DE1618916B2

DE1618916B2 -

Info

Publication number: DE1618916B2
Application number: DE1618916A
Authority: DE
Inventors: Jacques Robert Dr. Paris Boissier; Roger Saint Cloud Ratouis
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1966-06-03
Filing date: 1967-06-27
Publication date: 1974-10-24
Also published as: FR1491340A; DE1618916A1; NL6707745A; DE1618908B2; FR5884M; BE699396A; GB1186559A; DE1618916C3; GB1180948A; NL148589B; US3576000A; CA918151A; BE700987A; DE1618908A1; NL6709323A

Description

in der X für ein Halogenatom oder einen Benzolsulfonyl-, Toluolsulfonyl- oder Methansulfonylrest steht und A, R₁ und R₂ die bereits angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem substituierten 9,10-Äthano-9,10-dihydroanthranol-(9) der allgemeinen Formel

(3)

OH

in der R und R' die bereits angegebene Bedeutung haben und einem alkalischen Mittel, wie wasserfreiem Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, zweckmäßig bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus bzw. mit einem durch Reaktion mit Natriumhydrid erhaltenen Natriumderivat reagieren läßt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel 1 in üblicher Weise mit einer Säure oder einem Quaternisierungsmittel behandelt.

3. Pharmazeutische Mittel, insbesondere mit Antihistamin- bzw. lokalanästhetischer Wirksamkeit, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an zumindest einer der Verbindungen nach Anspruch 1.

Aus der schweizerischen Patentschrift 397 658 sind 9 - Aminoalkyl - 9,10 - dihydro - 9,10 - äthano - (1,2)-anthrazene bekannt, die als beruhigende und tranquillisierende Medikamente in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden können. Die deutsche Auslegeschrift 1 152 410 betrifft Dibenzocycloheptanderivate mit spasmolytischer und zentraler Wirkung. Die pharmakologischen Eigenschaften der aus diesen Druckschriften bekannten Verbindungen haben jedoch noch nicht voll befriedigt.

Gegenstand der Erfindung sind neue Aminoäther der 9,10-Äthano-9,10-dihydroanthranole-(9) der allgemeinen Formel:

in der R Methyl, Chlor oder Methoxy, R' Wasserstoff, A einen Äthylenrest, R₁ und R₂ Methyl oder zusammen Pyrrolidyl bedeuten und R' auch Methyl sein.kann, wenn R Wasserstoff, R₁ und R₂ Methyl und A Äthylen bedeuten bzw. A Isopropylen ist, wenn R Chlor, R' Wasserstoff und R₁ und R₂ Methyl bedeuten und ihre Säureanlagerungs- und quaternären Ammoniumsalze. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R Methyl, Chlor oder Methoxy, R' Wasserstoff, A einen Äthylenrest, R₁ und R₂ Methyl oder zusammen Pyrrolidyl bedeuten und R' auch Methyl sein kann, wenn R Wasserstoff, R₁ und R₂ Methyl und A Äthylen bedeuten bzw. A Isopropylen ist, wenn R Chlor, R' Wasserstoff und R₁ und R₂ Methyl bedeuten und ihre Säureanlagerungs- und quaternären Ammoniumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel.

Die neuen Produkte haben sich als sehr nützlich in der Humantherapie erwiesen, insbesondere als Antihistamine und Lokalanästhetika.

Gemäß der Erfindung können die Aminoäther der vorstehenden allgemeinen Formel 1 dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

X —A —N

in der X ein Halogen oder ein Benzolsulfonyl-, Toluolsülfonyl- oder Methansulfonylrest ist und A, R₁ und R₂ die obenangegebene Bedeutung haben, in an sich hekannter Weise mit einem substituierten 9,10-Äthano-9,10-dihydroanthranol-(9) der allgemeinen Formel

in der R und R' die bereits angegebene Bedeutung

haben und einem alkalischen Mittel, wie wasserfreiem Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, zweckmäßig bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus bzw. mit einem durch Reaktion mit Natriumhydrid erhaltenen Natriumderivat reagieren läßt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt der Formel 1 in üblicher Weise mit einer Säure oder einem Quaternisierungsmittel behandelt.

Das Verfahren kann vorzugsweise unter den folgehenden Bedingungen ausgeführt werden:

Man läßtein 9,10-Äthano-9,10-dihydroanthranol-(9) der Formel 3 in Gegenwart eines alkalischen Mittels mit einem gegenüber der stöchiometrisch notwendigen Menge großen Überschuß einer Verbindung der Formel

X —A —N

(beispielsweise mit der doppelten Menge) reagieren. Wenn man eine Verbindung der Formel 2 verwendet, bei der X ein Halogenatom ist, benutzt man sie bevorzugt in Form ihres Salzes mit einer sauerstofffreien Säure; die Menge des zum Reaktionsmilieu zugegebenen alkalischen Mittels muß dann erhöht werden.

In der Praxis gibt man die Verbindung der Formel 2 vorzugsweise in zwei Anteilen zu der Mischung von alkalischem Mittel und von 9,10-Äthano-9,10-dihydroanthranol-(9) der Formel 3 in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol. Das alkalische Mittel, das beispielsweise wasserfreies Natrium- oder Kaliumhydroxyd sein kann, wird in großem Überschuß verwendet und man arbeitet unter Rühren bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.

Nach Beendigung der Reaktion trennt man die mineralischen Komponenten durch Filtrieren ab und man isoliert das Produkt der allgemeinen Formel 1 durch Rektifizieren des Filtrats oder durch jedes andere übliche Mittel.

Man kann das erfindungsgemäße Verfahren auch durchführen, indem man als alkalisches Mittel ein Metallhydrid (vorzugsweise Natriumhydrid) verwendet; in diesem Fall steht man zunächst das Metallsalz eines 9,10-Äthano-9,10-dihydroanthranols-(9) der Formel 3 her, indem man diesen Alkohol mit einer äquimolekularen Menge Metallhydrid reagieren läßt. Man führt diese Reaktion in einem wasserfreien Kohlenwasserstoff, wie in Benzol, Toluol oder Xylol durch, indem man vorzugsweise in trockener Inertgasatmosphäre, wie in Stickstoff und bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus arbeitet. Man läßt dann das erhaltene Metallderivat, ohne es isolieren zu müssen, mit einer Verbindung der Formel 2 reagieren, die zur Reaktionsmischung zugegeben wird, wobei man unter Rühren bei der Siedetemperatur der Mischung arbeitet. Nach Beendigung der Reaktion trennt man die gebildeten mineralischen Komponenten durch Filtrieren ab und isoliert das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel 1 durch Rektifizieren des Filtrats oder jedes andere gebräuchliche Mittel.

Die Aminoäther der allgemeinen Formel 1 haben

basische Eigenschaften, und gemäß der Erfindung können ihre Säureanlagerungssalze durch Einwirkung entsprechender mineralischer oder organischer Säuren auf die Aminoäther hergestellt werden, wobei vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels gearbeitet wird. Man wählt bevorzugt wasserfreie Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Äthyläther, Äthanol oder Aceton. Die quaternären Ammoniumsalze können gemäß der Erfindung durch Einwirkenlassen entsprechender Quaternisierungsmittel auf die Aminoäther der Formel 1 erhalten werden, wobei in Gegenwart eines Lösungsmittels gearbeitet wird; man wählt vorzugsweise wasserfreie Lösungsmittel, wie Äthyläther, Acetonitril, Aceton, Dioxan, Methanol oder Äthanol. Die Salze können gegebenenfalls ohne vorangehende Isolierung des Aminoäthers der allgemeinen Formel 1 direkt in dem Reaktionsmilieu hergestellt werden, in dem der Aminoäther anfällt.

Die Aminoäther der Formel 1 und ihre Salze bilden

Substanzen, die in der Humantherapie sehr nützlich sind, insbesondere wegen ihrer bemerkenswerten Antihistamin- und lokalanästhetischen Eigenschaften.

Die toxikologische und pharmakologische Untersuchung zeigte ihre hohe Wirksamkeit und ihre große Bedeutung.

Die bei toxikologischen Prüfungen (Bestimmung der DL₅₀), bei Untersuchungen der Antihistaminwirkung und der lokalanästhetischen Wirksamkeit ererhaltenen Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben, in welcher aufgeführt sind:

a) Die bei intraperitonealer Verabreichung bei der Maus bestimmten DL₅₀-Werte;

b) die 50% inhibierenden Konzentrationen (C. 1.50), die am isolierten Meerschweinchendarm nach der Magnus-Technik bestimmt wurden und die Gegenwirkung dieser Verbindungen gegenüber der kontrahierenden Wirkung des Histamins zeigen;

c) die Zähl der beim Meerschweinchen durch subkutane Verabreichung von 20 mg/kg der untersuchten Verbindungen antagonisierten Histamin-Einheitsletaldosen; die bei dieser Untersuchung angenommene Histamin - Einheitsletaldosis beträgt 0,8 mg/kg Histamindihydrochlorid, das

30 Minuten nach der untersuchten Verbindung intravenös verabreicht wurde. Die Zahl der durch eine Verbindung antagonisierten Histamin-Einheitsletaldosen veranschaulicht das Ausmaß der

Antihistaminwirksamkeit in vivo.
55

d) Die an der Hornhaut des Kaninchenaüges nach der Regnier-Technik bestimmten stummen der Zahl der Erregungen die ein Maß sind für die lokalanästhetische Wirksamkeit (Comptes rendus de l'Academie des Sciences 1923, 177, 558). Bei dieser Prüfung wurde jeweils eine l%ige Lösung der untersuchten Verbindung verwendet. Die erwähnten Zahlen sind die Anzahlen der Erregungen, die notwendig sind, um den Oculo-Palpebral-Reflex 3, 6, 10 Minuten und dann alle 5 Minuten nach dem Einträufeln hervorzurufen, wobei die Dauer der Untersuchung insgesamt 1 Stunde beträgt.

Beispiel

R

R'

—A —

— N
\

—N
\

/
—N
\

DL₅₀
i.p.
Maus
mg/kg)

CI₅₀
Meer
schwein
chendarm

Antihistamin-
wirkung
in vivo

Lokal-
anästhe
tische
Wirkung

CH₃

\
CH₃

\
CH,

1

CH₃-2

H

-CH₂-CH₂-

-nQ

CH₃
—N
\

CH₃
—N
CH₃

CH₃

168

5-10"⁸

600

128

CH₃

\
CH₃

CH₃

2

CH₃-2

H

-CH₂-CH₂-

CH₃
—N
CH₃

130

2-10-⁸

600

615

CH₃

3

CH₃-O-2

H

pTT pTT

175

5· ΙΟ"⁷

800

563

4

Cl-2

H

-CH₂-CH₂-

97

2· ΙΟ"⁸

1000

136

5

Cl-4

H

-CH₂-CH₂-

161

2· ΙΟ"⁷

1000

149

6

Cl-I

H

CH₂ CH₂—

43,5

2·10~⁸

800-1000

1093

7

Cl-3

H

-CH₂-CH₂-

172

5· ΙΟ"⁸

1000

369

8

Cl-3

H

/-1TT PTT
<_η₂ yii

152

ΙΟ"⁸

800

116

I
CH₃

9

H

CH₃-

-CH₂-CH₂-

209

10~⁸

600

537

Die Verbindungen wurden für die Untersuchungen in Form der Hydrochloride verwendet.
Die vorstehende Tabelle zeigt:

a) Die besonders bemerkenswerte Antihistaminwirkung von 9 - (2 - Dimethylaminoäthoxy)-9,10 - äthano - 9,10 - dihydro - 2 - chloranthracenhydrochlorid, von 9 - (2 - Dimethylaminoäthoxy)- ^lO-äthano^.lO-dihydro^-chloranthracenhy-

• drochlorid und von 9-(2-Dimethylaminoäthoxy)-9,10-äthane - 9,10 - dihydro - 3 - chloranthracenhydrochlorid; sowie

b) die hohe lokalanästhetische Wirksamkeit von 9 - (2 - Dimethylaminoäthoxy) - 9,10 - äthano-9,10 - dihydro - 1 - chloranthracenhydrochlorid und von 9-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-9,10-äthano-9,10 - dihydro - 2 - methylanthracenhydrochlorid.

Wegen ihrer sehr interessanten pharmakologischen Eigenschaften bilden die neuen Aminoäther der allgemeinen Formel 1 und ihre Säureanlagerungs- und quaternären Ammoniumsalze Medikamente, die in der Humantherapie sehr nützlich sind, insbesondere als Antihistamine, Antianaphylaktika, Mittel zur Bekämpfung von Brechreiz und als Lokalanästhetika. Sie können daher bei der allgemeinen oder lokalen Behandlung von Allergosen (beispielsweise Rhinallergosen, bei allergischem Asthma, Magenschleimhautentzündungen, Nesselfieber, Kontakt-Hautreizungen, Ekzemen oder Erythemen) verwendet werden sowie bei den allgemeinen Indikationen für Lokalanästhetika in Medizin, Chirurgie und Zahnmedizin.

Die brauchbare Dosis ist je nach verwendetem Produkt, Behandlungsgegenstand, der in Frage stehenden Leiden und der Art der Verabreichung variabel; sie kann beispielsweise bei der Behandlung von Allergosen 2 bis 250 mg pro Tag bei oraler Verabreichung beim Menschen betragen; bei Anwendung in der Lokalanästhesie liegen die bevorzugten Konzentrationen zwischen 0,5 und 10%. Selbstverständlich sind diese Angaben nicht einschränkend zu verstehen.

Die neuen Aminoäther der allgemeinen Formel 1 können als Medikamente entweder in Form der Basen oder als pharmazeutisch akzeptable Säureanlagerungs- oder quaternäre Ammoniumsalze verwendet werden. Man benutzt von den Säureanlagerungssalzen bevorzugt diejenigen, die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Alkansulfonsäuren sowie mit Xanthin-Derivaten mit einem Wasserstoffatom mit Säurereaktion erhalten werden und von den quaternären Ammoniumsalzen diejenigen, die mit Alkylhalogeniden, wie Methylchlorid, -bromid oder -jodid, mit Hydroxyalkylhalogeniden, beispielsweise 2-Hydroxyäthylchlorid, -bromid oder -jodid, mit Alkylsulfaten, beispielsweise Dimethylsulfat, mit Alkylalkylsulfonaten oder Alkylarylsulfonaten, wie Methylmethansulfonat, -benzolsulfonat oder -toluolsulfonat erhalten werden.

In pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet man als aktive Prinzipien ein oder mehrere Produkte der allgemeinen Formel 1 und/oder ihre Säureanlagerungs- und/oder quaternären Ammoniumsalze. Diese Zusammensetzungen werden in der Weise hergestellt, daß sie digestiv, parenteral oder lokal verabreicht werden können. Sie können fest oder flüssig sein und in den in der Humanmedizin verwendeten üblichen pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granalien, Lösungen, Sirupsorten, Suppositorien, injizierbare Präparate, Pomaden, Crems, Gele oder Aerosole; sie werden

. nach den üblichen Verfahren hergestellt. Das oder die aktiven Prinzipien können darin mit in pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise verwendeten Exzipienten zusammengebracht werden, wie mit Talkum, Gummi arabicum, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, Fettkörpern tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivaten, Glykolen, diversen Netzmitteln, Dispergierungs- oder Emulgierungsmitteln und Konservierungsmitteln.

Die substituierten 9,10 - Äthano - 9,10 - dihydroanthranole-(9) der Formel 3 können nach dem Verfahren hergestellt sein, das in der deutschen Offenlegungsschrift 1 618 908 beschrieben ist.

Es folgen Beispiele für die Durchführung der Erfindung:

B ei s ρ i e 1 1

9-(2-Dimethylaminoäthoxy)-9,10-äthano-9,10-dihydro-2-methylanthracen und sein Hydrochlorid

A. Herstellung der Base

Man bringt eine Suspension von 23,6 g (0,1 Mol) 9,10-Äthano - 9,10 - dihydro - 2 - methylanthranol - (9), 14,4 g (0,1 Mol) 2 - Dimethylaminochloräthanhydrochlorid und 16 g (0,4 Mol) gepulvertes Natriumhydroxyd in 200 ml Benzol unter Rühren 8 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Nach dem Herunterkühlen der Mischung auf 40 bis 50⁰C gibt man erneut 14,4 g (0,1 Mol) 2-Dimethylaminochloräthanhydrochlorid hinzu und setzt die Rückflußbehandlung unter Rühren 15 Stunden lang fort. Nach dem Abkühlen saugt bzw. schleudert man die Mineralsalze ab, die mit Benzol gewaschen werden. Man engt die vereinigten benzolischen Lösungen ein und destilliert den Rückstand. Man erhält 27,3 g (89%) 9-(2-Dimethylaminoäthoxy) - 9,10 - äthano - 9,10 - dihydro-2-methylanthracen in Form eines Öls, das bei 0,2 mm Hg bei 172 bis 176° C siedet und das zu weißen Kristallen erstarrt. Schmelzpunkt: 53 bis 55°C (Heiztischmikroskopbeobachtung) nach Umkristallisieren aus Pentan.

Summenformel: C₂₁H₂₅NO.
Berechnet ... C 82,0, H 8,2%; gefunden .... C 82,2, H 8,3%.

B. Herstellung des Hydrochlorids

Man gibt 0,05 Mol Chlorwasserstoffsäure gelöst in absolutem Äthanol zu 15,35 g (0,05 Mol) der vorstehenden, in absolutem Äthanol gelösten Base. Nach Kühlen bei 0⁰C saugt bzw. schleudert man 14,5 g 9 - (2 - Dimethylaminoäthoxy) - 9,10 - äthano - 9,10 - dihydro - 2 - methylanthracenhydrochlorid in Form von weißen Kristallen ab. Schmelzpunkt: 213 bis 214° C (Heiztischmikroskopbeobachtung) nach Umkristallisieren aus Äthanol.

Summenformel: C₂₁H₂₆ClNO.

Berechnet .... C 73,3, H 7,6%; gefunden .... C 73,5, H 7.6%.

409 543/358

Beispiel 2

9-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-9,10-äthano-9,10-dihydro-2-methylanthracen und sein Hydrochlorid

A) Herstellung der Base

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel IA beschrieben, aber unter Verwendung von 17 g (0,1 Mol) 2 - Pyrrolidinochloräthan hydrochlorid (zweimal) erhält man 27 g (81%) 9 - (2 - Pyrrolidinoäthoxy)-9,10 - äthano - 9,10 - dihydro - 2 - methylanthracen in Form eines Öls, das bei 0,2 mm Hg bei 194 bis 196° C siedet und das zu weißen Kristallen erstarrt. Schmelzpunkt: 71⁰C (Heiztischmikroskopbeobachtung) nach Umkristallisieren aus Pentan.

Summenformel C₂₃H₂₇NO.
Berechnet ... C 82,8, H 8,2%;
gefunden .... C 82,7, H 8,1%.

B) Herstellung des Hydrochlorids

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 1B beschrieben, aber unter Verwendung von 16,65 g (0,05 Mol) der vorstehenden Base erhält man 16,9 g 9 - (2 - Pyrrolidinoäthoxy) - 9,10 - äthano - 9,10 - dihydro-2-methylanthracenhydrochlorid in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 190 bis 191°C (Heiztischmikroskopbeobachtung) nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äther.

Summenformel: C₂₃H₂₈ClNO.

Berechnet ... C 74,7, H 7,6%;
gefunden .... C 74,6, H 7,5%.

Beispiel 3

9-(2-Dimethylaminoäthoxy)-9,10-äthano-9,10-dihydro-2-methoxyanthracen und sein Hydrochlorid

A) Herstellung der Base

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel IA beschrieben, aber unter Verwendung von 25,2 g (0,1 Mol) 9,10 -Äthano - 9,10- dihydro - 2 - methoxyanthranol - (9) erhält man 26,4 g (82%) 9 - (2 - Dimethylaminoäthoxy)-9,10-äthano-9,10-dihydro-2-methoxyanthracen in Form eines Ols, das bei 0,2 mm Hg bei 190 bis 192°C siedet.

B) Herstellung des Hydrochlorids

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 1B beschrieben, aber unter Verwendung von 16,15 g (0,05 Mol) der vorstehenden Base erhält man 15,2 g 9 - (2 - Dimethylaminoäthoxy) - 9,10 - äthano - 9,10 - dihydro - 2 - methoxyanthracenhydrochlorid in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt 177 bis 178° C (Heiztischmikroskopbeobachtung) nach Umkristallisieren aus Isopropanol.

Summenformel: C₂₁H₂₆ClNO₂.

Berechnet ... C 70,1, H 7,3%;
gefunden.... C 70,1, H 7,3%.

9,10 -Äthano - 9,10 - dihydro - 2 - chloranthranol - (9) erhält man durch Einengen der von der Reaktion herstammenden benzolischen Lösungen einen festen Rückstand, den man aus Petroläther (von 35 bis 50⁰C siedende Fraktion) umkristallisiert. Man erhält 23 g (70%) 9-(2-Dimethylaminoäthoxy)-9,10-äthano-9,10-dihydro-2-chloranthracen in Form von cremeweißen Kristallen. Schmelzpunkt: 92°C (Heiztischmikroskopbeobachtung).

Summenformel: C₂₀H₂₂ClNO.

Berechnet ... C 73,3, H 6,8%;
gefunden .... C 73,4, H 6,8%.

■5 B) Herstellung des Hydrochlorids

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 1 B beschrieben, aber unter Verwendung von 16,4 g (0,05 Mol) der vorstehenden Base erhält man 13,8 g 9 - (2 - Dimethylaminoäthoxy) - 9,10 - äthano - 9,10 - dihydro - 2 - chloranthracenhydrochlorid in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 216 bis 22O⁰C (Heiztischmikroskopbeobachtung) nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Isopropanol.

Summenformel: C₂₀H₂₃Cl₂NO.

Berechnet ... C 65,9, H 6,4%;
gefunden .... C 65,8, H 6,3%.

35

Beispiel 5

9-(2-Dimethylaminoäthoxy)-9,10-äthano-9,10-dihydro-4-chloranthracen und sein Hydrochlorid

A) Herstellung der Base

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel IA beschrieben, aber unter Verwendung von 25,7 g (0,1 MoI) 9,10 -Äthano - 9,10 - dihydro - 4 - chloranthranol - (9) erhält man durch Einengen der von der Reaktion herstammenden benzolischen Lösungen ein öl, das langsam erstarrt und aus Pentan umkristallisiert wird. Man erhält 18,4 g (56%) 9 - (2 - Dimethylaminoäthoxy) - 9,10 - äthano - 9,10 - dihydro - 4 - chloranthracen in Form von cremeweißen Kristallen. Schmelzpunkt: 6O⁰C (Heiztischmikroskopbeobachtung). -

Summenformel: C₂₀H₂₂ClNO.
Berechnet ... C 73,3, H 6,8%;
gefunden'.... C 73,3, H 6,8%.

Beispiel 4

9-(2-Dimethylaminoäthoxy)-9,10-äthano-9,10-dihydro-2-chloranthracen und sein Hydrochlorid

A) Herstellung der Base

Bei gleicher Arbeitsweise, wie im Beispiel IA beschrieben, aber unter Verwendung von 25,7 g (0,1 Mol)

60

B) Herstellung des Hydrochlorids

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 1B beschrieben, aber unter Verwendung von 16,4 g (0,05 Mol) der vorstehenden Base erhält man 15 g 9 - (2 - Dimethylaminoäthoxy) - 9,10 - äthano - 9,10 - dihydro-4-chloranthracenhydrochlorid in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 218°C (Heiztischmikroskopbeobachtung) nach Umkristallisieren aus Isopropanol.

Summenformel: C₂₀H₂₃Cl₂NO.

Berechnet ... C 65,9, H 6,4%;
gefunden .... C 65,7, H 6,3%.

Beispiel 6

9-(2-Dimethylaminoäthoxy)-9,l O-äthano-9,10-dihydro-1-chloranthracen und sein Hydrochlorid

A) Herstellung der Base

Man arbeitet unter Stickstoff und bringt eine Suspension von 25,7 g (0,1 Mol) 9,10-Äthano-9,10-dihydro -1 - chloranthranol - (9) und 5,3 g (0,11 Mol) einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Paraffinöl in 300 ml Toluol 5 Stunden lang unter Rühren und Rückfluß zum Sieden. Nach Abkühlen der Mischung auf 40 bis 5O⁰C gibt man 14 g (0,13 Mol) frisch destilliertes 2-Dimethylaminochloräthan hinzu und hält 15 Stunden lang unter Rückfluß am Sieden. Nach Abkühlen saugt bzw. schleudert man die mineralischen Salze ab, die man mit Toluol wäscht. Man engt die vereinigten Toluol-Lösungen ein und destilliert den Rückstand. Man erhält 15,1 g (46%) 9-(2-Dimethylaminoäthoxy) - 9,10 - äthano - 9,10 - dihydro-1-chloranthracen in Form eines UIs, das bei 0,2 mm Hg bei 175 bis 180⁰C siedet und das zu weißen Kristallen erstarrt. Schmelzpunkt: 70 bis 74°C (Heiztischmikroskopbeobachtung) nach Umkristallisieren aus Pentan.
Summenformel: C₂₀H₂₂ClNO.

Berechnet... C 73,3, H 6,8%;

gefunden.... C 73,3, H 7,0%.

B) Herstellung des Hydrochlorids

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 1 B beschrieben, aber unter Verwendung von 16,4 g (0,05 MoI) der vorstehenden Base erhält man 11 g 9 - (2 - Dimethylaminoäthoxy) - 9,10 - äthano - 9,10 - dihydro-l-chloranthracenhydrochlorid in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 209 bis 211⁰C (Heiztischmikroskopbeobachtung) nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropanol und Äther. Summenformel: C₂₀H₂₃Cl₂NO.

Berechnet
gefunden .

C 65,9, H 6,4%;
C 66,0, H 6,5%.

Beispiel 8

9-(2-Dimethylaminopropoxy)-9,1 O-äthano-9,10-dihydro-3-chloranthracen und sein Hydrochlorid

A) Herstellung der Base

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 6A beschrieben, aber unter Verwendung von 25,7 g (0,1 Mol) 9,10 -Äthano - 9,10 - dihydro - 3 - chloranthranol - (9) und 15,9 g (0,13 Mol) der frisch destillierten Base, die ausgehend von 1 - Dimethylamine - 2 - chlorpropanhydrochlorid erhalten wird, gelangt man zu 25 g (73%) 9-(2-Dimethylaminopropoxy)-9,10-äthan ο - 9,10 - dihydro - 3 - chloranthracen in Form eines UIs, das bei 0,2 mm Hg bei 175 bis 186° C siedet.

B) Herstellung des Hydrochlorids

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 1B beschrieben, aber unter Verwendung von 16,4 g (0,05 Mol) der vorstehenden Base erhält man 9,8 g 9 - (2 - Dimethylaminopropoxy) - 9,10 - äthano - 9,10 - dihydro-3-chloranthracenhydrochlorid in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 114 bis 116°C (Heiztischmikroskopbeobachtung) nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropanol und Äther.

Summenformel: C₂₁H₂₅Cl₂NO.

Berechnet ... C 66,7, H 6,7%; gefunden .... C 66,7, H 6,6%.

Beispiel 9

9-(2-Dimethylaminoäthoxy)-9,10-äthano-9,10-dihydro-10-methylanthracen und sein Hydrochlorid

A) Herstellung der Base

Beispiel 7

9-(2-Dimethylarninoäthoxy)-9,10-äthano-9,10-dihydro-3-chloranthracen und sein Hydrochlorid

A) Herstellung der Base

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 6A beschrieben, aber unter Verwendung von 25,7g (0,1 Mol) 9,10 -Äthano - 9,10 - dihydro - 3 - chloranthranol - (9) erhält man 16,8 g (51%) 9 - (2 - Dimethylaminoäthoxy) - 9,10 - äthano - 9,10 - dihydro - 3 - chloranthracen in Form eines UIs, das bei 0,2 mm Hg bei 182 bis 186° C siedet.

B) Herstellung des Hydrochlorids

Bei gleicher Arbeitsweise, wie im Beispiel 1B beschrieben, aber unter Verwendung von 16,4 g (0,05 Mol) der vorstehenden Base erhält man 12 g 9 - (2 - Dimethylaminoäthoxy) - 9,10 - äthano - 9,10 - dihydro-3-chloranthracenhydrochlorid in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 195 bis 196°C (Heiztischmikroskopbeobachtung) nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropanol und Äther.

Summenformel: C₂₀H₂₃Cl₂NO.

Berechnet ... C 65,9, H 6,4%;
gefunden .... C 65,7, H 6,7%. Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel IA beschrieben, aber unter Verwendung von 23,6 g (0,1 Mol) 9,10-Äthano-9,10-dihydro- 10-methylanthranol-(9) erhält man 27,6 g (90%) 9 - (2 - Dimethylaminoäthoxy) - 9,10 - äthano - 9,1 Q - dihydro - 10 - methylanthracen in Form eines UIs, das bei 0,5 mm Hg bei 182° C siedet.

B) Herstellung des Hydrochlorids

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 1B beschrieben, aber unter Verwendung von 15,35 g (0,05 Mol) der vorstehenden Base erhält man 15,4 g 9-(2-Dimethylaminoäthoxy)-9,10-äthano-9,10-dihydro-10-methylanthracenhydrochlorid in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 231 bis 233°C (Heiztischmikroskopbeobachtung) nach Umkristallisieren aus Äthanol.

Summenformel: C₂₁H₂₆ClNO.

Berechnet... C 73,3, H 7,6%; gefunden.... C 73,5, H 7,5%.

Beispiel 10 Man stellt Tabletten folgender Rezeptur her

9-(2-Dimethylaminoäthoxy)-9,10-äthano-9, lO-dihydro-2-chlor-

anthracenhydrochlorid 25 mg

Exzipient q. s. p. eine Tablette zu 200 mg

Zusammensetzung des Exzipienten: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat.

Beispiel 11
Man stellt einen Sirup folgender Rezeptur her

9-(2-Dimethylaminoäthoxy)-9,10-äthano^.lO-dihydro^-chlor-5

anthracenhydrochlorid 100 mg

Exzipient gezuckert und aromatisiert

q. s. ρ 100 ml

B ei s pi e 1 12 ίο

Man stellt injizierbare Präparate folgender Rezeptur her

9-(2-Dimethylaminoäthoxy)-9,10-äthano^lO-dihydro^-chlor-15

anthracenhydrochlorid 25 mg

wäßrige Lösung q. s. ρ 5 ml

Beispiel 13
Man stellt eine Hautcreme folgender Rezeptur her ²⁰

9-(2-Dimethylaminoäthoxy)-9,10-äthano-9,10-dihydro-2-chloranthracenhydrochlorid 2 g

Exzipient, emulgiert, q. s. ρ 100 g 25

Beispiel 14
Man stellt eine Hautcreme folgender Rezeptur her

9-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-9,10-äthano- 30

9,10-dihydro-2-methylanthracenhydrochlorid 2 g

Exzipient, emulgiert, q. s. ρ 100 g

Die überlegenen Eigenschaften der erfindungs- 35 gemäßen Verbindungen lassen sich der folgenden tabellarischen Zusammenfassung von Vergleichsversuchsergebnissen entnehmen. Die Tabelle 2 zeigt die in vivo bestimmten Antihistamin - Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Aminoäther gemäß Beispiel 1 bis 9 im 40 Vergleich zur Wirksamkeit des Benzoctamins (9-Me-

thylaminomethyl - 9,10 - dihydro - 9,10 - äthano - (1,2)-anthracenhydrochlorid), das zur Gruppe der in der schweizerischen Patentschrift 397 658 beschriebenen Verbindungen gehört, bekannt unter dem Handelsnamen »Tacitine«.

Die Prüfung der Antihistaminwirksamkeit der verschiedenen Produkte wurde in folgender Weise durchgeführt:

Für Versuche wurden vigile Meerschweinchen von 300 bis 500 g Gewicht verwendet. Diesen wurde Histamin intravenös (über die Jugular- oder Penisvene) in Form des Dihydrochloride in einer Dosis von 0,8 mg/kg injiziert. Diese Doses führt bei den nichtgeschützten Tieren in weniger als 5 Minuten zum Tode.

Die zu untersuchenden Verbindungen wurden (jeweils in Form des Hydrochlorids) 30 Minuten vor der Histamininjektion in unterschiedlichen Dosen subkutan verabreicht. Bestimmt wurde die zu 50% wirksame Dosis (DE₅₀, die bei 50% der Tiere einen ausreichenden Schutz gewährleistet.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt.

Wie man sieht, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine viel höhere (Faktor 6 bis 12) Antihistaminwirksamkeit als das bekannte Handelsprodukt.

Die Toxizität des Benzoctamins wurde nicht gesondert bestimmt, sie kann jedoch mit einiger Sicherheit an Hand von Literaturdaten geschätzt werden: So werden im Archiv Int. Pharmacodyn. 201 (1973), S. 25 bis 41 bei der Maus bestimmte DL^-Werte von 30 mg/kg (bei intravenöser Verabreichung) und 280 mg/kg (bei oraler Verabreichung) angegeben. Die DL₅₀ bei der Maus bei intraperitonealer Verabreichung dürfte danach bei 100 bis 150 mg/kg liegen. Mit Sicherheit ist sie jedoch mit derjenigen der erfindungsgemäßen Produkte vergleichbar, so daß der erhebliche Unterschied in der Antihistaminwirksamkeit nicht durch eine entsprechend geringere Toxizität des bekannten Produktes kompensiert wird.

Tabelle Vergleichsversuchsergebnisse

Ο —Α

Beispiel	R	R'	—A —	/■ — N \ R₂	DE₅₀ subkutan in mg/kg Meerschweinchen	DL₅₀ i. p. in mg/kg Maus
1	CH3-2	H	-CH₂-CH₂-	CH₃ — N CH₃	0,025	168

Beispiel

15

Fortsetzung

CH3-2

CH₃-0-2

Cl-2

Cl-4

Cl-I

Cl-3

Benzoctamin

CH,-

CHt CHt

-CH₂-CH₂-

-CH₇-CH,-

-CH₂-CH₂-

-CH₂-CH-CH₃

—CH₂ CH₂

■nQ

— N

,CH₃

^VCH₃ CH₃

— N

CH₃ CH₃

— N

—N

CH₃ ,CH₃

^CH₃ ,CH₃

^CH₃ CH₃

—N

CH₃ CH₃

— N

CH₃

16

I)K₅₁,

MibkuUin in mg kg Meerschweinchen

0,025

0,025-0,050

0,050

> 0,050

0,025-0,050

> 0,050

0,050

0,3

pu,

i. p. in mg kg Maus

130

175

161

43,5

172

152

209

543/358

Claims

Patentansprüche:

1. Aminoäther von 9,10-Äthano-9,10-dihydroanthranolen-(9) der allgemeinen Formel

(D

X —A —N

(2)