben Tine!, bis zuT Erreichung einer einheitlichen Mischung vox-inisHit.. Die erluxitene Mischung: Afird mit detii Rest der sprüh— ."!i'lrockncton Lactose versetzt und wiederxnn bis zur Einheitlichkeit gemisch .ti · Das Magnesiuiiis tcara t wird mit ein cm Teil dieser einheit 1 ieheii Mischung versetzt; dann die- Magnesium— -η Learatmiseliung mit der restJiehen einheitlichen Mischung
solange vermischt, b:is die Zusammensetzung einheitlieh ist. Endlich wird auf das entsprechende Zielgewicht komprimiert (100,0 mg'Tür eine 5 mg Tablette.uud 200,0 mg für eine 25mg

- 409 8 23/1156 ■'.''

Kapsel formalχer»ng

Forinul icriing MiIJ igraiim] pro Knyaol

Xy-⁷I¹-ηίίΓθ*-3'-Ιΐ-'ί ΓΙ nor·* liioi.ljy I XKobutyranil ίίΐ 5,0

Lactose, U.S.I*, (sprühgetrocknet) 292,0

arat, U.S.P, 3,0

300,0

Uie DestajidteiJ e werden solange vermischt, bis eiiie ein«- liexLliclie Mischung erreicht ist. Diese Mischung wird in harte Gelatinelcapsel eingefüllt.

Parenterale SHapenöion

Fornml ierunc A fe»ig) Hilligra)iim pro Mil i i J i tor

2-IIydroxy—'i'-nitro-3'-triiluoi"-

njethylisobii tyranilid 5,00

MoLiiyl cellulose 15 cps, U.S.P, . 0,05

Natriumcitrat, Dihydrat 6,00

Henzylalkohol, NF 9,00

Methyl«p-hydroxybenzoät, U.S.P, 1,80

ProivyL-.p-liydroxybonzoaL, U,S. P, 0,20

V/a,sser zur Injektion, U,S,P. q.s,, ad 1,00 ml

409823/1-1 5 6

';·'ο riiiii 1 ic mug W (25 mg)

Milligramm pro Milliliter

Li-D-Va 1 cry I oxy-'i · -iii I-ro—")' -trii'.l no ri.Ki LUyI i.soliu tyrani Lid

Mc 1,Uy I cc j 1 τι 1 öse 1'5 cps«, U.S.P.

ι\· a LJ'iui.ici Li~at, Dihydrat

Uciizyi al koliol, NF

Mc; i.hy I -p-hydroxyboiizoal, U.S.P.

I'ropy 1 -U-Uydroxybenzoat U.S.P.

V/asser zur Injektion, U.S.P. q.s., ad

0,25 30,00 9,00 1,80 0,20 1,00 ml

h) 1 V/asscr zur Injöktion werden in ein geeignetes Gelaß ims rostfi-eiem Stahl eingebracht und auf 85 bis 90 C
erhitzt,. Unter starkem Rühren wird langsam die Methylccllulose in das heiße Wasser eingesprüht (5g für die
Formulierung Λ oder 25 g für die Formulierung B). Es wird gerührt, bis die Methyl cellulose gut dispergiert und benetzt ist. Dann worden ct;*ra 30 1 kaltes (θ bis 5°C) Wasser zur Injektion zugesetzt. Die gesainte Mischung wird auf 8°C cxbgckiiUl t. Das Natriuiiicitrat (600 g für die Formulierung Λ oder 3000 g für die Formulierung B) \^ird in genug Wasser zur Injektion gelöst, daß 5 1 Lösung erlialten wferden. Langsam und unter Rühren wird diese Lösung der gekühlten Methyloel 1 iil osol ösiing zugegehon. Die p-Jionzoatestor (l80 g,>rethyloster und 20 g Propylester) werden, in 900 g benzylalkohol au !.gelöst, der auf 30°C erhitzt worden war. Diese Lösung

4098 2 3 /115 6 ·

- 50 -

BAD

wird (icjr gekühlten McLhyLccl Lulosclösuug zugegeben. Die erhaltene Lösung!: wird i.ii L Was.sor zur Injektion au Γ 90 1 au fge-fü ] 1 L lind gerührt, bis Einheitlichkeit gegeben ist, m eincui sterilen ttauiu wird sodann der Ansatz durch ein

steriles Filter gei'i Lter t,- Etwa 3,5 1 der steriLen MethylcelIuloselösung werden unter aseptischen Bedingungen in einen getrennten Behälter übergeführt, und der Itest^des Ansatzes in 'einem sterilen Mischtank aus rostfreiem Stahl aufgehoben. Der Wirk«toi Γ wird in einer-sterilen-Kolloidmühle mit ct\ia 2 1 der abgetrennten Methyleel 1uloselösung aufgeschlämmt und diese Aufschlämmung der Lösung im Mischtank zugesetzt. Der Aufschlämmungsbehältor und die Mühle v/erden mit dein restlichen 1 l/2 1 der abgetrennten Methyl— eelluloselösung ausgespült und diese SpUIfLässigkeit in den Mischtank eingebracht. Der Aufschlämmungsbehälter und die Mühle werden sodann mit 2 1 Wasser zur Injektion aus— gespüLt und diese Spülflüssigkeit wiederum dem Mischtank zugegeben. Das Volumen im Mischtank wird sodann mit Wasser zur Injektion auf 100 1 aufgefüllt und zur Einheitlichkeit gerührt. Der Ansatz liefert 100 1 sterile Suspension der Zusammensetzung der Formulierung A oder der Formulierung B.

Zur Behandlung von Alcnc können die Verbindungen der Formel I wenn notwendig intern verabreicht werden, werden aber gewöhnlich günstiger als Kompositionen verabreicht, die für die topische Anwendung vorgesehen sind, z.B. als Lotionen, Cremen oder SuI ben ^ 09823/1156

- 51 -

BAD ORIQlHAL

Claims (1)

1. worin H ein WasherstoSfatom, oder· .eine j^kyl gruppe mit

   1 ο

   bii> zu, Ί IColiicnatöffatpiueii -ist; It .und It ,die nnlcreinancier gieielr oder, verschieden sein . lc out) en ,■ gerad- ■ ket.tigc oücr verzweigtkQttige Allcylgruppeniuit bis zu . ί> KohlcnstQll-utauicn , oder Cyclopropyi roder Cyclobutyl--irruppen sind. Oder ·*■ z-nsaimiion mi,t den) Kqblowstoi'i'atoin, an das sie gebunden sind — Cyelopi'opyl-' oder •C bil deii; . v\; eine Nitro-, Λπιϊηο- oder Triiluormotiiyl

   ein oder ein. Clii pr«-,, Bi7oin- ader, Jodatom ist j ψ WiasKer

   s to ί'ΐ— · oder llalogeuatom, oder eine Nitro—, ΑίΛΪιιο—, uixulei' Alkylaiiiinο-, Dinieder-AiKyIaiijiuo-, ηi.edei:-Allcyl_;-», «iedefy,—., uieder-yVilcaiioyi-, Pol yi'luoruiederul kyl-, Pol ykoicyoder,PiOiyiiuoraikylthiogruppe ist, . cjf_?eine;;«xiiPJ)C de,r ^nue.! -NIt^,COli^k QtIcT₁ ~Nll-⁵jS0,_oil''¹. ist,

   409823/1156

   worin H^ ein Vasserstoifatoni oder eine nieder—Allcylgruppo und R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedor-Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe ist^ und worin Q eine Hydroxy-, nleder-Alkoxy-, Aryl-ni.eder-alkoxy-, .nieder-Alkanoyloxy- oder Aryl-niedcr-alkanoyloxygruppe, oder eine Gruppe der

   Forinel _ '

   / wobei X und Y nicht gleichzeitig Aminogruppen sind

   1 2
   ist, worin X, Y, R, R und R wie oben definiert sind, und E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist; worin alle nieder-Alkyl-, nieder-Alkoxy- und nieder-Alkanoylgruppen bis zu 6 Kohlenstoffatomen aufweisen; mit der Maßgabe, daß Y weder Wasserstoff noch Chlor ist, wenn X Chlor,

   R Wasserstoff, R und R² CII-, und Q eine OII-Gruppe ist,

   und daß R und R keine Cyclopropylgruppe wit dein Kohlenstoff atom, an welches sie gebunden sind, bilden, wenn X und Y Chlor sind, R Wasserstoff ist und Q die ΟΙ,Ο-ΰΓυρρο bedeutet; und die pharmazeutisch anniihi;)-bare" Säureadditionssalze dieser Verbindungen, in denon Y eine Amino«-," nicdcr~Alkylamino« oder Dinioder-Alkyl-

   bedeutet, und/oder X eine Aininogrunp» iül, 40982 3/1156

   - 53 -

   Verbindungen naclr Anspruch 1, worin X .eine Nitrooilor TrITl uoriiiö thy 1 gruppe, oder ein ChLor-, ßroinodcr Jodatom ist, und Q eine Hydroxy-, nicder-ALkoxy-, Ary1-niedoralkoxy-, HiCdOr-AIkUnOyIoXy- oder Aryl - (i iederalkiinoyl oxygruppe bedeutet.'

   Verbindungen riacfi Anai>rueh i mit der Formel

   12
   worin X, Y, R, R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, und wobei Q wie in Anspruch 2 definiert ist. . ·

   Ί. Verbindungen nach Ans[>ruch 3, worin X eine Nitro_T oder Trii'luorme thylgruppe, oder ein Chlor-,· Broin- oder Jodatom ist. ...

   ^r). Verbindungen nach Anspruch Ί, worin Q eine Hydroxy- ,· ir nippe is t. . _: . .--■:.,.- .

   (). Vorbindungen nach Anspruch ■'t oder 5,- worin X eine _u

   M i I. rogruppe und Y eine Tri f 1 üor.iiie tiiy.1 grup:i)e ist. - .··.·;„ . ^ -¹·-- 4Ό98-237 1T5&- J .-;■'■ ' <··—·

   ORIGfNAL

   -5h-

   7. Verbindungen nach Anspruch h oder 5» worin X eine \~i Lrogruppe und Y ein -Ch Lor— oder Broiruitoni is L.

   8. Verbindimiicn nach einen der Ansprüche h bis 7, worin It und Γ Jov.'ci 1 :; -Ie Lhy 1 gruppen bedeuten.

   ⁽). 2—Hydroxy—Ί ' — η i L ro—3 ' — Lri Γ 1 uonne Lhyl—isobu tyrani lid.

   K). Li-Mot.hoxy-'i · — ti i Lro-3 '-i.ril'i uonne Lhy 1 —isobu Lyrani 1 id ;

   2—Acc Loxy—Λ ' —ηi tro—3 ' — Lri Γ 1 uonne Lhy] —isobu tyrcini 1 id und

   ii-llydroxy-^;i' —ni Lro-3'—1)rom-isobu tyrani J id.

   11. 2-n-Val eryloxy—Ί ' -nitro—3 ' — trifl norm ethyl—isobu tyrani 1 i. ti

   12. 2-Hydroxy—h'—amino—3'-trifluorinethyl-isobutyranilid.

   13. Verlahron zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, der eines der folgenden Verfahren a) bis p) wie XoIgt umfaßt:

   a) Acylierung eines Anilins der Formel

   II

   4098 2 3/1156

   ORIGINAL INSPECTED

   mit einem AmId-IrUdCiKlen .Derivat einer Säure der Formel

   ■ -

   Z.CO. 011 V<;

   h) Hydrolyse eines Iinidohaiids oder eines Esters einer N— l'Uonyl-iniidsäuro der. Formel .

   VII

   worin L ein Hai o^enutoin oder eine Alkoxygruppe ist,

   nii.t einen]. Alkali.;. . - .---... ₍

   c) Un terwerlung eines Qxiins, O-Acyloxiiiis oder Itydrazons der Formel ,

   VIII

   oder

   409 82 3/1156 .

   < -: IX

   ,,. .-,,. ._t .;j.ii itasbüi'h I-o j fafcoiii odor v> i.,j c /■ o\ i ;: .rtip-» ο dar—

   slel IL, Uu ti Ii ein Kolileiiwasöüfs cbiTres L Oder'die Gruppo

   -CuNII₀ ist _i einer Beckmann-Um 1 ugeruiig üriter s Lark sauren Bediugungon;

   fi) tJti I,orwdl*ftiti/r eines Kelons dor Formel

   eiiier Selniiid L-lieak tion iiii L Jlydrazönsäüre ;

   v) UtiLcrv." i-rutig eiheö Phehyiiaöeyähids der

   einer liedklion dbe !'aB

   iypH mi L biiidui Kbtoii dor Ku nut; i H itUJilP iuiü We*i liii-liil/ i.ilb üiiitü* BlitJfö I₁)Uj Wiiüfi (,I iiiito üietier-iAlküliüyi Ui^y^ cider Aryl -ni eübr^üiitanby I is'isy-".Γίιμ|ίίί iMivj yiiör itiifc Uitiür Hiühral miU'frii| "■''"

   ί''υ ΐ'ίΐίΓϊ 1

   N-ifei-öÜeifiiÄtil Üfii'lVills

   BAD ORiGINAJ,

   IIA ■

   (worin X \ιηύ Y koine N^ri Lrogruppen bedeuten) mi LIoLs <üiit:r Säure Z.C0.01L oder eines .r oak Li. ν on Derivats davon in Gegenwart"" eines reduzierenden Metalls;

   ii) Oxidation einer Verbindung oiner der FornieLn

   R O

   and

   >N~:C-Z

   XII

   XIII

   worin ¥ die Gruppen -NH₀, -NHOH oder -NO bedeutet;

   h) enzyinatische Hydroxylierung einejs Anilide' der Formel

   -. C

   xiy.

   09 8 2 3/ 1 1.56

   235775?

   am α-Ivoh Leis ι.ο L'fatoni;

   j) Un terwerftiug eines Aniiiüs dox" Form öl

   XV/

   worin Ac eine Acyl gruppe, die nicht -rCO.Z bedcuLoL, einer Ami (lau κ tauschroaktion mi L oincjr Siiuxe Z. CO. Oil unter Bedingungen, die die Bildung des substituierten AniLids der Formel I begünstigen;

   k) Umlagerung eines N—Ilaloanilids oder N—Nitrosoani1 ids der Formel

   3CVI

   worin X¹ ein Ilalogenatoni oder eine Nitrosogruppe bedeutet, durch Erhitzen oder durch Photolyse, in Anwesenheit eines Oxydalionsniiltelü, wenn X¹ eine Nitroso-

   409823/1156

   BAD ORIGINAL

   235775?

   /iriippo bedeuLei-, wodurch X'j wen« X' ein Üäi ögenätöni^ odor eine NiLrogrüppe$ wenn.X' dine Ni Irosögi-appo bedeutet, lh den BeiJzölrihg in ^-SfceÜürig öiiHritt;-

   k¹) Erhitzen oder i%otoiyse eines N-Üaiogeriahil id's ilbr Formel. XVI iin Verinhreh k) jWöriti X' eiii Häiogehu Iolii Hfcdtiu LoLj iri 6egenwkrt ein fei* TerbiiiilUtig ilX^ff 3 wdriti X" eiii HdI ogöhätdiii geringerer EJ dktröHegittivi liil uis X' bcdetiLeL, Wbdurcli X'' Übti ÜenizöJLriiig iii ^-Stel subsl.i Lüifcr L;

   l) ]·]"! iiTiiiiiöriUifr ciiic« Aiiiihösübö Litüdii Lciti iiiis deiii i-iilii oiiier Vei-bindüng doi- Foriliöi

   durch ύχurfötierürig titiü RedUktiÖÜ;

   iii) EitiXüliriiüg eiiles SüiiU LÜUeil beü k iti tüö ^^Sit tiiüer VbriJitidUhg äör För'inel ■ ·

   γ—

   N C — Z

   409823/1156

   BAD ORIGINAL

   durch Halogenierung odor Nitrierung;

   η) Hydrolyse einer Verbindung (!t>r

   XIX

   worin Q¹ eine Gruppe der Formel —ü.CE.OIl bedeutet, worin I·] ein Sauerstoff- oder■ Schwefelatom bedeutet, und It eine Alkyl-, Aryl- oder Aral kylgruppe oder
   eine Gruppe der Formel

   p) Reaktion einer Verbindung der F

   408823/1158

   BAD ORIGINAL

   - (Vl -

   mit. CarbonyLohiυ rid odor mit ThiocarbouyIchLoriU; wobei Z dio Gruppe¹

   1-2 '

   ist, wüi'in die Reste X, Y, Q, "It. und H*" wie in Anspruch 1 definiert sind Und Il iae R in Anspruch 1 definiert' o(ier eine Schutzgruppe ist; und gewünsehtenfalJs Unterwerfung "dor orliaLtcncn Verbindung der i'On.iei I odor eines N^---R_a-Uerivats davon, wenn R. eine Schu tzgrux^pe bedeutet, unter einen oder mehreren der folgenden For tigstellungsschritte i) bis v);

   i) En tfei-nung der Schutzgruppe K_a; '

   ii) N-Allcylierung einer Verbindung, in der It ein Wasserstoff atom bedeutet, um eine Allcylgruppe einzuführen, (Jie bis zu h Kohlenstoff atome aufweist; ■

   iii) Acylierung einer Verbindung, worin Q.eine Hydroxy-" gruppe ist, um eine Verbindung zu erhalten, worin' Q (•üii: ni<:d"er-A 1 lcanoyl oxy- oder Aryl -niederal lcanoy 1 ol\y-¹¹ Hi₁IjH; ist; ,'■-.-■-

   409823/ 1.1 56

   BAD ORIGINAL

   - 6

   iv) Hydrolyse ein or Verbindung, worin 0 ,-'ine nieder— ■ Λ 1. kaiioyloxy— odor Ary I -nicdora! kanoyloxyfiruppc be— der, let, u;;i eine Verbindung zu erhalten, worin Q eine Hydroxylgruppe is O;

   v) Bildung oinc;; pharmazeutisch annehmbar on Säure— addi Lionssiil zes einer Vcrl)indung der Formel I, worin Y (!inc Amino-, nieder—Al kyl amino— oder üinieder— Λ1 ky 1 aiuinogruppe, und/oder X eine Aminogruppc ist.

   ^;i . Verfahren y.ur IIcrsLcl Imis einer Verbinduriir nach Anspruch h, woljoi ein Anilin der Formel

   HB

   worin X wie in Anspruch 2 und R und Y wie in Anspruch definiert sind, mit einer Säure der Formel

   KO.CO.C.Q

   W(J rin ii iiini Ίί~ \\'iv. in Anspruch. 1 und Q wie in Anspruch U de ι i üior t. siiui, (Hier mit cinc:;n Aaiid-hi I donden iJcrivii L diiviiii acyl i ITi. wire. Λ09873/1156

   BAD ORIGINAL

   <.. Verfahren tiacLi An-spruch 14, -wobei ein A:.'ixd.-*bild:ottetes Derivat- dor SiMTfC* der 'Furiiio-t

   worin Q eine nieüor-Al koxy—, Ary ['-nietuiritl lcoxy—j Iiicn!or—Λ1 lianoy 1 oxy-^ od«r AryL—πtedoritLkunayLoxy^KVIj)p<; ,i.sL, iaii eiiiciit Anilin der Formel I1B gemäß Anspruch lh rca^icron gel assert"-wird,

   JC). Vorfahren nach Anspruch 15», vobei das Aniid-bildendo JJcrivaL dor Stiur-e das Anhydridy Chlorid oder Bromid - ' i.s fc »

   17. Vcrl'ahi-öii nacli Anspruch 15 oder 16, wobei die Koalition

   bei erhöhter Temperatur in Anwesenheit eines Lö . Kiittels durahgeführt

   Lb. Verfahren tiach Anspruch 14", wobei eitie Saure der Forinol

   409 8 23/1 IS I

   BAD ORJGlMAL

   - Gh -

   oder ein ^;i-Oxazoii(Ion oder lister davon mi L oinoi.i AnL..,., dor Ι'ΌηπϋΙ 3."Ii B gemäß Anspruch ϊ'ι !com«cn si or ι wird.

   19. Verfahren nach Anspruch iü, wobei die Säure und da« Anilin zusammen erhitzt werden.

   20, Vori'ahren nach Anspruch Ib, wobei das Anilin und das ';-uxa/,o1 idon in Anwesenheit eines inerten Losungs-H!iLl.;jJ s erhi.Lüt werden.

   IiI. Vor i'iih rau zur Ii cr.s toi i un»; einer Verbindung naeli Anspruch h, worin Ii Wassers to JT ist, wobei ein liniuohul id odor ein Ester einer N— Phenyl, iinidaaure dar J¹Orin el

   N a C - C - . Q f

   R² .

   1 °

   worin Y_s R und Il . wie in Anspruch 1, Jt und Q wie in Anspruch 2 definiert sind und L ein Chlor- oder Brom^ atom oder eine Aiteoxygruppe ist, mit eitlem verdünnte» Alkal !"metal Lhyaroxiü hydrolysiert wird.

   2li. Vor'J'ahf'ffH ^rAur Harn ie) I uti« einar Y&fhimtuiig tiach An— 'ij woria Ji V/asserKiai'i' ist_i: tvaiiüi eine Vürhi

   'dinar iit'V Sorbit: 11*

   , 4 09823/1116

   BAD ORIGINAL

   - υ ) —

   1 2

   worin V, ΐί ' isnü R wie in Anspruch 1, X und Q v/ic in Anspruch 2 definiert sind, r5 ein Wassers to f fatoiii "oder clue Aeylgruppe und ii. einen Kohl enwasserstof frost odox" die uruppe -CONlI₀ bedeutet, bei · erhöh tor T eitip era tür uiii konzon triertor Schwof el. saure odor Polyphosphorsaure umgesetzt wird. . -

   25. Verfahx~en" zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch k, worin R Wasserstoff und Q eine Hydroxy-, niedcr-Alkoxy- oder· Aryl-niederallcoxygruppe ist, wobei ein Keton der Formel

   CO-C-

   R'

   worin X wie in Anspruch 2, Y, R und R^1- wie in Anspruch ,1. definiert sind und Q eine Hydroxy-, nieder-A 1 lcoxy- oder i-i.ic Ary 1 —η i t;d<:ra I koxyii'.ruppo bedeutet, «ii L- einer i;.. w.:.■;<-!! 1.1 i cii cn äqu iüio i aren Mongo von Ilydrazon siiure, in ; (i f," ι·η',.';ΐ)·|. einer stärken Säure .irin/Kisetz't und die erhali.:u(; Vci-ij i uuiiiiii gc::i«^:iß An :>·;)ΐ'"ΐ'ιο1ι h isoLiört wii'd.

   ■ ' '- 409823/1 156

   BAD ORIGINAL

   2h. V erfahr on zur !.erste! lung einer Verb I. :c...:::r nach Anspruch, h , u^rori:i Q eine Hydroxy—, niccler-Ai lcapoyl oxy- oder Ary1-niedcraIkanoyloxygruppe bedeutet, wobei ein Phenylisocyanid der Fon.iel

   worin X wie in Anspruch 2 und Y wie in Anspruch j de-

   i'inicri. xsl, uil, ein out Ke ton der Ponnel il'—CO-Jt", worin

   L Ii

   it und H wie in Anspruch 1 definiert sind, in Geizeu- wurt, einer Mineralsäure oder einer Säure QiI, wenn Q eine nieder—ALkunoyloxy— oder Aryl-niedcralkanoyloxy- «rruppe bedeuLeL, umgesetzt ;vird.

   25. Verfahren nach Anspruch 2h, wobei die Säure und das Phenylisocyanxd in in wesentlichen äquimolaren Mengen eingesetzt werden.

   26. Verfahren nach Anspruch 2h oder 25, wobei die Reaktion in Gegenwart eines aprotisclien Lösungsmittels durch — geführt wird.

   27. Verfahren riaeii Anspruch 2ό, \\^roJ)ei das Lösungsmittel

   1 °

   ;.iis ein(.·:.. Lhorschuli des Ketons Ii -CO-Ii"* besteht.

   40982 3/1156 - ⁽'⁷ -

   BAD ORIGINAL

   C>7 -

   2b. V.'Wahren nach einem der Ansprüche 2^;i bis 27, wobei die Reaktion bei einer Teniperat.iir von -iO C bis C durchgerührt wird.

   2⁽j. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach An-..pruch h, worin Jt ein WusserstofTatpin und' % und Y koine NiIxogruppen bedeuten, \v^robei ein. Nitrobenzol— derivat der Formel-

   worin X und Y keine Nitrogruppep bedeuten, aber ansonsf.eti v.'ie in don Anspriieli en 2 bzw. 1 dexiniert sind, mit einer Säure der Formel

   worin Ii und lt-\ wie in Anö.jvruch 1 und Q wie in. Aüaprticli 2 ue-i'inierC sind, in Gcgenwai-t vqu Zinlt reduktiv acotylierj. wird.

   BM)

   50. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch h , worin X odor Y eine Nitrogruppe ist und Q eine nieder-Alkoxy-, nieder-AlIcauoyioxy-, Aryl- ■ η i edera 1 koxy— ο der Ary-l—n-rodoral ic an oyl oxygrupp eis L, wobei eine Verbindung einer der ForueLn

   und

   R Ο R¹

   JrXi-

   worin Q wie oben definiert ist> X wie in Anspruch 2,

   12
   Y, ft, Il und H wi-e in Anspruch 1 definiert sind, und W eine Gruppe -NII_n, -ΝΪΙ0ΙΙ oder -NO bedeutet, mi t V/aaa-er» toi'i'peroxid oder Perschwefolöäure oder ■— wenn der Substitueut W die -NO-Gruppe bedeutet ■>», mit einem P ertüan gatial ο der in i t Sa 1 ρ c t ο rs a'u r e oxidiert w i r d;

   51. Vej'fuhren 'zur ilery Lo-I lung einer Verbindung nach An-' η pm ch ¹I) worin Q eine Ilydroxygruppe ist, wobei eine Verbindung dor L<\

   4Of023/

   (j ¹I -

   - 69 - ■

   worin X wie in Anspruch 2 und' Y, R,^: R und It" wie in Anspruch 1 definiert sind, mc tr. hol isch -"hydroxyli ort. W¹I rc:, wobei die Verbindung einem Tier verfüttert "wird', lind das a-Hydroxydorivat davon aus d'cui Tierurin durch !Extraktion init eineiii mit -Wasser nicht liiischbaren orgiinischen Lösungsnii ttel isoliert wird-,

   32. Verfahren zur Herst-eLl.ung einer Verbindung nach An — spruch h, worin Q eine Hydroxy-, nieder-^Alkoxy- oder ' Aryl-niederalkoxygruppe bedeutet, \\robei ein,Amid der 1'Όη;ιο1 .'

   worin,X wie.in Anspruch 2, Y und R wie.in Anspruch 1 definiert sind und Ac eine Acylgruppe bedeutet, einem Esteraustausch mit einer Säure der Formel .

   PiO.CO. G - Q

   12
   worin R und R wie in Anspruch Ϊ definiert sind und Q die obige Bedeutung hat, unterworfen wird-, wobei die Säure AcOlI flüchtiger als diö Säure!-

   4098 23/1156

   ■ - 70 -

   BAD ORIGINAL

   HO.CÖ.C - Q

   ist, und im Laufe des Fortschroitens der Amidausfcaiiseareaktion aus der Iloäktionsuiischung hinausdestillieriwird.

   53. Verfahren nach ,Anspruch 32, worin Ac eine Acetylgruppc bedeutet.

   3^;i. Verfahren y.ut Herstellung einer Verbindung nach Anspruch ¹Iy worin It ein Wasserstofiatom und X ein Chlor— oder Broiiiatom oder eine Nitrogruppe bedeutet, wobei ein N-IIaI oanilid oder ein N-Nitrosoanilid der Foriiio 1

   N-C-C-Q

   12

   worin Y, Il und Il wie in Anspruch 1, Q wie in Anspruch 2 definiert sind und X¹ ein Chlor- oder Broiiia'toiu odtör einse Niteosogr«i>pe bedeutet, durch Erhitzen auf eine Temperatur von 100 bis 300°C, oder durch PhoLoiyse, in Gegenwart von UX¹", wenn X¹ Chlor oder w bedeutet und in Gegenwart von Sauerstoff, wenn X¹

   U 0 9 S 2 3 7 1 1 5 6 ^Λ

   - 71 -

   BAD ORIGINAL

   oiiie Nitrosogruupe bedeutet, ui..gclageri wird, wochiroh ein Clilor- odor Broinatoii! oder ein-a Ni irnf nipp in den Benzolring in der 'i-Stellung eintritt.

   35, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach An-.Sj)TUOiI-^jworin Υ- keine -Aininogruppc bcdqutct, wobei eine Aniinogruppe aus, einer Verbindung der Formel

   1 ο

   % und Q /wie in Anspruch 2 und Y^ R_s R und 11"

   , W:io in An H[)ru ch .1- dcüniert..sind., mit der Λ asu alii« O_-, daß Y keine Aminogrüppe bedeutet, durch ÜiazotLorung und nachiOlgendar itöduktion dos erhaltenen Diazoniuinsalzes r.iit Äthanol,, untörphösphoriger Säure öder Formal dehyd eliiainiert wird, .

   36* Vori'aliren zur Il ers teilung öinor Vörbindung" buujIi,An»' Spruch; 4,. worin x. eiwe Nltrogruppe oder ein, Bröiü« oder ßtv bed erntet,_; ;4*tid Q öiue niGclor^yl
   xy-, Aryl^Hiederiilko%y^ oder
   xy/rruppß IicjdüuLei, wenn JC -ein·©
   . IhO, w.ojji;l. eine Vörbittdung (i&t Förniat

   !?
   C

   C-Q

   '2

   ι °

   worin Y, il, Ii und ίί" wie in Anspruch 1 und Q wie in Anspruch 2 definiert, sind, wenn X Brom odor Chlor xsl,, ort or wie oben definier!, ist,, wenn X cine Ni trogruppe ist,, in Ί-SLiil I unjr broiaiort, jodiert oder nitriert, wird.

   37. Vorfahren nach Anspruch 36, wobei die Nitrierung mit,toi« konzentrierter Salpetersäure in einem großen Überschuh von konzentrierter Salzsäure durchg.eXUhrt wird.

   3b. VcrXaliren zur Her«tollung einex" Verbindung nach Anspruch ^i, worin Q eine llydroxygruppe bedeutet,, wobei tiuch doiii Verfahren nach ix~gcndeincu ciei* Anypriiehe ih hin 17, 21, 22, 2h bi;> 50 und J,h bis 37 die korrespondierende Verbindung, in dor Q eine niou'or-Alkauoyl*- oxy- odcx- Aryl-niodei-iUkanoylo^ygrupi)e bedeutet, Iier- ' gestelJt und ssu der gcwüiiyclrton Verbindung, in der Q eine IlycJroxygruppo bedeutet, UydroiywiorL· wird.

   409823/1156

   - 73 -

   BAD ORIGINAL

   39. λ'οΓΓαίιΐ~οη nach Anspruch 38,-"wobei die Hydrolyse iaiti.üls oiuer ä'quival o;: ton Menge oder einem kleinen Überschuß von verdünnte»; ALkaii bei mit LLerer Temperatur durchgeführt wirti,

   '.". Verfahren nach Anspruch 39 _} wobei die, Hydrolyse mittels Natrium oder Kaiiuuihydroxyd bei Zimmertemperatur cjurciigoi'ühi-t wird. . . ■

   ^!il. Verlahreii zur iicrs tei'I ung einer Verbindung nach ν\ή — H₁Jj-UCiI Λ, .worin Q eine rliedcr-Alkiuioyioxy- oder AryL-Ii Lf:(ierai kanoy loxy^ru[)pe hedeu tot, wobei nach, dem Ver-Γah roii nach irgendein cm dex* Ansprüche 'Ih₁ 13 bis 29 · und 3i his 36 die korrespondierende Verbindung, ,in dor Q eine Hydroxylgruppe bedeute t, .licrgo;s fceL 1 t und '/Air gev/ünsch ton Verbindung, worin Q eine niedor-Alkanoy 1 oxy- oder Aryl—ni ederal ki-moyloxygruppe bedeutet, acyliort

   Ί2. Vorfahren nach Anspruch 41, wobei die Acylierung mittels des Anhydrids, des Chlorids oder Bro'mids der niederen Alkansäure oder der Aryl—ηiederalkansäure durchgeführt wird. .

   h"). -Veriahren zur Hers teilung einer Verbindung nach Anspruch 1 im wesentiichen wie oben beschrieben.

   409823/1 156 ' '"" ' - lh -

   BAD

   '.'.. Verfahren zur üierstcL lung einer. Verb :.:i(k..,g nacl; Anspruch 1, im woseuolleren u'ie oben beschrieben in eine:.« üor boispiele 1 bis 20.

   h^rj. Verbindungen nach Anspruch 1, hergestellt, nach ein cm Verfahren gcr.iäß einem der Ansprüche 13 bis hh.

   hb. l'üiie pharmazeutische Komposition," die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 und ^;ιϋ zusammen mit oirioü! geeignoLen Träger oder Bindemittel enthält.

   ^;i7. Zusammensetzung nach Anspruch hG in Form einer JJosierungscinhcit.

   hb. Zufianiiaensctzung nach Anspruch h7, wobei die Dosierungseiniieit eine geformte Dosiei-ungscinheit ist.

   h'J. Zusammensetzung nach Anspruch ^S, wobei die Dosierungseinheit eine Tablette oder Kapsel ist.

   50..Zusammensetzung nach Anspruch h6 in Form eines Elixiers, Sirups oder einer oralen Suspension.

   51. Zusammensetzung nach Anspruch 46 in Form einer steril en pyrogenfreien injizierbaren Lösung oder Suspension.

   4098 23/1156 - 75 -

   zniiti»; nach Anspruch hG in Forüi eiflcs tier— ;:icviiziniKOhcnGrund.ru L t,e.rs odor Fiittcrzusatzes. .

   53. '/>ii:;c.iiv.Miiii;(it.xung nach ollen hoscliriebcn. ·

   im wcscn I! ionen wie

   'i. Verfahren /.ur Hers Lei 1 ung einer pharuiazcn tischen Zu- sai.iiμη)iivl ζιιηίζ nach ix/icndoinoHi der Anspruch« h(> bis ->*5j WOl)Oi eine .Verbindung; nach „irgendeinein der- An-- uprUcliii 1 bis- JLl uMci /t^-Wit eineui geeiguot.en Träiier ! iiirKloi.ii uLel goüiischt v.'ird;, .

   55·. Verlahren zur:; Hervorrufen einer, aiij^i-ctfufrogenen kiiiiic in einem Tier, wobei ^ß-ine wirksame Menge einer Verbindung nach irgoafToineni. dei" Ansprüche 1 bis 12 -und ^/i5._ verii.brsii'fih L v.'irdr. ■ . , . . .

   5ό. VeI^-TaIiIOn nach Anspruch 55i^wt5tTci die antiandi-ogen e »•/ij-ivung bei der Behap-ttiung 'von Pi~ostatahyporpiasie induzierL- \v^rircl

   "37. Verraarcii nach Anspruch 55} W&tfcx die· an tiandrogoue V/ir !αϊ U^: in einem Fleiern LieXeriuicu Tier rn-üuzicrt .-

   .. Verfciiireu naö>v AtiKfiruelv 57» wobei (lic Ycrliindun/i. iiacli

   BAD

   irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 und ^li5 einem trächtigen weiblichen Tier knapp bevor und/oder ivährend der Periode der Entwicklung der Geschlechtsorgane im Fötus in ausrcich-endor Menge veriibreicht wird, um die Geburt von Pseudohermaphroditcn an Stelle von Männchen hervorzurufen.

   59. Verfahren nach Anspruch 57, wobei die antiandrogcne Wirkung in einem männlichen Tier kurz bevor und/oder während der Entwicklung seiner ,sekundären Geschlechtsmerkmale induziert wird.

   60. Verfahren,wobei dor Pseudohermaphrodit nach Anspruch ^r)'ii oder das männliche Tier, das gemäß Anspruch 59 behandelt wurde, zur Fleischproduktion gehalten und zu einem geeigneten Zeitpunkt seines Wachstums geschlachtet wird.

   61. Fleisch liefernde Tiere erhalten nach einem Verfahren nach Anspruch 58 oder 59.

   62. Das Fleisch von Tieren, die nach dem Verfahren gemäß Anspruch 6ü behandelt wurden.

   63. Verfahren zur Beruhigung eines aggressiven männlichen Tieres, wobei eine wirksame Menge einer Verbindung nach

   409823/1 156 ^! - 77 -

   einem der Ansprüche 1 bis 12 und 45 verabreicht wird.

   . Die Verwendung einer Verbindung'nach eine«) der Ansprüche 1 bis 12 undjo als antiandrogenes Mittel.

   65. Zusammenaetzungen nach Anspruch 46 zur topischen Anwendung.

   66. Zusammensetzungen nach Anspruch 65 in Form von Lotionen, Cremen oder Salben.

   67. Alle vorstehend beschriebprfen neuen Verbindungen, Zusammensetzungen, Vepiahrcn und Vorgohcnsweiscn.

   098:23/ 1 15 6. ,