DE1618916A1

DE1618916A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Aminoaether von 9,10-AEthano-9,10-dihydroanthranolen-(9) und ihrer Salze

Info

Publication number: DE1618916A1
Application number: DE19671618916
Authority: DE
Inventors: Roger Ratouis; Prof Dr Boissier Jacque Robert
Original assignee: Societe Industrielle pour la Fabrication des Antibiotiques SA SIFA
Current assignee: Societe Industrielle pour la Fabrication des Antibiotiques SA SIFA
Priority date: 1966-06-03
Filing date: 1967-06-27
Publication date: 1971-06-24
Also published as: FR1491340A; NL6707745A; DE1618908B2; FR5884M; BE699396A; GB1186559A; DE1618916C3; GB1180948A; NL148589B; US3576000A; CA918151A; BE700987A; DE1618908A1; NL6709323A; DE1618916B2

Description

Patentanwalt· Beetz u. Lamprecht

· 501-12.517P 4. Februar 1970

P 16 18 Qi6.q (s lio 536)

1. Neue Aminoäther von 9,10»Ä'thano-9,10~dihydroanthranolen-(9) der allgemeinen Formel:

RV

(D

0 - A

in der R und R¹, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten oder einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder einen Trifluormethylrest, wobei zumindest einer der Substituenten R und R¹ kein Wasserstoff ist» in der weiter A ein linearer oder verzweigter Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen 1st und IU und R₂, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff, niedere Alkylresto oder niedere Hydroxyalkylrestö sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom N einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylrestö substituierten heterocyclischen Rest bilden, wie einen Piperidyl-, Pyrrolidinyl-, Korpholinyl- oder Plperazlnylrest und ihre Säureanlagerunga-

BADORIGINAL

i '"'''"^J ' '* ^x"^<dcrurie8flM·^v>
4> °' ^|{'

ein oder mehrere niedere Alkyl- oder Hydrojcyallcylreste substituierten heterocyclischen Rest bilden sovjle ihra SUure&nlssoi'unr und quaternären Ammoniumsalze.

Unter den niederen Alkyl«, Alkoxy- odor Hydrosyalkylreoten sind Reste zn verstehen, die höchstans 5 Kohlenstofiatome enthalten.

Von den vorstellend angeriebenen heterocyclischen Resten kann man beispielsweise die Plperidyl», Pyrroiidinyl-·, Eiorpholinyl·» und Piperasinylieeste nennen.

Die neuen Produkte haben sich als sehr.nutalich in der Huiüüntheraple erwiesen* insbesondere als Antihistamine und Lokalanüathetika.

GemLiS der Erfindung konnsn die Äniinoä'cher der allgsmeinen Formel (1) dadurch hergestellt werden» daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

(2) R₂

in der X ein Halogen oder ein Bensolsulfonyl-, Toluoleulfonyl- oder Methansulfonylrest i3t und A, R₁ und Rg die oben ange-

BAD ORIGINAL 109826/1831

— "5 —

gebene Bedeutung haben, mit einem substituierten 9₉10-Äthano-9«10~dihydroanthranol~(9) der allgemeinen formell

(3)

in der R und R¹ die bereits angegebene Bedeutung haben und einem alkalischen Mittel reagieren läßt und am Jände der Reakti; r. das erhaltene Produkt der Formel (1) isoliert«.

Das Verfahren kann vorzugsweise unter den folgenden Bedingungen ausgeführt werden:

Man läßt- ein 9_S10-Athano~9t10-dihydroanthranol-(9) der Formel (3) in Gegenwart sines alkalischen Mittels mit einem

gegenüber der stöchioaotrisch notwendigen Menge großen über· f

schuß einer Verbindung der Formel X-A-N

»H,

(2)

{beispielsweise mit der doppelten Menge) reagieren. Wenn man eine Verbindung der Formel (2) verwendet^ bei der X ein Halogtr ist, benutzt man sie bevorzugt in Form ihres Salzes mit einer Wasserstoffsäure; die Menge des zum Reaktionsmilieu zugegebenen alkalischen Mittels muß dann erhöht werden»

In der Praxis gibt man die Verbindung der Formel (2) vorzugsweise in awei Anteilen zu der Mischung von alkalischem

. 109826/1831

BAD ORIGINAL

mittel und 9i10-Äthano-9,10~dihydroanthranol-(9) der Formel (3) in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie .benzol oder Toluol. I)aa alkalische Mittel, das beispielsweise wasserfreies Natrium- oder Kaliumhydroxyd sein kann, wird in großem ÜDerschuß verwendet und man arbeitet unter Rühren Dei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieua.

JKaCh Beendigung der Reaktion trennt man die mineralischen ; Komponenten durch Filtrieren ab und man. isoliert das Produkt der allgemeinen Formel (1) durch Rektifizieren des Filtrate oder durch jedes andere übliche Mittel. *

Man kann das erfindungsgetnäße Verfahren auch durchführen, indem man als alkalisches Mittel ein Metallhydrid (vorzugsweise Natriumhydrid) verwendet; in diesem Falle stellt man zunächst das Metallsalz eines 9_e10-Äthano-9,10-dihydroanthranols-{9) der Formel (3) her_p indem man diesen Alkohol iiit einer äquimelekulai'en Menge Metallhydrid reagieren läßt« Man führt diese ' \ Reaktion in einem wasserfreien Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol durch, indem man voraugsweiae in trockener IriertgaßatmosphSre, wie in otickstoir und bei der Siedetemperatur des Keaktionsmilieus aroeitet. Man läßt dann dae erhaltene Metal!derivat, ohne es isolieren zu üiü^aerij mJ.t einer Verbindung der Formel (2) reagieren, die sur lleaktionsiaiöchung zugegeben 'vird> wooei man unter Rühren oei der SJ.edeteraperiitur der Mischung aroeiteto Nach Beendigung der Reaktion trennt man die gebildeten mineralischen Komponenten durch Filtrieren ab und isoliert das erhaltene Produkt der

109826/1831

BAD ORJGINAL . . ; - ■

allgemeinen EOrmel (1) durch Rektifizieren des Filtrate oder Jedes afidsre gebräuchliche Mittel»

IOie Arainoäther der allgemeinen i'ormel (1) haben basische !«igessss haften und gemäß der Erfindung können ihreSäureanlagenuigs sei se' durch Einwirkung entsprechender mineralischer oder, organisciiai* Säuren auf die Aminoether hergestellt we-rden? wobei vorzugswsise in Gegenwart einea Lösungsmittels gearbeitet wird» Man Viählt bevorzugt wasserfreie Lösungsmittel^ wie beispielscs Benzols Äthyläther ₉ Äthanol oder AcetonO Die<-quaternären können gemäß derürfindung durch Jüinviirkenlassen

Quaternisierungcaiittel auf die Aminoäther der 3?cmisl (1) erhalten '«erdenρ wobei -in'Gegenwart eines Lösungs= mitt-els gearoeitet wird; man'wählt vorzugsweise'v/ass-er'freie Lösung3i.-(ittel, wie beispielsweise Äthylätherj, -Acetonitril_s Aceton,, Dioxan, Methanol oder Äthanol _o Die Salze können gegebenenfalls ohne vorangehende Isolierung dea AniinQa.thers der allgemeinen l^?orinel (1) direkt in dem Reaktionsmilieu herge° tftelliS v/erden, in dem der Aminoäther anfällt«

Dia Aminoäther der ii'ormel (1) und .ihre Salze bilden üubstanzerip die in der Humantherapie sehr nützlich sind, insbe~ sondere wegen ihrer bemerkenswerten Antlhiötaniin·* und lokalanästhetischen Eigenschaften.

toxikologische und pharmafcologische Untersuchung zeig te ih^e hohe Wirksamkeit und ihre grofJe iJedeutungo'

iiia oei toxtkolögisehen Prüfungen (Bestimmung dear DIi 50),

bei Untersuchungen αer Antihistaminwirkung und der lokalunästhetischen wirlcsamksdt erhaltenen Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben in welcher aufgeführt

a) Die oei intraperitonealer Verabreichung bai der Maus

bestimmten SL 5O-Wertej

b) die 5O50 inhibierenden Konzentrationen (CrIe50)» die n. isolierten Meerschweinehendara nach der Magnus-Technik beotiarat wurden und die Gegenwirkung dieser Verbindungen gegenüber der kontrahierenden Wirkung des Histamine ss&genj

c) die Zahl der beim Meerschweinchen durch subkutane Verabreichung von 20 mg/kg der untersuchten Verbindungen antiigonisierten Histamin-iSinheitsletaldosenj die bei dieser Untersuchung angenommene Histamin-Einheitßletaldosis beträgt 0,8 rag/kg Histamindihydrochlo-Tid, das 30 Minuten nach dar untersuchten Verbindung intravenös verabreicht wurde., Bis Zahl der durch eine Verbindung antagonisierten Histamin-Einheitaletaldosen Yerarvschaulichs das Ausmaß der Λ/itihistanr.-ii Wirksamkeit in vivo*

d) Die an dei H01 ,haut des Kaninchenaugen nach der Hegnie.v~Technik bestimmten Summen der Zahl der .Erregungci.; die ein MaB oind flir die lokalanäathetischo Wirkaamkeit (eomptes randua de l'Aoademie des Soiences 1025, VJXt 558}» Bei dtieaey PrUiung wurde jeweiia eine i 5t»ige Löaung der

BAD ORIGINAL VO 9 8 2 6 / 1 83 t

161 §31S

untersuchten Verbindung verwendet. Die erwähnten Zahlen sind die Anzahlen der Erregungen, die notwendig sind _f umden öculo-Palpebral-Beflex 5 Minutenj, 6 Minuten, 10 Minuten und dann alle 5 Minuten nach dem Einträufeln hervorzurufen, wobei dieDacer der Untersuchung insgesamt eine Stunde beträgt,.

10 9826/1831 BAD

- B Tebei]e

1518916

Beispiel

ClI ₂-

CH₅-2
CH,-0-2

03-2

Cl -4

C1-1

öl -3

H
H

H
H
H

-A-

H -Ci^-.911-

' C

-H'

CH,

N,

CH₇

/ΑΙ..

-N.

Ch

₆L.50

Klaus (mg/kg)

168

130 175

97 161 Cd.50
Meerochwein-

darra 5-10 °

2.10"⁸
5.10"⁷

2.10"

43ο 5 2. 10'

17;.·. 10"

- ¹ 1 ^CIi: ·

1 8 3- -κ

Antihista in vivo

600

600 800

1000 1000 800-100C

1000

UOC 60.

Lotnlun-l öathetf ache Wr»Ι

615

1 3b

149

109.

369

116

537 i

J)I»3 V(?-i)i.nduni?ei." wurden :CUr die U vorv/entli'i,,

^on in Form dor Hydrochloride

COPY BAD ORIGINAL

1 e 1 89 1

Die vorstehende Tabelle zeigt:

a) die besonders bemerkenswerte Antihistaminwirkung von

cenhydrochlorid, von 9-(2-Dimethylaminoäthöxy)-9,10-äthano-9_s10-dihydro^-chloranthracenhydrochlorid und von 9-(2-Dimethylemino· a.thoxyJ-9,10-äthan·—9t10-dihydro—3-chloranthracenhydrochlorid; sowie

b) die hohe lokalanästhetische Wirksannceit von 9-(2-Dimethylamin3äthoxy)-9,IO-äthano-9,10-dihydro-i-chloranthracenhydrochlorid und von 9-(2-Pyrrolidinoäthöxy)-9p10-äthano-9yIC-dih.ydrQ-2-methylanthracenhydrochlorid.

Wegen ihrer sehr Interessanten pharmakologiachen Eigenschaften bilden die neuen Aminoether der allgemeinen Formel (' ) und ihre t3äureanlagerung3- und quaternaren Ammoniumsalze kedikam«nte₉ die in der Humantherapie sehr nützlich sind, insbesondere als Ant !histamine, Antianaphylaktilra, Mittel zur. Bekämpfung von Brechreiz (aniineuseeux) und als Lokalanästhetika, öle- können daher oei der allgemeinen oder lokaler. Behandlung von Allergosen (v:ie beispielsweise Rhingllergosen, bei allergischen / athma, Mafc^nachleimhautentzii.idungen, Nesselfiebeip Kontafct-Hautrelzingen, fctezeman oder riryijhemen) verwandet worden sowie bei den allgemeinen Indikationen für Lokalanästhetika in Medizin, Chirurgie und Zahnmedizin,,

Die brauchbare Dosis ist js nach verwendetam Produkt,

der in Präge stehenden.L£iden und

1 0 9 8 2 S / 1 8 3 1 P^ö ORIGINAL

- ίο -

der Art der Verabreichung variabel; sie kann beispielsweise bei der Behandlung von Allergoaen 2 mg bis 250 mg pro Tag bei oraler Verabreichung beim Menschen betragen; bei Anwendung in der Lokalanästhesie liegen die bevorzugten Konzentrationen swischen O₉5$ und 10$„ Selbstverständlich sind diese Angaoen nicht einschränkend zu verstehen«

Die neuen Aminoäther der allgemeinen i'orrnel (1) können als'Medikamente entweder in i'orm der Basen oder als pharmazeutisch akzeptable Säureanlagerungs- oder quaternaie Ammonium·= salse verwendet werden« Man benutzt von den Säureanlagerungssalzen bevorzugt diejenigen, die mit Salzsäure» Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure₉ Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, .Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure,. Weinsäure, Zitronsnsäüre, Benzoesäure, Alkansulfonaäuren sowie mit Xanthin-Derivaten mit einem Wasserstoffatom ir.it Säurereaktion erhalten werden und von den quaternären Ammoniumsalaen diejenigen „ die mit Alkylhalogeniden_p wie beispielsweise Methylchlorid, »broiaid oder -jodid₅ mit HydroxyalkylhaXo- -geniden, wie beispielsweise 2-Hydroxyäthylchiorid, -bromid odei' -jodid, mit- Alfcylsulfateiij- wie beispielsweise Dimethylsulfat, niit Alkylalkylsulfonaten oder Alkylarylsulfonaten, '.vie Methyl* raethanaulfonat, »benzolsulfonat oder -toluolsulfonat erhalten vierden» .

In pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet man als aktive Prinzipien ein oder mehrere Produkte der allgemeinen formel (1)und/oder ihre SäureanlagerungS" und/oder quaternären

26/ 183 1 BADORiGlNAL

1518916

Mese Zusammensetzungen-werden- Injier Weise hergestellt j daS sie digestiv,parent&ral oäes loteal yerattreicht vierten Icönnerio Sie können fest oder flüssig sein und in den in der Huraanrasdizin -yerwendoten Iiblichsn formen, vorliegen_p wie beispielsweise als eiiifacixe oder dragier te Tabletten* .-Kapseln, Granalien_p LSsungönj Slrwpaprtens Suppo aitos'ieiig injissierbare Präparates Poraaden_s Gremeöp Gele oder üerosale; sie werden nach den üblichen Verf-nhien ])ss oder- die aktiven Prinzipien, kötinen darin mit in p tischen Zussmmensetsungen üblichervjeise .\^reiwendetcn Sksipienten -suaammengebracht \verden_P wie mit ihlicura,- GumniiaPsbilcumi Laktosa.·. StärJce₉ Magnesiumötearatp Kakao Dutt er, wässrigen ©der niGhtwässrigen 'Trägern_B FettkÖrpern tiei'ischen oder pflanzliclien Ureprimgs, Paraffinderivat en, ölylcolen_s diversen Hetzmittelnj

oder ISmuXgierungsmitteln und ICo na armierung s-

Die substituierten gp10~Äthano~9p10-dihydrüanthranole-(9) der iOrmel (5) können nach dein Verfahren hergestellt seiny das in der deutschen.Patentanmeldung S 110 1Q7 X¥l?/12 ο der Arvtaelderin -vom 51.5» 1967 mit dem Titel "Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 9₉10-Athano~9p lO-diliydroanthrano le«(9)"· beschrieben ist-,

Es folgen aichteinschränlcende Beispiele für die führung der ürfindungi

Beispiel 1

raethylarithracen und sein HydLochiorid ; ^O 9 82 67 18 3

BAD ORIGINAL

A) Herstellung dor Base

Man bringt eine Suspension von 23,6 g (O₉1 MoI) 9_P10-Äthano-9_s10~dihydro~2-methylanthranol-(9), 14₉4 g (0,1 KoI) 2-Dimethylaminochloräthanhydrochlorid und 16 g (O₉ 4 Molen) gepulverfces Natriumhydroxyd in 200 ml Benzol unter Rühren 8 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden» Nach dem Herunterkühlen der Mischung auf 40 bis 50⁰G gibt man erneut 14₉4 g (0„1 Mol) 2~Dimethylaminochloräthanhydrochlorid hinau und setzt die Rüekflußbehandlung mit Rühren 15 Stunden lang fort_Q Nach dem Abkühlen saugt bzw.. schleudert man die Mineralsalze ab, die mit Benzol gewaschen werden,, Man engt die vereinigten bervsolisehen lösungen ein und destilliert den Rückstände Man erhält 27 _P 3 £ (3S⁰A) 9«=(2-MmethylaminoäthQxy)~9_s10-äthano~9₉10-dihydro~2= methylanthrancen in Form eines Öls₉ das bei O₅,2 mmlig bei 172 bis 176°C siedet und das zu weißen Kristallen erstarrte Schmelzpunkts 53 - 55^ΘΟ (Heiztischraikroskopbeobachtung) nach Umkristallisieren aus Pentan_o

Summenformels C

berechnet fi
gefunden $>

B) Herstellung des Hydrochloride

Man gibt 0_p05 Mole Ühlorwasserstoffsäure gelöst in absolutem Äthanol zu 15_P35 g (0,05 Molen) der vorstehende^ in absolutem Äthanol gelösten Base,, Wach Kühlen bei O⁰G saugt

-J0 9 8 2 6/1831 BAD ORIGINAL

^H	25	N	0	H
C				Ö_S2
82	,0			8,3
82	,2

/ - 13 »

schleudert man 14₉5 g 9-(2-Dimethylarainoäthoxy)=>9_s 10-äthano-QffiO-dihydro^-methylanthracenhydrochlorid in Porm von w&ißau Kristallen ab_o Schmelzpunkts 213 - 214°C (Heiztischmilcrookopboobaehtung) nach Umkristallisieren aus Äthanol»

Öummenformels Co₁ Hpg Cl N O

C H

berechnet ?S 73,3 7₉6

gefunden # 73,5 7₉6

Baispiel 2

methylanthracen und sein Hydrochlorid
A) Herstellung der

Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 A beschrieben« aber unter Verwendung von 17 g (O₉I Mol) 2-Pyrrolidinochloräthaii hydrochlorid (zweimal) erhält man 27 g (81j6) 9-(2"PyrrolidinO" äthoxy)~9s10<"äthanö-9_s10-dihydro-2-methylanthracen in Form eines C)Ia, dan bei 0₉2 mnHg.bei 194 - 196°ö siedet und das zu weißen Kristallen erstarrt» Schmolapuulcts 71⁰G (Heiatisch mikroskopbeobachtung) nach Umkristallisieren au3 Pentano

Summenformel«	8	2	^G23	^H27	N O	H
			C		ö,2
berechnet "/>			82,	B	B-1
gefunden ^£A			32,	7
BAD ORIGINAL ¹			183




109

-H-

13) Herstellung des Hydrochloride

Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 B beschrieben, aber uäter Verwendung von 16,65 g (0,05 Mol) der vorstehenden Base erhält man 16₉9 g 9~(2~Pyri'olidinoäthoxy)-9DiO-äthano~9s> 1 : dihydro-^-raethylanthraeenhydrochlorid in SOrm von weißen Kristallene Schmelzpunkts 190 - 191°C (Heiztischrailcroaicopbeobachtung) nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äther»

Su&menformels C₂* H₂₈ Cl N 0

C H

berechnet # 74«7 7₅6

gefunden $> 74»6 7,5

Beispiel 3

9"(2-.Dimethylaminoäthaxy)-9₉10-äthano-9r 10-dihydro~2~ methoxyanthracen und sein Hydroehlorid

A) Herstellung der Base

Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispl.i'- 1 A besehriooer. _t. aber unter Vervvandung von 25₉2 g (ü₉1 Mol) 9$ i0-Ä'Shüno--9_P'i0-dihydro-2-inetho:Kyanthraij,ol"(9) urhalü man 2G, \ g (β2?ί) 9-{2» Dime«,hyiaraluoäfehoxy )··9ρ 10- ':,fchano-9₉ IO-dihydro-2-ruethoxyanthrac ir in Form eines 0Ia₈ das bei 0,2 mmHg bei 190 - W^oi' 6ied3t„

^) Herstellung des Hj^drochlorids

Bei gleicher Arbeitsweise wio in ßei&piel 1 B beschrieben.,

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... 15 ~

*aljer unter Verwendung von 16j 15 g (0,05 Molen) der vorstehenden. Base erhält man 15,2 g 9"-(2~Dimethylarainoäthoxy)"9_s1Ö-ethana-' 9,10-'dihydiO--2-metho3cyanthraⁱ2enhydrochlorid in Form von waiße-rt Kristallenu Schmelzpunkt 177 ~ 178⁰C (Heiztischniikroskopbeohachtung). nach Umkristallisieren aus Isopropanolo

Summenformel:

berechnet i» gefunden ?S

	Cl N (	Λ 1	H
C		1	7,3
7ü,		7,3
70,
Beispiel 4

9--(2-rä:;-ethylaminoäthoxy)'-9? 10-äthano~9_s 10-dihydro-2--chloranthracen und sein Hyclrochlorid

Λ) Herstellung der Base

Bei gleicher Arbeitsweise_s wie in Beispiel * A besohria ■ bea_p aber unter Verwendung von 25,7 g (0₉1 Mol) 9_s10~Äthano-9s.iO-dihjrdro-2"'Chloranthi.^>anol=(9) erhält man durch .Einengen der von der Reaktion herstammenden benzoliseheh Lösungen einen festen Rückstand, den raau aus Petroläther (von 35 bis 5G⁰O siedende Fraktion) unikri&tallisierto Man erhält 23 g (70$) 9'-'(2~Dimethylaiainoäthosy)=9r iO-äthano-9_B 10-c.ihydro-2-chloranthraöeu Va Porm von cremeweißen KristaXleiio 92°G CHeijätiuchiiiilcroakopbeobachtun^)

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BAD ORIGINAL

Siimmenf ormel s

^G20 ^H22	Gl N O	H
C		6,8
73	,3	6 _Ρ 8
73	A

berechnet gefunden

B) Herstellung des Hydrochloride

Bei gleicher Arbeitsweise wie in .Beispiel 1 B beschrieben, aber unter Verwendung von 16₈4 g (0_s05 Molen) der vorstehender Base erhält man 13₉8 g 9~(2~Dimethylaminoäthoxy)-9i> 10-äthanO" 9₉10-dihydro«=»2-chloranthracenhydrochlorid in Form von weißen
Kristallene schmelzpunkt« 216 - 220⁰G (Heiztischmikrosltopbeob· achtung) nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Isopropanolo

Suitimenformeli C_2Q H₂3 Cig N 0

CH

berechnet $> 65 _v3 6₉4

gefunden i» 65_PÖ 6,3

Beispiel 5

anthraien und sein Hydrochlorid
A) Herstellung der Base

Bei gleicher Arbeltsweise wie in Beispiel 1 A beschrieben? aber unter Verwendung von 25»7 g (0,1 Mol) 9_P10-Äthano-9_sΙΟΙ 098 26/1831
BAD ORIGINAL

äihyT!ro~4~chloranthranol-=-{9) erhält man durch Einengen der von der Reaktion herstammenden benaolischen lösungen ein öl_fl das langsam erstarrt und aus Pentan umkriatallisiert wird* Man erhält 10,4 g (56?o) 9~(2-DiaethylaininoäthO3iy)~9i10--äthano«9s10·" dihydrO'"4~chloranthracen in Form von cremeweißen Kristallen,, •Jcbmelspuzikts 60°^ (Heiatischaiikroskopbeobachtung) „

Suiamenformel s G₂₀ H₂₂ Cl H 0

G H

bsrecbnet ^ 73»3 6_P8

gefunden $> 73,3 6_?8

B) Herstellung des Hydrochlorids

Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 B beschrieoan., aber unter Verwendung von 16_P4 g (O₉O5 Molon) der vorstehendea Ease erhält man 15 g 9^CT(2'»Dimethylaminoäthos:y)-"9_S) 10~äthano-9_g lO-dihydiO'^-ehloranthracenhydrochlorid in I?orm von weißen Kristallen« Schmelzpunkts 218⁰C (lleiztischmlkrosicopbeobachtung? naoh üinkristallisier-en aus Isopropanol„

Üumiüenformel.e C₀^ Hp^ Gl^ ΪΙ 0

G H

berechnet fo 65 ₉ 9 6,4

gefunden 'fo 65»7 6,3

Beispiel 6

chloranthracen und sein Hydrochlorid

10 98 26/1831

A) Herstellung der Base

Man arbeitet unter Stickstoff und bringt eine Suspension von 25,7 g (0,1 Mol) 9,10-Äthano-9»10-dihydro-1-chloranthranol und 5»3 g (0,11 Mol) einer 50$igen Dispersion von Matriumhydrld in Paraffinöl in 300 ml Toluol fünf stunden lang unter Eühren und Rückfluß zum Sieden₀ Nach Abkühlen der Mischung auf 40 bis 50⁰C gibt man 14 g (0,13 Mole) frisch destilliert se 2-JOimethylaiainoohloräthan hinzu und hält 15 Stunden lang unter Rückfluß aia Sieden» Nach Abkühlen saugt bzw« schleudert man die rainsralisehen Salze ab, die man mit Toluol wäscht» Man engt die vereinigten Toluol-lösungen ein und destilliert den Rückstand_o Man erhält 15»1 g (46$) 9°(2-Dimethylaminoäthoxy)-9,10-äthano-9,10-dihydro-1~chloranthracen in form eines Öls, das bei 0,2 mmHg bei 175 ~ 180⁰G siedet und das zu weißen Kristallen erstarrt» Schmelzpunkts 70 - 74⁰C (Heiztisehmikroskopbeobachtung) nach Umkristallisieren aus Pentan_o

Summenformel: CgQ H₂₂ 01 N 0

C H

berechnet $ 73»3 6₉8

gefunden % 73,3 7,0

B) Herstellung des Hydrochloride

Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 B beschrieben, aber unter Verwendung von 16,4 g (0,05 Molen) der vorstehenden Base erhält man 11 g 9-(2~Dimethylaminoäthe:>cy)~9»10~äthan·- gjiO-dihydro-i-chloranthracenhydrochlorid in Form von weiden

109826/1831 BAD original

Kristallene Schmelzpunkt« 209 - 211⁰C (Heiatischmikroskopbeobaehtung) nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropanol und Äther»

Suramenformel: . C₂₀ H₂* Cl₂ N 0

C H

berechnet ?S ' "65,9 6,4

gefunden # 66,0 6»5

Beispiel 7

anthracen und sein Hydrochlorid
A) Herstellung der Base

Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 6 A beschrieben, aber unter Verwendung von 25,7 g (O₉1 Mol) 9,10-Äthanol, 10-=· äiüydro-3~chloranthranol-(9) erhält man 16_r8 g (Jj1j6) 9-(2-Di-

in Eorm eines ölSj, das bei O₈2 mmHg bei 182 - 18S⁰C siedet = B) Herstellung des Hydrochlorids

Bei gleicher Arbeitsweise, wie in Beispiel 1 B beschriebe^ aber unter Verwendung von 16,4 g (0,05 Molen) der vorstehenden Base erhält man 12 g 9^2-DimethylaminoäthO3cy)-9j>"l0-äthanogjiO-^lihydro^-chloranthracenhydrochlorid in Form von weißen Kristallenn Schmelzpunkts 195 «= 196⁰C (Heiatischmikroskopbeebachtung) nach Umkriatallisieren aus einer Mischung von Ieo-

109826/1831 BAD ORIGINAL

1618915

propanol und Äther,,

SummenformeIi CgQ Hp* CIo N 0

CH

berechnet # 65_S9 6,4

gefunden # 65»7 6p 7

Beispiel 8

ehloranthracen und sein Kydrochlorid

A) Herstellung der Base

Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 6 A beschrieben, aber unter Verwendung von 25,7 g (0₈1 Mol) 99 10-Äthano~9910-dihydro-3-chloranthranol-(9) und 15₈9 g (0,13 Molen) der frisch destillierten BaSe₉ die ausgehend von i-Dimethylainino^-chlor=' ρ ropanhyd ro Chlorid erhalten wird, gelangt man zu 25 g (73/^) 9"(2-Dimethylaminopropoxy)-9,10«»äthano-9s1Ö-dihydro~3-chloranthracen in Form eines Öls, das bei 0,2 mmHg bei 175 - 1ö6°C-siedet«

B) Herstellung des Hydrochloride

Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 B beschriebenj, aber unter Verwendung von 16,4 g (O₉O5 Idolen) der vorstehenden' Base erhält man 9i>3 g 9"(2-üimethylaminopropoxy)-9plO-äthano-99iO-dihydro-3"Chloraiiithracenhydrochlorid in Form von weißen Kristallen» Schmelzpunkt: 114 - 116⁰C (Heiztischmikroskopbeobachtung) nach Umkristallisieren aus einer Mischung von

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Isopropanol und Äther

Summenformel;	^U21 ^H25 ^CX2	, N	O	6	H ,7
berechnet °/o	66,7			6	,6
gefunden ^oß>	66,7
	Beispiel 9

9-(2-Mmethylaminoäthoxy)-9j10-äthano-9f1O-dihydro-10-methylanthracen und sein Hydr.ochlorid

A) Herateilung der Baee

Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 A beschrieben, aber unter Verwendung von 23,6 g (0,1 Mol) ^slO-ÄthanoH-ipiO= dihydro~10~raethylanthranoi~(9) erhält man 27,6. g (90$) 9~(2-Dlmethylaminoät hoxy )-9»10-äthano-9 s 10-=dihydro~10-methylanthraeen in 5Orm eines Öls, das bei 0,5 mraHg bei 182⁰C siedete

B) Herstellung des Hydrochloride

.Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 B beschrieben, aber unter Verwendung von 15,35 g (0,0^l3 Molen) der vorstehenden Baae erhält mnn 15»4 g 9">(2~I)imethylaminoäthO3cy)-9,10-äthancgsiO'dihydro-'IO-methylanthracenhydrochlorid in Form von weißen Kristallen« Schmelzpunkt: 231 - 233°C (Heiatischmikroskopbeobachtung) na«h Umkristallisieren aus Äthanol,

BAD

1098267ItH.

■« 22 -

Summenformels Gg-j Hgg Cl H O

C H

berechnet i» 73 _s 3 7,6

gefunden jt 73,5 7,5

Beispiel 10
Man stellt Tabletten folgender Rezeptur her:

9-(2»Dimethylaminoäthosy)-9·1O-äthano-9»10-

dihydro~2-chlor-=-arithracenhydrochlorid o.ooooooooooooo 25 mg Exzipient q_o S₀ p« 1 Tablette zu _{o 0}»_{oo o oo o} < > _o «<> _{0 0}»<. ο <> ₀«, 200 mg Einzelheiten über den iixzipienten; Lactose, Stärke, Talkum,
Magnesiumstearatο

Beispiel 11
Man stellt einen Sirup folgender Rezeptur her:

9^2-Dimethylaminoäthoxy)-9,10~äthano-9_B10-

dihyäro=-2-chloranthracenhydrochlorid ooooooooooooooooo 100 mg üxzipient gezuckert und aromatisiert q> s_o p» o»o_nDooo 100 ml

Beispiel 12
Man stellt injiaierbare Präparate folgender Rezeptur hers

9-(2™Mmethylaminoäthoxy)~9,10-äthano-9,10-dihydro-^-chloranthracenhydrochlorid »α«». ο., <>«ο „ »ο _ο ο <>« 25 mg wässrige Lösung q_o s» ρ ο ο., ο _ο..., ο ο ο.. _ο.. ο;. ο ₀ π <> _ο ^«ο „ ο π <. - ο _ο 5 ml

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1S1B91S

~ 23 -

Beispiel 13
Man stellt einen Hautcreme folgender Rezeptur her«

9«"(2-Dimethylarainoäthosy )-9 910-äthano»9 910-dihydro-2:~chlorantiiracenhydrochlorid „ e » _{o o}»ο ο _n ο ο _{o o o}»α „ _o 2 g Exziplentj emulgiert, q₀8_op_{o βοο} o_o ο ο-ο·»οοο«<, ₀ o_O ο ₀₀₀o _οσ ο 100 g

Beispiel 14

Man stellt einen Haute rente folgender Rezeptur her? 9-(2-Pyrrolidtnoäthoxy-)-9«tO-äthano-9._e10-

dihydro—2-»raethylanth£acenhydrochXorid „ <> ο _o = α <, _o ο *»»_c <» _{P o} 2 g

y emulgiertp q_os_opo _o ο _{oo o} ο _{o o öo} σο _{o o} oo ο ■> <> ο _{oo o} o_a 100 g

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Claims

501-12.517Ρ-Ε&Έ (O) P Ιβ 18 916.5 (3 110 536) Neue Patentansprüche

1. Neue Aminoether von 9,10«Kthano-9,10-dihydroanthranolen-(9) der allgemeinen Formel: . :

R¹

(D

O - A - K

in der· R und R¹, die gleich oder verschieden sein können» Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten oder einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder einen Trifluormethylrest, wobei zumindest einer der Substituenten R und R¹ kein Wasserstoff ist, in der weiter A ein linearer oder verzweigter Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R« und R₂* die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff, niedere Alkylreste oder niedere Hydroxyalkylreste sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom N einen gegebenenfalls durch ein oder mehr er a niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylreste substituierten heterocyclischen Rest bilden, wie einen Piperidyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest und ihre Säureanlagerungs-

Neue Unterlagen (λγ·. , &ι ν ..?··-:.; «A-,:-.ru.icege3.v.4.·..

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und quaternären Ammoniumsalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

X-A-N

R,

(2)

in der X für ein Halogenatoni oder einen Benzolsulfonyl-, Toluolsulfonyl- oder Methansulfonylrest steht und A, R. und Rp die bereits angegebene Bedeutung haben₃ Bait einem substituierten 9,10-iithano«-9»10-dihydroanthranol-(9) der allgemeinen Formel:

in der R und R¹ die bereits angegebene Bedeutung haben und einem alkalischen Mittel reagieren läßt und gegebenenfalls daa erhaltene Produkt der Formel (1) mit einer Säure oder einem Quaternlsierungsmittel zur Herstellung des Salzes behandelt.

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3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das 93lO-Äthano-9*10-dihydroanthranol-(9) der Formel (3)·- in Gegenwart eines alkalischen Mittels mit einem großen Überschuß der Verbindung der Formel (2) reagieren läßt und am Ende der Reaktion das Produkt der Formel (1) durch übliche Mittel aus dem Reaktionsmilieu isoliert.

4. Verfahren nach Anspruch 2» dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (2), bei der X ein Halogen ist, in Form ihres Salzes mit einer Wasserstoffsäure und das alkalische Mittel im großen Überschuß verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (2) in zwei Malen bzw. Anteilen zu der Mischung von 9,lO-Äthano-9,10~dihydroanthranol-(9) der Formel (3) und überschüssigem Natrium- oder Kaliumhydroxyd zugibt, wobei man in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol und bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilietia arbeitet. '.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

man zunächst ein Metallhydrid rait dem 9,lO-Kthano-9»10-dihydroanthranol-(9) der Formel (3) reagieren läßt und dann das erhaltene Metallderivat, ohne es zu isolieren, mit einer Verbindung der Formel (2) zur Reaktion bringt.

7. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffe

für pharmazeutische Mittel, insbesondere für Antihlstamine oder

Lokalanästhetika. ——

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