DE1770565A1

DE1770565A1 - 3-Oxo-4-(alpha-carboxamidoalkyl)-2,3-dihydro-benzoxazine-1,4

Info

Publication number: DE1770565A1
Application number: DE19681770565
Authority: DE
Inventors: Marcel Pesson
Original assignee: Laboratoire Roger Bellon SA
Current assignee: Laboratoire Roger Bellon SA
Priority date: 1967-06-06
Filing date: 1968-06-05
Publication date: 1972-03-09
Also published as: NL158796B; BE715883A; DE1770565B2; FR7697M; FR1593525A; US3705894A; NL6807873A; GB1173942A; CH499534A; DE1770565C3; US3879522A; US3681330A

Description

Köln, den 4,MaI I968 Sl/ho -129-

Laboratoire Roger Be11on, 159 Avenue du Roule, 92 Neuilly S/Seine (Frankreich)

5-0x0-4-(a-carboxamidoalkyl)-2,5-^diⁿydro-benzoxazine-l,

Gegenstand der Erfindung sind >-0xo-2,>-dihydro-l,4-benzoxazine der allgemeinen Formel

.CH - R_n

(I)

CH-CO-

' R₅ · -R₇

in der R^ ein Wasserstoffatom oder einen geradekettigen oder verzweigten niederen Alkylrest, R_?, R^R₁, Wasserstoff atome, verzweigte oder geradekettige niedere Alkylreste, Halogenatome oder niedere Alkoxyreste bedeuten und für gleiche oder verschiedene Reste stehen, R₁- ein Wasser stoff atom, einen niederen Alkylrest oder einen N-Dialkylcarbonsäureamidrest bedeutet und die Reste Rg und R₇ für gleiche oder verschiedene Reste stehen und Wasserstoffatome, Arylreste, niedere Alkylreste oder niedere Hydroxyalkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der noch weitere Heteroatome enthalten kann.

Heteroringe, welche die Reste Rg und R₁₇ zusammen mit dem Stickstoffatom,an das sie gebunden sind, bilden

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können, sind beispielsweise Pyrrolidyl-, Piperidyl-, Morpho-IyI- oder Piperazinylreste.

Unter dem Ausdruck "niedere Alkylreste" werden vorzugsweise Alkylreste verstanden, die etwa 1-6 Kohlenstoffatome enthalten.

Abhängig von der Art und der Stellung der genannten Substituenten weisen die erfindungsgemässen Verbindungen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften auf. Alle diese Verbindungen wirken auf dem Niveau des Zentralnervensystems. Sie können als muskelentspannende Mittel, analgetische Mittel, antipyretische - und krampflösende Mittel wirksam sein. Einige der Verbindungen zeigen darüber hinaus entzündungslindernde Eigenschaften.

In gewissen Fällen können einige der genannten Eigenschaften in einer einzigen Verbindung gemäss der Erfindung vereinigt sein. Wenn diese pharmakologischen Wirkungen therapeutisch komplementär sind, kann die Verbindung, die diese Wirkungen aufweist, einen ganz speziellen Wert für die Behandlung gewisser Krankheiten besitzen.

Dies ist vor allem bei solchen Verbindungen der Fall, in welchen eine analgetische und antipyretische Wirksamkeit mit entzündungslindernden Eigenschaften verbunden ist,

Für das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser j5-Oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazine sind zwei hauptsächlich verwendete Verfahren kennzeichnend.

Verfahren A

Nach diesem ersten Verfahren verwendet man als Ausgangsstoff ein 3-0XO-2,2-dihydro-l,4-benzoxazln, dessen Alkalisalz (II) durch Kondensation mit einem a-Halogenderivat eines niederen Alkylesters (III) in den entsprechenden Ester (IV) überführt wird, der in α-Stellung durch den 4-(3-0xo-2,3-dihydrobenzoxazyl)-Rest substituiert ist. Die Verseifung des Esters (IV) führt zur entsprechen-

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den Carbonsäure (V), deren Chlorid leicht mit Ammoniak oder Aminen

R₇
unter Bildung von Amiden (I) reagiert.

- R₁

(II)

+ X-CH - COOR

(in)

(M = Alkalimetall) (X = Halogenatom) OH"

R = niederer Alkylrest)

CH - COOR

Rc (IV)

Ή - R,

COOH

Die Kondensation des Alkalisalzes von 3-0xo-2,5-dihydro-1,4-benzoxazin (II) und des a-Halogenesters (III) wird vorteilhaft in einem niederen Alkohol vorzugsweise in tertiär Butanol durchgeführt. Das Salz selbst wird insitu durch Zugabe von 3-Oxo-2,3>-dihydro-benzoxazin zu einer äquimolaren Lösung von Alkalialkoholat hergestellt, die durch Auflösen von einem Äquivalent des

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entsprechenden Metalls in einem Überschuss des gewählten Alkohols erhalten wird. Die Umsetzung wird durch Zugabe . eines leichten Überschusses (etwa 10$) des a-Halogenesters und Erhitzen am Rückfluss unter Rühren durchgeführt, bis das ursprünglich alkalische Reaktionsmedium neutral reagiert , was 2 bis 4 Stunden dauert.

Die Mineralsalze werden durch Filtration von der noch heissen Lösung abgetrennt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels, vorzugsweise im Vakuum, vied der Ester (IV) durch Zugabe von Wasser ausgefällt. In gewissen Fällen kristallisiert das Produkt spontan: es wird dann abgesaugt und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallislert. Meistens fällt es jedoch in Form einer öligen oder halbkristallinen Masse an, die mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels extrahiert wird. Diese organische Lösung wird dann getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Wenn die Ester (IV) nicht kristallin sind, können sie gegebenenfalls unter starkem Vakuum destilliert werden oder ohne weitere Reinigung in die nächste Verfahrensstufe eingesetzt werden.

Die Ester (III) können Chlor-, Brom- oder Jodverbindungen sein. Im Fall von a-Chlorestern ist es möglich, die Reaktionsgeschwindigkeit durch Zugabe einer geringen Menge Kaliumbromid oder Kaliu-mjodid zum Reaktionsgemisch zu erhöhen. Man kann, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen ebenso gut mit einem Lösungsmittelgemisch arbeiten, das etwa 50 % Dimethylformamid enthält und gestattet, die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 100 bis 110°C zu erhöhen.

Die Carbonsäuren (V) werden leicht in an sich bekannter Weise durch Verseifen der Ester (IV) mit Hilfe von Alkalihydroxyden, vorzugsweise Kaliumhydroxyd im wässrig alko-

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•holischen Medium, erhalten. Im allgemeinen verläuft dieser Verfahrensschritt schnell(l bis 2 Stunden) bei der Rückfluss temperatur von Äthanol. Wenn die Verseifung beendet ist, wird das Lösungsmittel entfernt. Der in Wasser gelöste Rückstand ergibt nach dem Ansäuren mit einer starken Mineralsäure die entsprechende Carbonsäure V. , die meist im festen Zustand vorliegt. Sie wird dann abgesaugt und aus einem üblichen Lösungsmittel umkristallisiert.

Die Überführung der Säuren (V) in die Amide (I) lässt sich bequem über die entsprechenden Säurechloride als Zwischenprodukte durchführen, die leicht durch Einwirkung eines leichten Überschusses (1,10) von Thionylchlorid auf 1 Mol der Verbindung V in einem neutralen Lösungsmittel (Benzol, Chloroform, Toluol etc.) erhalten werden können. Falls erforderlich, verwendet man geringe Mengen katalytisch wirksamer Stoffe, wie Pyridin oder Dimethylformamid. Die Reaktion wird bei 60 bis 80°C durchgeführt. Wenn sie beendet ist, wird das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum entfernt.

Das rohe Säurechlorid wird in einem neutralen, nicht polaren Lösungsmittel gelöst, wie in aromatischen Kohlenwasserstoffen, Chloroform oder Methylenchlorid. Diese Lösung wird unter starkem Rühren und Kühlung im Eisbad zu einem Überschuss (j5 bis 5 Mol) eines Amins der Pormsl

gegeben, das ebenfalls in einem mtitralen Lösungsmittel gelöst 1st, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, Chloroform oder Methylenchlorid,

Nach der Umsetzung wird die organische Lösung filtriert, um das ausgefällte Hydroohlorid des Amins abzutrennen und dann nacheinander mit einer verdünnten Lösung einer starken

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Mineralsäure (zur Entfernung des überschüssigen Amins), einer verdünnten Lösung eines Alkalihydroxyds (zur Entfernung der gegebenenfalls entstandenen Säure V) und anschliessend mit Wass.er gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.

Es 1st möglich, die sauren und basischen Wäschen durchzuführen, ohne das Hydrochlorid des Amins abzufiltrieren.

Wenn man die Reaktion unter Verwendung von flüchtigen, stark wasserlöslichen Basen, wie Ammoniak, Methylamin oder Dimethylamin durchführt, kann es^orteilhaft sein so zu arbeiten, dass man die organische Lösung des Säurechlorids zu einem Überschuss des Amins in wässriger Lösung gibt.

In gewissen Fällen kann es möglich sein, dass das Amid

(I) an der Grenzfläche Wasser/Lösungsmittel ausfällt.

In diesem Fall wird es abgesaugt und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.

In manchen Fällen werden die Amide (I) nicht sofort in kristallisiertem Zustand erhalten. Sie werden dann durch Destillation unter starkem Vakuum so weit gerelnfct, dass die Kristallisation ermöglicht wird.

Verfahren B

GemäsB dem zweiten Verfahren wird durch Kondensation eines Alkalisalzes eines 5-0xo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazins

(II) mit einem a-Halogenamld (VI) direkt das entsprechende, in α-Stellung mit dem 3-0xo-2,3-dlhydro-benzoxazylrest substituierte Amid (i) erhalten.

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H - R,

+X-- CH-CO -

(ID
(M β Alkalimetall)

(VI)

( X - Halogenatom)

CH - CO' * N

N,

(D

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem niederen Alkohol als Reaktionsmedium durchgeführt, vorzugsweise in tertiär Butanol, in welchem, wie in Verfahren A das Alkallsali-z (II) in situ hergestellt wird.

Man gibt zur Lösung dieses Salzes einen leichten Überschuss (10$) des Amids (VI). Die Reaktion, die häufig bereits bei Raumtemperatur beginnt, wird unter Rühren bei der Rückflusstemperatur des verwendeten . Alkohols zu Ende geführt. Wenn die Reaktion beendet ist, was durch neutrale oder saure Reaktion des ursprünglichen alkalischen Mediums zum Ausdruck gebracht wird, filtriert man die noch helsse Lösung,um die ausgefällten Mineralsalze abzutrennen.

Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der im allgemeinen kristalline Rückstand in Wasser aufgenommen, abge- " saugt und mit einer verdünnten Lösung eines Alkalihydroxyds

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gewaschen um nicht umgesetztes 3-Oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin zu entfernen. Nach dem Trocknen wird das Amid (I) aus einem.geeigneten Lösungsmittel,umkristallisiert.

Als a-Halogenamide können Chlor-, Brom-, oder Jodverbindungen eingesetzt werden.' Bei Verwendung der Chlorderivate kann die Reaktion durch Zugabe einer geringen Menge von Kaliumbromid oder Kaliumjodid zum Reaktionsgemisch katalysiert werden.

Man kann ausserdem die Reaktionsgeschwindigkeit dadurch erhöhen, dass man das Reaktionsgemisch durch Zugabe eines gleichen Volumteils Dimethylformamid oder Dirnethylsulfoxyd verdünnt. Man arbeitet dann bei einer Temperatur zwischen etwa 8o und 100°6.

Verwendet man gewisse a-Halogenamide als Ausgangsstoffe, deren Halogenatom besonders reaktiv ist, kann die Umsetzung bei Raumtemperatur vorgenommen werden.

Das kürzere Verfahren B ist dann von besonderem Wert, wenn die als Ausgangsstoffe eingesetzten a-Halogenamide tertiär sind. Es ergibt jedoch auch zufriedenstellende Ausbeuten bei Verwendung gewisser primärer Amide, Bei Verwendung von sekundären a-Halogenamiden beobachtet manchmal die Bildung von in 3*6-Stellung die substituierten 2,5-Dioxopiperazinen als Nebenprodukt durch Selbstkondensation von 2 Molekülen des Halogenamids unter Austritt von 2 Mol Chlorwasserstoffsäure. In solchen Fällen wird es bevorzugt, das Verfahren A zu verwenden.

Besonders gut als Ausgangsstoffe für diesen Reaktionstyp eignen sich die N, N¹- tetrasubstituierten Derivate von Halogenmalondiamiden , die zu Verbindungen führen, in welchen Rc einen N-Dialkylcarboxamidrest darstellt.

BeispJe 1 1

3-0x0-*!—N-diäthylenoxycarboxamidomethyl-2,3-dihydro-l, 4-benzoxazin.

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1 V/0565

(Verfahren A)

CH₂ - CO - if Y

In einem mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter versehenen Zweihalskolben stelfc man durch Auflösen von 6,55 g metallischem Kalium in 250 cnr tertiär Butanol eine Lösung von Kaliumtertiärbutylat her.

Die auf 40 C gekühlte Lösung wird heftig gerührt, dann werden 26 g 3-0xo-2,j5-dihydro-l,4-benzoxazin und anschliessend tropfenweise 20,5 6 Chloressigsäureäthylester zugegeben. Das Gemisch wird 7 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft und der Rückstand in etwa 200 cm Wasser aufgenommen.

Der teilweise kristalline Niederschlag wird mit Äther extrahiert, die organische Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet(MgSO^), das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Das so erhaltene ^-Oxo-^-carbäthoxyinethyl-l,²!- dihydrobenzoxazin schmilzt bei 78°C.
Ausbeute: 30,8 g (79 %)
Analyse:

Berechnet für \₂\Ψ⁰^ # : C = 6l,27; H= 5*57; N = 5,96 gefunden $>\ C = 6l,27i H « 5*62j N = 6,o4

20 g des vorher genannten Esters werden zusammen mit 5g Kalium 1 Stunde lang im wässrig alkoholischen Medium (200 ctrr Alkohol, 15 cnr Wasser) am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird in Vakuum verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung mit Tierkohle behandelt, filtriert und dann mit 4 n-

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Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphor pent oxyd getrocknet.
Ausbeute? 16,9 g (92 %).

Das durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigte 3-0xo-4-carboxymethyl-2,3-dihydro~l,4-benzoxazin schmilzt bei

Analyse;

Berechnet für C₁₀H₉NO₄ % : C = 57*97; H = 4,38; N= 6,76

gefunden %x C = 58,24; H = 4,58; N = 6,79

Der erhaltenen Säure (8,3 g) in Form ihrer Suspension in 4o cnr Benzol, werden 3,2 cnr Thionylchlorid und 0,1 cnr wasserfreies Pyridin zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel und der Überschuss an Thionylchlorid im Vakuum verdampft. Der feste Rückstand wird in 60 cnr wasserfreiem Chloroform gelöst und die Lösung tropfenweise zu einer im Eisbad gekühlten und kräftig gerührten Lösung von Morpholin (8,7 cnr ) in Chloroform(60 cnr; gegeben. Nach Wiedererreichen der Raumtemperatur wird das Gemisch noch 2 Stunden lang gerührt, der Niederschlag durch Filtration abgetrennt und dann mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden durch Dekantation zuerst mit 4 nHCl dann mit Wasser, mit 2 nNaOH und dann wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO₄ wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute: 768g (69,7 %)

Für die Analyse wird das J-Oxo^-N-diäthylenoxycarboxamidomethyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin bei HO⁰C / 15 mm getrocknet, Der Schmelzpunkt beträgt 155 bis 156°C.

Analyse;

Berechnet für C₁₄H₁₆N₂O₄ %% C - 60,86; H * 5,84; N - 10,14

gefunden %x C= 60,83; H * 6,11; N - 10,24

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Beispiel 2

J-Oxo^-N-dimethylcarboxamidomethyl^, j5-dihydro-l, 4-benzoxazin

CH₂- CO- N

OH,

Das nach dem 1Verfahren des Beispiels 1 aus 8,3 g 3-Oxo-4-carboxymethyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin_JI gelöst in 60 cnr Chloroform, hergestellte Säurechlorid wird tropfenweise zu 22 cnr einer 29 #igen Lösung von Dimethylamin in Chloroform gegeben , die kräftig gerührt und in einem Eisbad gekühlt wird. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren und dem Waschen des Niederschlags mit Chloroform wird die organische Lösung nacheinander mit 4 nHClj 2 η wässriger NaOH gewaschen und/einem Gemisch aus Benzol (ein Volumteil) und Cyclohexan ( zwei Volumteile) umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 125 bis 126°C (66 %)% Ausbeute 6,17 g.

Analyse: Berechnet für gefunden %x

'52; H H

6,02; N - 11,96 6,12; N = 11,99

Beispiel 3

^, 3-dihydro-l, 4-benzoxazin

CH₂-CO-NH₂ 2 09811/170 5

Verfahren B

Eine Lösung von Kaliumtertiärbutylat, die aus 2,62 g

-κ
metallischem Kalium und 100 cnr tertiärem Butylalkohol erhalten wurde, wird heftig gerührt und der Lösung dann 10,1 g 3-Oxo-bertzomorpholin zugegeben. Nachdem 15 bis Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, gibt man 6,5 g Chloracetamid zu und erhitzt 4 Stunden lang am Rückfluss, Nach dem Abkühlen werden die unlöslichen Stoffe durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird mit dem unlöslichen Anteil vereinigt und das gesamte Produkt in 200 cnr Wasser aufgenommen. Der Peststoff wird abgesaugt, mit 2 χ 50 cnr NaOH gewaschen um nicht umgesetztes 3-0xo-2,3>-dihydro-l,4-benzoxazin zu entfernen,anschliessend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 10,54 g (76,3$). Nach der Reinigung durch Umkristallisation aus Dimethylformamid erhält man 7,42 g 3-0xo-4-carboxamidomethyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin mit dem Schmelzpunkt 26o°C.

Analyse;

Berechnet für C₁₀H₁₀N₃O-, % : C = 58,25; H = 4,89; N = 13,58

gefunden %x C= 58,32; H = 4,97; N = 13,53

Beispiel 4

3-0xo-4-N-o-tolyl-carboxamidomethyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxa-

Verfahren B

O CH₂

-χ y

CO -

CH,

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Durch Auflösen von 2 g Kalium in 100 cnr Tertiärbutanol wird eine Lösung von Kaliumtertiärbutylat hergestellt, Nachdem die Temperatur auf J50 bis 4o C abgesunken ist, gibt man unter Rühren 7,45 g 3-0xo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin und anschliessend 10,08 g Chloracetyl-otoluidin zu. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der gesamte Inhalt des Kolbens mit etwa 100 cnr Äthanol verdünnt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen um die Mineralsalze zu lösen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 9*14 g (61,6 #);Fp: 229°C.

Analyse;

Berechnet für C₁₇H₁₆N₂O₃ % :. G = 68,90; H = 5,44j N= 9,45

gefunden %\ C= 68,57; H = 5/35l N = 9,39

Beispiel 5

J-Oxo-^-carboxamidomethyl-o-tert.-butyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazine! ,
Verfahren B

" ^C0NH2

Zu einer aus 2,05 g metallischem Kalium und 50 onr Tertiärbutanol, wie in den vorhergehenden Beispielen hergestellten Lösung von Kaliumtertiärbutylat gibt man tropfenweise bei einsr Temperatur von 50 C 10,25 g 3-Oxo-6-tert.butyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin und anschliessend 50 cm^ wasserfreies Dimethylformamid (DMF). Das Gemisch wird bis zum Erzielen einer klaren Lösung gerührt. Dann gibt man 0,125 g Kaliumiodid und dann 5 g Chloracetamid zu.

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Das Rühren wird fortgesetzt und die Temperatur so lange auf 105°C gehalten, bis das Reaktionsgemisch neutral reagiert. Der Hauptteil der Lösungsmittel wird im Wasserbad unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 500 cnr Wasser aufgenommen. Den Niederschlag extrahiert man mit Benzol (500 cnr). Die organische Lösung wird mit 2 η Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen (Magnesiumsulfat) und Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus einem Gemisch von Äthylacetat/Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 9*22 g {10%)ι Pp: l42°C.

Analyse:

berechnet für C^H^NgO,^: C = 64,10; H = 6,92; N = 10,68

gefunden %\ C= 64,03; H « 6,90; N - 10,80

Die Tabellen 1 und 2 geben Daten für die erfindungsgeraässen Verbindungen an, die nach den beschriebenen Verfahren hergestellt wurden.

Die in den Beispielen 35 und 36 beschriebenen Verbindungen wurden gemäss Verfahren A hergestellt. Die entsprechende Carbonsäure wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt: Kondensation des Kaliumsalzes von 3-0xo-6-chlor-2,3-dihydrobenzoxazin und Chloressigsäureäthylester zu 3-Oxo-4-carbäthoxymethyl-6-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazln, Pp = 115°C (umkristallisiert aus einem Gemisch Cyclohexan-Äther), Analyse:

berechnet : C = 52,44; H = 4,49; N = 5,19; Cl - 13*15 gefunden %x C= 53,29; H - 4,48; N * 4,97; Cl « I3,l6,

Verseifen dieses Esters zu 3-0xo-4-carboxymethyl-6~ehlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin, Pp = 197°C iimkristallisiert aus Äthylaoetat).

Analyse:

berechnet :C = 49,70; H « 3,34; N= 5,8θ; Cl - 14,67 gefunden %\ C= 49,92; H * 3,20; N = 6,- ; Cl = 14,44

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O (D CO

9

"S-- P

- N

Af.

R₂',

ι

Tabelle I

a) Äthylacetat h) Äthanol

Verfahren

Aus

Pp.

Analysen

berechnet

gefunden

5

Γ *

b) Isopropanol 1) Isopropyloxyd/Benzol

beute

⁰C

c) Wasser j) Benzol/Peetroläther

C=59,99 H 5,49

C = '60,4 H 5,83

XjC

- CO

H

R

d) Isopropyloxyd k) Äther/Petroläther

A

50 %

I83°(ä)

N 12,72 ·

N 12,70

e) Cyclohexah/Benzol 1) Äthanol/Wasser

C= "61,52 H 6,02

C =61,64 H 6,20

ι
CH

H

f) Hexan/Isopropyloxyd m) Cellosolve

A

59 %

196°(ä)

N 11,96

N 12,04 '

I
T?

H

g) Hexan n) Benzol

C = '62,89 H 6,50

C = '63,13. H 6,50

R₅

- H)

H

Zum Umkristallisieren

^* . ■ ■ ■

A

70 %

I66°(ä)

N 11,28

N 11,31

R₁

H

verwendete Lösungsmittel

O

C = '62,89 H 6,50

C =62,69 H 6,67

cn

3eispiel

H

A

65 ■'.%

217 ⁰XeL)

N 11,28

N ιι·,:37

cn

H

6

H

Rg

'7

H

"^N<^R

Summenformel

8

R₆=H, R₇=CH₃

H

TS —ti Ό' «.Ti ti
^R6"^{Hj Η}7"·^Ο2 ·5

C₁₂H₁₄N₂O₃

R₆ = Ή

R₇ = -P₃H₇

C₁₃H₁₆N₂P₃

^R6 * ^H

R₇ = IsOC₃H₇

O₁₃H₁₆K₂P₃

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Tabelle II

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Beispiel	^Rl	R₂	R₄	R^ -N ⁶ R₇	Verfahren	Aus- beuti	Fp. ⁰C	Analysen berechnet gefunden	C = "55,44 H 5,60 N=" 9,80 Cl 12,65
69	C₂H₅	Cl	-CH,	R₆=R₇=H C₁₃H₁₅ClN₂P₃	B -	503C	179/1:80° (Π)	C = "55,22 H 5,35 N 9,91 Cl 12,54	C = "57,90 H 6,36 N= " 9,21 Cl 11,61
70	C₂H₅	Cl	-CH,	R₆=R₇=CH₃ C₁₅O₁₉ClN₂O₃	B	77 %	151° Methanol	C = "57»96 H 6,16 N 9,01 Cl 11,41	C = "61,29 H 6,64 N = '8,09 Cl 10,3)
71	C₂H₅	Cl	-CH₃	C₁₈H₂₃ClN₂P₃	B	74*	141° Methanol	C = '61,61 H 6,60 N 7,98. Cl 10,10	C =51,78 H 4,58 N = 11,22 Cl 13,85
72	H	Cl	CH,	^R6 = ^R7 = ^H C₁₁H₁₁ClN₂P₃	B	35*	230/2.32 (DMP)	C= '51,86 H 9,35 N 11,00 Cl 13,92 ·	C = "55,60 H 5,56 N = '9,93 Cl 12,44
73	H	Cl	CH,	R₆ = R = CH C₁₃H₁₅ClN₂P₃	B	77*	18.9/ ; 190° (ri)	C = "55,22 H 5·,35 N 9,91 Cl 12;v54

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C- .

209811/1706

Beispiel 8l

8, β g J-Oxo^-carboxymethyl-o-chlor^,3-dihydro-l,4-benzoxazin, die in 60 cnr Thionylchlorid suspendiert sind, werden mit 0,5 cnr Dimethylformamid versetzt und das Gemisch 5 Stunden lang auf 6o°C erhitzt. Der Überschuss an Reaktionsteilnehmern wird im Vakuum entfernt und das als Rückstand erhaltene Säurechlorid in βθ cm- Benzol aufgenommen, die dann wieder im Vakuum entfernt werden. Dieser Verfahrensschritt wird noch zweimal wiederholt, um das Thionylchlorid möglichst vollständig zu entfernen. Der Rückstand wird in βθ cirr Benzol gelöst und diese Lösung tropfenweise zu 4o g einer 4o .J&Lgen wässrigen Lösung von Dimethylamin gegeben. Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wird der an der Grenzfläche der Lösungen gebildete Niederschlag abgesaugt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 4,95 g 3-0xo-4-N-dimethylcarboxamidomethyl-6-chlor-2,3-<iihydro-l,4-benzoxazin erhalten werden, das identisch mit dem Produkt des Beispiels 55 ist.

Beispiel 82

3-0x0-4-(a-pentamethylencarboxamidoäthylJ-SiJ-äihydro-1,4-benzoxazin-, Verfahren A

CH - CO-N

Wie in Beispiel 1 werden 44,7 g ^-y

benzoxazin zu einer aus 12 g metallischem Kalium und 350 cnr tert. Butanol erhaltenen Lösung von Kallumtertlärbutylat

209811/1708

gegeben und dieser Lösung dann unter Rühren 54,3 g des Äthylesters der a-Brompropionsäure zugefügt. Die Reaktion findet praktisch sofort statt, wie die Bildung einer starken Ausfällung von Kaliumbromid ?;eigt. Die Reaktion wird durch einstündiges Erhitzen am Rückfluss unter Rühren zu Ende geführt. Die filtrierte und zur Trockne konzentrierte Lösung hinterlässt ein nicht kristallisierbares öl, das ohne weitere Reinigung der Verseifung unterworfen wird.

Der erhaltene rohe Ester wird zu einer Lösung von Kaliumhydroxyd (17,4g) in wässrig alkoholischer Lösung (500 crn^ Äthanol, 40 cnr Wasser) gegeben und das Gemisch 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand in 400 cnr Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert und dann durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das ausgefällte 3-0xo-4-(a-cärboxyäthyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Behandlung mit Tierkohle aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 42g (63,5#); Fps 172^OC.

Analyse:

Berechnet für C₁₁H₁₁NO₂^ : C = 59,72; H = 5,01; N = 6,33

gefunden %\. ' C = 59,55; H = 5,21; N = 6,34

8,85 g der so erhaltenen Säure werden durch Umsetzung mit 3,2 cnr Thionylchlorid und 0,1 cirr Pyridin in 40 cnr Benzol wie in Beispiel 1 angegeben in das entsprechende Chlorid überführt. Um die Bildung von stark gefärbten Produkten zu vermeiden ist es angebracht, das Erhitzen am Rückfluss dann zu unterbrechen, wenn die Säure vollständig in Lösung gegangen ist. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 50 onr Chloroform gelöst und die Lösung wie in Beispiel 1 angegeben zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 8,5 g Piperidin in 40 cnr Chloroform zugefügt.

209S11/170S ORIGINAL INSPECTED

Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 3 nHGl und dann mit 2 nNaOH und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird getrocknet(MgSOh). Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein nicht-kristallisierendes öl, das unter starkem Vakuum destilliert wird: Kp_{Q 2},-:170 -176⁰C. Das erhaltene Öl kristallisiert nach Behandlung mit Hexan, Ausbeute:5*82 g. Das so hergestellte 3-Oxo-4-(a-pentamethylencarboxamidoäthyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin wird durch Umkristallisieren aus Hexan gereinigt. Der Schmelzpunkt beträgt dann 80°C.

Analyse: ■

Berechnet für C₁^Hg₀N₂O- % : C = 66,6b; H = 6,99; N= 9,72 gefunden $i C= 66,73; H = 7,25j N = 9,67

Beispiel 83 .

3-0x0-4-(a-dimethylcarboxamidoäthyl)-2,3-dihydro-l,4— benzoxazin

CB

CH- CO-- N,

L >CH,

Das wie in Beispiel 51 hergestellte Säurechlorid wird in 40 crrr Chloroform gelöst und zu 90 cnr einer 10 Lösung von Dimethylamin in Benzol gegeben. Nach den üblichen Verfahrensschritten wird das Amid durch Umkristallisieren aus Ä'thylacetat gereinigt. Ausbeute:6,25g (63,1$)j Fp:155°Ct

209811/1705

Analyse i Berechnet für gefunden %:

Beispiel 84

: C = 62,89; H = 6,50; N = 11,28 C = 65,02; H = 6,55} N = 11,'31

3-0xo-4-(a-diäthylcarboxamidoäthyl)-2,3-dihydro-l,4. benzoxazin

Ή - CO -

Dieses Amid wird wie in den vorhergehenden Beispielen durch Einwirkung des Säurechlorids auf Diäthylamin, gelöst in Chloroform, erhalten. Ausbeute: 55 % (Umkristal- !isation aus Hexan); Fp: 90 bis 91⁰C.

Analyse: Berechnet für gefunden %\

Beispiel 85

: C = 65,19; H = 7,50; N = 10,14 C = 65,27; H = 7,60; N = 10,4o

5-OXO-4-(a-tetramethylencarboxamidoäthyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin

CH - CO

-α

209811/1705

Das gewünschte Produkt, das wie in den vorhergehenden Beispielen aus dem entsprechenden Säurechloiid und Pyrrolidin erhalten wurde, liegt in Form eines weissen Peststoffes vor, der einen Schmelzpunkt von 8O C aufweist (umkristallisiert aus einem Gemisch aus 100 ■Volumteilen Hexan und'30 Volumteilen Isopropyloxyd).

Analyse;

Berechnet für C₁5H₁₈N₃O₃ fo : G = 65,67; H =6,61; N= 10,21

gefunden $: C= 65,66; H-= 6,77; N = 10,15

Beispiel 86

5-Kthyl-3-oxo-4-bis (N-pentamethylencarboxamido) methyl-2,5-dihydro-l,4-benzoxazin

In der in Beispiel 1 beschriebenen Vorrichtung wird aus 100 cnr Tertiärbutanol und 2 g Kalium eine Lösung von Kaliumtertiärbutylat hergestellt. Zu der noch lauwarmen Lösung gibt man unter gutem Rühren 8,86 g 2-Äthyl-3-oxo-2,3-dihydro-l,4—benzoxazin und dann N, N'- Pentamethylen brommalondiamid. Nach 2 1/2 stündigem Erhitzen am Rück-r fluss wird das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, der Rückstand in 100 cnr Wasser aufgenomnen und mit Äther extrahiert. Die organische Lösung wird dreimal mit 2 η Natronlauge und mit Wasser gewaschen und anschliessend über MgSOk getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels

hinterbleibt ein viskoser Rückstand, der nach Behandlung ■7.

mit 150 cnr Petroläther kristallisiert. Der Peststoff

200811/1705

- 50 -

(15, 51 g) wird abgesaugt und dann aus Isopropyloxyd umkristallisiert. Ausbeute: 10,96 g(55#); Fp: ⁰

Analyse: Berechnet für gefunden %\

: C = 66,80; H = 7,56; N = 10, l6 C = 67,55; H = 7,78; N= 10,17

Beispiel 87

5- Oxo-4-bis (N-pentamethylencarboxamido) methyl-2,5-

dihydro-l,4-benzoxazin

/^CH\

co co- N^ y

Die Verbindung wird nach dem Verfahren gemäss Beispiel 86 durch Umsetzen von N^N'-Pentamethylenbrommalondiamld mit dem Kaliümsalz von 5-0xo-2,5-dihydro-l,4-benzoxazin und anschliessendem Umkristallisieren aus Sthylacetat erhalten. Pp: 184°C, Ausbeute:

Analyse: Berechnet für: gefunden %i

C = 65,45; H = 7,06; N = 10,90 C = 65,51; H = 6,80; N = 11,05

Beispiel 88

5-0xo-4-bis(N-pentamethylencarboxamido)methyl-6-metnyl-

2,5-dihydro-1,4-benzoxazin

ς^ ρ

- co co- ν

Diese Verbindung mit dem Schmelzpunkt l82°C wird nach dem Verfahren gemäss Beispiel 8L unter Verwendung von 3-OX0-6-methyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin als Ausgangsstoff erhalten. Sie wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 42 %.

Analyse χ ■

Berechnet für C ^„Ν,Ο^ %: C = 66,14; H = 7,32; 10,52

gefunden %\ C = 66,36} H = 7,56; 10,62

Beispiel 89

3-0x0-4-bis(N-pentamethylencarboxamidoJmethyl-ö-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-:.,''

/^CH\ .

- eo co-N

Die Verbindung wird unter Verwendung des KaliumsaLzes von

^"VAU^-U^-UiIXUl ~C- $ ^^-UAlIj Ul υ·"X^ *T^ UuIlZiUAclZiXIi als JnUJb&ΟΊ1&0S i/OI X nach dem Verfahren gemäss Beispiel 8l hergestellt und mit einer Ausbeute von 63 % nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch Benzol-Cyclohexan erhalten. Pp: 145 C.

Analyse;

Berechnet für C₂₁H₂₆CIN₅Oj^ % ·. C = 6o,OO; H= 6,2 4; N = 10,00

gefunden %-. C = 60,00; H = 6,48; N * 10,05

Beispiel 90

3-0xo-4-bis(N-dimethylcarboxamido)methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin

209011/1705

JB,

Die Verbindung wird nach dem in Beispiel 8l beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von N, N'-Tetramethylbrommalondiamid mit dem Kaliumsalz von 3-0xo-2,3-dihydro-l,4-benz~ oxazin hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthyl acetat besitzt sie einen Schmelzpunkt von 154⁰C. Ausbeute:48$.

Analyse: Berechnet für gefunden %\

\ C » 59*00; H = 6,27; N = 13,76 C= 59,l6; H = 6,46; N= 13,88

Unter den gleichen Versuchsbedingungen können durch Umsetzung von N,N'-Tetramethylbrommalondiamin mit in geeigneter Weise substituierten 3-0xo-2,3-dihydro~l_J4-benzoxazinen, die in den folgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen hergestellt werden?

Beispiel 91

2-A'thyl-3-oxo-4-bis(N-dimethylcarboxamido)methyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin

N -CO'

H₃C

\i0-N

OH,

209811/170S

äther Nach dem jomkristallisieren aus Isopropyle*yef besitzt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 116 bis ^

Beispiel 92

3-Oxo-4-bis(N-dimethylcarboxamido)methyl-6-methyl-2,;5-

dihydro-1,4-berizoxazin

CH,

Nach dem Umkristallisieren aus einem Benzol-Cyclohexan-Gemisch betrug der Schmelzpunkt 205°C und¹ die Ausbeute

Analyse? Berechnet für gefunden %\

%i C == 6o,17; H = 6,63} N= 12*16 C = 6o, 2J} H ^ 6,80; N = 13*01

Beispiel 93

3-0xo-4-bis (N-dimethylcarboxamidomethyl)-6-chlor-2,3-

dihydro-l,4-benzoxazin

Cl

	⁰X	CH	N N
	*_cJ -*	CO CO -
3			,,CE₅
	^SCH,
2

209811/1700

Nach dem Umkristallisieren aus Methanol betrug der Schmelzpunkt 199⁰C, die Ausbeute 43 #.

Analyse;

Berechnet für C₁₅H₁₈ClIUO₁^ : C = 53,02; H=5,34; K = 12,27;

Cl = lo,43 gefunden $: C= 53,oi; 11=5,71 J N = 12,26;

Cl = lo,68

Die systematische pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die nachfolgend beschrieben werden soll, bezieht sich einerseits auf die analgetischen, antipyretischen und entzündungshemmenden Eigenschaften und

auf allgemeinere Weise auf die Wirksamkeit dieser Verbindungen auf der Ebene des Zentralnervensystems.

Versuchsmethoden Bestimmung der Toxizität

Die Vierte der letalen Dosis DL 5o wurden auf intraperitonealem und oralem Weg an Gruppen von 5 t>is 1° männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht von 13 bis 24 g bestimmt und nach der Wahrscheinlichkeitsrechnung ausgewertet.

Analgetische Aktivität

Bestimmt nach dem Sigmund-Test bei der Maus Der Schmerz wird durch intraperitoneale Injektion einer 2 #igen wässrig alkoholischen Lösung von p-Benzoehinon hervorgerufen, die charakteristische Streckbewegungen der hinteren Körperteile bei Ortsveränderungen bewirkt.

Die zu prüfende Substanz wird auf oralem Weg 30 Minuten vorher verabreicht.

Man zählt die Anzahl der Syndrome aus, die bei einer Gruppe von Mäusen während der 5-minutigen Beobachtung unmittelbar nach der Injektion der schmerzerzeugenden Substanz in E-scheinung

209811/1705

treten und zählt dann 15, 30, 45 und 60 Minuten später. wieder. Die Gesamtanzahl der so gefundenen Syndrome wird mit der bei der Vergleichsgruppe erhaltenen verglichen.

Entzündungshemmende Aktivität

Carragenin-ödem bei der Ratte/

Die zu prüfende Substanz wird,auf oralem Wege eine Stunde vor der in die Fußsohle erfolgenden Injektion von Carragenin (0,05 ml einer 1 #igen Lösung), eingegeben. Das' Volumen der Pfote wird 3 Stunden später durch Plethysmographie gemessen und mit dem ursprünglichen Volumen verglichen.

Alle Produkte wurden in der gleichen Dosis geprüft:

100 mg/kg, das ist eine Dosis, bei der Phenylbutazon eine Inhibitionswirkung von 50 % hervorruft.

Antipyretische Aktivität beim Meerschweinchen Die Hyperthermie wird durch subkulane Injektion von fiebererzeugenden Mitteln (Milchpulver, gelöst in einer Konzentration von 30$) in einer Dosis von 2 ml pro Tier hervorgerufen. Die Rectaltemperatur wird während der auf die Milchinjektion folgenden 3 Stunden gemessen.

Depressive Aktivität auf den "Umkehrreflex" Die Aktivität wird charakterisiert durch den Verlust des Umkehrreflexes bei der Maus nach der oralen Verabreichung des zu untersuchenden Produktes.

Da die Unterscheidung zwischen der hypnotischen und paralysierenden Wirkung bei der Maus nicht leicht zu treffen ist, wurden die Verbindungen, die bei der Maus einen guten Wirkungsgrad zeigten am Kaninchen weiter untersucht.

Krgmpflösende Aktivität

Prüfung eines Antagonismus gegenüber Krämpfen und Todesfällen, die bei der Maus durch Pentetrazol und Strychnin hervorgerufen werden.

209811/1705

Gruppen von 10 Mäusen wird auf intraperitonealem Weg Pentetrazol in Dosen von 120 mg/kg und. Strychnin in Dosen von 2,2 mg/kg verabreicht. Diesen Versuchstieren war JO . Minuten vorher die zu prüfende Substanz eingegeben worden. Man stellt die Anzahl der Mäuse fest, die einerseits gegen die tonische Krise und andererseits gegen Todesfälle geschützt werden.

Allgemeine sedative Aktivität bei der Maus Messtang der Motilltät durch Aktivographiej Die Anzahl von Ortsveränderungen einer Maus, die in einen Einzelkäfig gesetzt wurde, wird mit Hilfe einer Vorrichtung mit gekreuzten Lichtstrahlen und einer fotoelektrischen Zelle gemessen. Die Anzahl von Ortsveränderungen während der fünf ersten Minuten ist ein Mass für die Neugier, während der 20 folgenden Minuten für die Motilität.

Man vergleicht die mittlere Anzahl der Ortsveränderungen der behandelten Gruppen von Tieren und der Vergleichstiere.

Potenzierung des durch Barbiturate hervorgerufenen SchlaiS Wiedereinschlaftest

Nach dem Nachlassen des durch Hexabarbital(75 mg/kg I.P.) induzierten Schlafswird die zu untersuchende Substanz in einer nicht hypnotisch wirkenden Dosis injiziert. Man

zählt die Anzahl der Mäuse, die den Rückkehrreflex verlieren

und misst die mittlere Dauer des Schlafes.

Antidepressive Aktivität

Prüfung eines Antagonismus gegenüber der Oberlidlähmung, die bei der Maus durch Reserpin hervorgerufen wird.

zu prüfende Produkt wird auf intraperitonealem Weg eine Stunde vor der Einnahme von Reserpin eingegeben(2 mg/kg I.P.) und die Oberlidlähmung 2 bis 4 Stunden nach der Injektion von Reserpin alle JO Minuten gemessen.

209811/170S

Versuchsergebnisse

Analgetische Aktivität ,

Von den änalgetisch wirksamen Substanzen zeigen zwei Verbindungen, ^Dimethylcarboxamidomethyl-ö- tert. butyl-benzo-.morpholon-3 (Beispiel 33) und 2-Äthyl-4-carboxamidomethyl-6-methyl-benzomorpholon-3(Beispiel 30) eine gute" Wirksamkeit gegen die Visceralschmerzen nach dem Siegmund-Test bei der Maus.

Die nachfolgende Tabelle, in der die wirksamen Dosen DL 50 dieser beiden Verbindungen angegeben sind, zeigt, dass sie in ihrer Wirksamkeit äspirinäquivalent sind, aber eine · geringere Toxizität besitzen (die Verbindung aus Beispiel ist ausserdem aktiver als Aspirin).

Tabelle^

geprüfte Verbindung	DL 50 P.O mg/kg	wirksame Dosis 50 mg/kg
Beispiel 30 ~ Aspirin	>1500 > 1500 1000-1500	80 60 75

4-N-Dimethylcarboxamidomethyl-8-chlor-benzomorpholon-3 (Beispiel 78) und 4-N-Pentamethylen-carboxamidomethyl-8-chlor-benzomorpholon(Beispiel 79), zeigen günstige Wirkungen gegen die Visceralschmerzen im Siegmund-Test.

Bei Verabreichung auf oralem Weg sind beide Verbindungen weniger toxisch als Aspirin und besitzen eine höhere Aktivität als dieses in einer Dosis von 100. mg/kg.

Tabelle ¹I

Verbindung	DL 50	P.O.	% Inhibition der Schmerz-Syndrome
Beispiel 78 " 79 Aspirin p	I.P.	>1500 1000-1500	61 70 54
> 900 >1000 495

wo

CN

Antipyretisohe Aktivität

Besonders gute antipyretische Wirksamkeit besitzen die folgenden Verbindungen:

2-A'thyl-4-carboxamidomethyl-4 chloro-6 benzomorpholon (Beispiel 41), Ä'thyl-2 N-dimethylcarboxamidomethyl-4 chloro-6 benzomorpholon (Beispiel 42) und Äthyl-2 carboxamidomethyl-4 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazin (Beispiel 20).

Tabelle 5

—«■■ I MIII-III —■ .I-I l«ip——*^»

Durch die erfindungsgemässen Verbindungen bei hohem Fieber an Meerschweinchen erzielte maximale Temperaturerniedrigung nach Verabreich, auf intraperitonealem Weg	DL 50 P.O (mg/kg)	Dosis I.P.	2° 1°5 1°2 0°7
geprüfte Verbindung	1150 l400 >1500 1000-1500	125 125 125 125
Beispiel 41 " 42 " 20 Aspirin

Die Verwendungen gemäss Beispiel 4l und 42 zeigen darüber hinaus krampflösende und sedative Wirkungen bei der Maus.

2-Butyl-4-N-pentamethylencarboxamidomettlyl-6-methyl-benzomorpholon-3(Beispiel. 63) besitzt gleichzeitig analgetische und antipyretische Eigenschaften.

	T	DL 50	a b	eile	6	P.O.	Dosis P.O.	Wirkung	antipyretische Aktivität χ	Wirkung
	I.P.	Analgetisehe Aktivität # Inhibition der Schmerz- Syndrome	>1500 1000-3500	100 100	72 71	Dosis I.P.	o°7
Verbindung	>1000 495		in in CVlCU
Beispiel 6j> Aspirin

χ Maximale Temperaturerniedrigung, die nach der Applizierung des betreffenden Produkts bei dem in Hyperthermie gehaltenen Tier erzielt wurde.

209811/1705

TABELLE 7

jSSSSa SB SS SSS SS SS SS S-Ij iJiU

Krampflösende Wirkung bei der Maus

geprüfte Verbindung	Dosis I. P mg/kg	PENEETRAZOL	Morta lität *	tonische Krisen ■ *	partielle Krisen %	SfRYCHMIN/	toni sche Krisen	3artiel.le Crisen %
Vergleich Beispiel 4l » 42 Phenyl- acetyl- harnstoff	200 l4o 100	100 10 10 0	100 0 0 0	0 100 100 0	Morta lität .%	80 100 100 100	20 0
" 70 30 100 50

Sedative Wirkung

geprüfte Verbindung	Dosis mg/kg I.P.	^spontane Herab setzung der Moti- Ii tat	Wieäereiniscniafen	erneute Schlafdauer
Beispiel 4l Beispiel 42	200 70	75 52	Schlafdauer Hexobarbital allein i	/74«15 53'
17'15 15'

Die Verbindung des Beispiels 20 zeigVwie noch angegeben werden sol], eine sehr bemerkenswerte Wirkung als Antagonist von Reserpin.

Entzündungshemmende Aktivität

Die vier im folgenden genannten Verbindungen weisen entzündungshemmende Eigenschaften gegenüber dem Carragenin-Ödem auf, die nit mehr oder weniger ausgeprägten analgetischen, antipyretischen und zentraldepressiven Wirkungen verbunden sind. 2-Ά'thyl-4-N-diäthylen-oxyearboxamidomethyl-benzömorpholon-5 (Beispiel 26),

209811/1705

4-Carboxamidomethyl-6-chlor-benzomoΓpholon-3 (Beispiel 34), 4-N-Dimethylcarboxamidomethyl-6~chlor-benzomorpholon-3 (Beispiel 35),

4-N-Pentamethylen-carboxamidomethyl~6-chlor-benzomorpholon-3 (Beispiel 39).

Entzündungshemmende Aktivität

	T a b e 1 1	DL 50 P.O. mg/kg	Dosis P.O.	e 2
geprüfte Verbindung	1200	100	% Inhibition des Ödems
Beisp. 26	>1500	100	40,1
¹¹ 34	>1500	100	22,6
35	i4oo	100	22,6
39	20,8

4-Bis(N-pentamethylencarboxamidoO-methyl-benzomorpholon-J Beispiel 87) und 2-A'thyl-4-bis(N-pentamethylencarboxamido)-benzomorpholon-3 (Beispiel 86) erwiesen sich als entzündungshemmend gegenüber dem Carragin-Ödem. Sie wirken darüber hinaus leicht antipyretisch.

	DL 50 P.O.	Γ a b e	lie	10	% Inhibition des Ödems	Antipyretische Aktivität x	Wirkung
Verbindung		entzündungshemmende Aktivität	23, 37, 25,	-Dosis I.P.	H OJ 0 0 H OJ
87 86	>1500 ^1500	Dosis P.O.	,9 ,7 4	200 200
	200 200 100

Maximale Temperaturerniedrigung nach der des Produktes bei dem unter Hyperthermie stehenden Tier.

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Krampflösende Aktivität

^N-Dimethylcarboxamidomethyl-benzomorpholon-jJ (Beispiel 2) besitzt eine bedeutende Wirkung als Antagonist von Penterazol. Es weist darüber hinaus einen Schutzeffekt gegenüber dem Elektroschock bei der Ratte auf. Aus diesem Grund kann es therapeutisch von Nutzen als Antiepileptikum sein.

Anticonyulsive Wirkung gegenüber Pentetrazol und Strychnin Tabellen

geprurte Verbindung

DL

1.Jf jf.o

mg/kg mg/kg

Dosis
mg/kg

Todesfälle

tonische
Kriser
*■

part
Krisen

Todes

«αϊ«

tonische Krisen

part. Kriser

Vergleich Beisp. 2

700 1600

i4ö-

100
0

100

100 XOO

Die folgenden Verbindungttij

^-Carboxanildomethyl-e ohlor-S^iaethyl- benzo8aorpholcm->

(Beispiel 72)

4-N-Dimethyloarboxamidoπlethyl-6-chlor-8-πletllyl«·bβnί!OIπoppholon-3

(Beispiel 73) ^

2-Ä'thyl-4-carboxamidomethyl-6-chlor-8-methyl- benzomorpholon-3

(Beispiel 69)

2-Äthyl-4-N-dimethylcarboxamldomethyl-6-chlor-8 methyl-benzo-

morpholon-5(Beispiel 70)

besitzen bemerkenswerte ,Pentetrazol entgegengesetzte Wirkungen* die Verbindungen der :Beispiele 69 und 70 wirken darüber hinaus leicht antagonistisch gegenüber der toxisohen Wirkung von

Strychnin.

209.8.11/1705

BAD ORlGlNAk

Anticonvulsive Wirkung gegenüber Elektroschocks

TABELLE 1]

	SSS	Verzögerung	ssb:	% unentwickelte Krisen	# Schock ohne Kris€
geprüfte Verbindung	Dosis mg/kg	1 h 2 h	^tonische Krisen	60 60	40
Vergleich Beispiel 2	70	100 0 40

D&npf ende Wirkung auf den Umkehrreflex Die folgenden Verbindungen dämpfen den Umkehrreflex: S'-Methyl-^-ll-dlmethylcarboxaniicoinethyi-benzomorpholon-'J

(Beispiel 18),

2-M*thyl-4-p«ntfcro8thyl«n-eftrt>oxamidomethyl-l>«naon»orpholon-5

geprüfte Verbindung	- ■	Verabreichung	DL 50	paralysierende
		«g/kg	Dosis 50
Beiftp.18	oral	8oo	120
	I, P.	6oo	38
Beiep,19	oral	700	87,5
	I. P.	225	22,5
Stiep.21	oral	$00	70
	Σ.**	*50	*8
Β·ϋρ.22	or*X	1400	160
I.K	375

Die lCr«Äi>fie»«ndt Jtfctivitlt g«g«nüb«r Strychnin, welch· di*

-Jü *it|pi·!· StJkVtämtMi+m*ht pum fei».et*«*

2098t1/ttOS

BAD ORIGINAL

Muskelrelaxants geeignet.

Drei andere Verbindungen dämpfen den Umkehrreflex bei der Maus in Dosen, die sehr weit von der toxischen Dosis entfernt sind:

2-Isopropyl-4-N-dimethylcarboxamidomethyl-benzornorpholon-;5 (Beispiel 5.6},.. ■'""...

2-Isopropyl-4-N-pentamethylen-carboxamidomethyl-benzomorpholon-> (Beispiel 57),

S-Bütyl-^-N-dimethyl-carboxamidomethyl-benzomorpholon-J (Beispiel 59).

	Verabreichung	DL 50	paralys i erende
Verbindung			Dosis 50 mg/kg
	oral	550	.35
Beisp.56	I. P.	225	18
	oral	6OO	100
Beisp.57	I. P..	225	26
	I. P.	I60	18
Beisp.59

Krampflösende Aktivität bei der Maus T a be 1 1 e l6

Pp©2-e»*-Schutz gegenüber der Mortalität und Anzahl der Krisen in £	Dosis P.O. mg/kg	STRYCHNIN	PENTETRAZOL
geprüfte Verbindung	50	Mortalität Krisen	Mortali- Krisen tat
Beisp.21	0 70	100 100

Die Wirksamkeit der Verbindung des Beispiels 21 als Muskelrelaxants

YiUrde durch folgende Tests bestimmt:

a)Versuch an der exzerebrierten Ratte (G,Streichenberger,P'. Lechat und M.Lemeignan, Therapie, 20, l49, (I965)),

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Dosis kg	mg
1	mg
2	mg
4	mg
5

Dieser Methode liegt die hemmende Wirkung der zu prüfenden Substanz, die intravenös apliziert wird, auf den Reflex der ipsilate-

gung
ralen Beu/ zugrunde der an der excerebrierten Ratte elektrisch hervorgerufen wird.

Unter diesen Bedingungen ruft die Verbindung des Beispiels eine wesentliche Verringerung dertfContraktion des vorderen Tibialmuskels hervor. Diese Wirkung, die bereits bei einer Dosis von 1 mg/kg merklich auftritt, wird bei erhöhten Dosen hinsichtlich ihrer Dauer und Intensität vergrössert, wie die folgende Tabelle zeigt:

Inhibition (5 Minuten)

25 % 33 % 56 %

15%

b J Prüfung der paralysierenden Wirkung am Kaninchen Die Verbindung wird durch langsame Perfusion apliziert. Die paralysierende Minimaldosis (DmP) wird durch den Vorfall des Kopfes des Tieres ermittelt. Durch progressive Erhöhung der Menge des zugegebenen Produktes bestimmt man die minimale tödliche Dosis (DmM). Die Dosis DmP liegt in der Grössenordnung von 10 mg/kg bei einer Dosis DmM von 200 mg/kg. Das Verhältnis DmM _{m 2Qf} _{ist äussert} gu_nstig.

Die Verbindung des Beispiels 21 besitzt darüber hinaus bemerkenswerte entzündungshemmende Eigenschaften. Bei der Ratte ruft sie in einer Dosis von 50 mg/kg apliziert auf oralem Weg eine Verminderung von 30,4 % des Carragenin-Ödems hervor. Unter den gleichen Bedingungen in einer Dosis von 100 mg/kg, vermindert Butazolidln das ödem zu 45 %*

Antajjonistlsohe Wirksamkeit gegenüber Reserpin Bestimmte Verbindungen wirken antagonistisch gegenüber den

depressiven Wirkungen des Reserpine bei der Maus und können

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als Antidepressiva verwendet werden:

4-Cärboxamidomethyl-benzornorpholon-3(Beispiel 3), '

2-Me thyl^-carboxamidomethyl-benzomorpholon-^ (Beispiel 17)» 2-Methyl-4-carboxamidomethyl-benzomorpholon-j5 (Beispiel 17), 2-Ά'thyl-4-carboxamidomethyl-benzomorpholon-3 (Beispiel 20), 4-N-Dimethyl-carboxaraidomethyl-7 chlor-benzomorpholon-3 (Beispiel 44),

2-Ä'thyl-4-carboxamidomethyl-7-chlor-benzomorpholon$ (Beispiel 45).

Verringerung der durch Reserpin hervorgerufenen

Oberlidlähmung in %

T a b e 1 1 e 17

Geprüfte ,	DL 50	P.O.	>1500	Dosis	Art der Ver-.	Verringerung
Verbindung	I.P.	mg/kg mg/kg			abreichung
	1000	> 1500
			■200	I.P.	56
	900		25 ■	I.P.	45
17		>1500	180	I.P.	84
			50	I.P.	81
	975	1500	25	I.P.	18
20 .			195	I.P.	.62
	525	> 1500	25	I.P.	0
44			100	I.P.	26
	650	25	I.P.	23
45 .		55	I.P.	36
	25	I.P.	25

4-Carboxamidomethyl-8-ehlor-benzoInorpholon-3 (Beispiel 77) wird ebenfalls antagonistisch gegenüber dem depressiven Effekt (Oberlid* lähmung) durch Reserpin bei der Maus

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Tabelle 18

Verringerung der durch Reserpin hervorgerufenen Oberlidlähmung in %	Dosis	Art der Verab reichung	% Verringerung
DL 50 I. P.	25 50 100	I.P. I.P. I.P.	86 81 76
> 1000

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Claims

P a te nt an sp r ü ch e

(D

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder einen geradekettigen oder verzweigten niederen Alkylrest, R^R^R^, Wasserstoff atome, verzweigte oder geradekettige niedere Alkylreste , Halogenatome oder niedere Alkoxyreste bedeuten und für gleiche oder verschiedene Reste stehen, R₁- ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest oder einen N-Dialkylcarbonsäureamidrest bedeutet und die Reste R^ und R₇ für gleiche oder verschiedene Reste stehen und Wasserstoffatome, Arylreste, niedere Alkylreste oder niedere Hydroxyalkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der noch weitere Heteroatome enttal ten kann.

2. ^-Dimethylcarboxamidomethyl-o-tert-butyi-benzomorpholon-j?,

3. 2-Xthyl-4-carboxamidomethyl-6-methyl-benzomorpholon-3.

4. 4-N-DiInethylcarboxamidomethyl-8-chlor-benzomorpholon-3.

5. 4-N-Pentamethylencaf boxamidomethyl-e-chlor-benzomorpholon-^.

6. S-Äthyl^-carboxamidomethyl-ö-chlor-benzomorpliolon-^·

7. S-Äthyl^-N-dimethylearboxamidomethyl-ö-ohlor- benzomorpholon

■■■■■■ .■■■■"■ . "³·

8. ^-Kthyl-4-caΓboxamidoπrethyl-3-o^co-2,3-dihydro-benzoxazin.

9. 2-Butyl-4»N-pentamethylenöarboxatnidomethyl-6>m«thyl>benzo-

morpholon-3.

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10. 2-Kthyl-4-N-diäthylenoxycarboxamidomethyl-benzomorpholon-3.

11. 4-Carboxamidomethyl-o-chlor-benzomorpholon-J.

12. 4-N-Dimethylcarboxamidomethyl-β-chlor-benzomorpholon·-3.

15· 4-N-Pentamethylencarboxamidomethyl-β-chlor-benzomorpholon-3. 14. 4-Bis(N-pentamethylencarboxamido)methyl--benzomorpholon-3, 15· 2-Sthyl-»4-bis(N-pentamethylencarboxamido)ne thyl-benzomor-

pholon-3·

16. 4-N-Dimethylcarboxamidomethyl-benzomorpholon-J.

17. 4-Carboxamidomethyl-6-chlor-8-methyl-benzomorpholon-5.

18. 4-N-Dimethylcarboxamidomethyl-6-chlor-8-methyl-benzomorpholon-3·

19. 2-Kthyl-4-carboxamidomethyl-6-chior-S-methyl-benzomorpholon-^.

20. 2-Äthyl-4-N-dimethylcarboxamidomethyl-6-chlor-8-methylbenzomorpholon-j5.

21. 2-Methyl-4-N-dimethylcarboxamidomethyl-benzomorpholon-3.

22. 2-Methyl-4-pentamethylencarboxamidomethyl~benzomorpholon-3. 23· 2-fithyl-4-N~dimethylcarboxamidomethyl-benzomorpholon-3·

24. 2-Kthyl-4-N-diäthylcarboxamidomethyl-benzomorpholon-3.

25. 2-Isopropyl-4-N-dimet'hylcarboxamidomethyl-benzomorpholon-3.

26. 2-Isopropyl-4-N-pentamethylencarboxamidomethyl-benzomor~

pholon-3.
27· 2-Butyl-4-N-dimethylcarboxamidomethyl-benzomorpholon-3,

28. 4-Carboxamidomethyl-benzomorpholon-5.

29. 2-Methyl-4-carboxamidomethyl-benzomorpholon-5.

30. 4-Dimethylcarboxamidomethyl-7-GhloΓ-benzomorpholon-3.

31. 2-Sthyl-4-carboxamidomethyl-7-chlor-benzomorpholon-3.

32. 4-Carboxamidomethyl-8 chlor-benzomorpholon-3.

33. Verfahren zur Herstellung von 3-0xo-2,3-dlhydro-l,4-benzoxazinen der Formel

\h-

(D

CH-CO- N
ι

R-

R,

R,

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in der R-., Rp, R,, Rj,, Rp., Rg und R₇ die genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalisalz eines 3-Oxo-2,3-dlnydro-l,4-benzoxazins der Formel

(H)

CH - R_n

in der M ein Alkalimetall bedeutet, mit einem a-Halogenderivat eines niederen Alkylesters der Formel

X - CH - COOR

(III)

5 ■

in der X ein Halogenatom und R einen niederen Alkylrest

bedeutet, kondensiert,

den entstandenen, in der α-Stellung mit dem H— (j5-0xo-2,3-dihydro-benzoxazyl)-Rest substituierten Ester der

Formel

-° COOR

in wässrig alkoholischem Medium mit Hilfe eines A hydroxyds verseift, die erhaltene freie Carbonsäure durch Umsetzen mit SOCIp in das Säureöhlorid überführt unc. dieses mit HH, oder einem. Amin .der Formel

HN ■ '. 2 0 9 811/1 V d

zu dem Amid der Formel I umsetzt.

Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-2,3~dihydro-lj,4-benzoxazinen der Formel !,dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalisal-z eines 3-0xo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazins der Formel

(II)

mit einem oc-Halogenami-d der Formel

R₆ X-CH-CO-I"

in der X ein Halogenatom bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart eines niedrigen Alkohols umsetzt.

35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart von TertiärbJtanol erfolgt.

>>. Pharmazeutisches M." ttel nit 2jnfluss auf äai: Zentralnervensystem^ dadurch gekir-nze lohnet, dass t als aktiven Bestandteil ein "-Oxo-2,Z-dihydro-1₁ — benzoxazin der allgemeinen "Formel

t 1

ptl ■ ■'(■')

Uli — ν-'.J — ii ^R5

2 0 8 0 ■< 1 / 1 7 0 5 BAD ORIGINAL

in der R, bis R die genannte Bedeutung haben, sowie pharmazeutisches Trägermaterial enthält .

Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 36., dadurch gekennzeichnet, dass es als aktiven Bestandteil 2-A"thyl~4-N-diraethylcarboxamidomethyl-benzomorpholon-3 enthält.

38. Pharmazeutisches Bfittel nach Ansprach ~$6_S dadurch gekennzeichnet, dass es als aktiven Bestandteil 4-Carboxamidomethyl-benzomorpholon-5 enthält.

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