DE1695462A1

DE1695462A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Indolylessigsaeuren

Info

Publication number: DE1695462A1
Application number: DE19671695462
Authority: DE
Inventors: George Gal
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1966-09-09
Filing date: 1967-08-29
Publication date: 1971-04-15
Also published as: CH486454A; NL6711990A; ES344656A1; US3397211A; SE328288B

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Indolylessigs£uren

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 -p-ChlorTjenzoyl-^-methyl-S-methoxy-Coder dimethylamine)-3-indolylessigsäuren„

Die erfindungsgeiaässen Indolverbindungen besitzen einen hohen Grad antiinflammatorischer Aktivität und sind brauchbar bei der Behandlung von Arthritis und ähnlionen Zuständen» die auf die Behandlung mit anti inf laminat or is chen Mitteln ansprechen.

Bisher sind diese Verbindungen durch Acylierung eines Neue Unterlagen

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Λ.'3-Indolylessigsäureesters durch Umsetzung mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, unter Bildung eines N-I= Natriumsalzes und anschliessende Umsetzung mit einem Aroyl« halogenid hergestellt worden_o Unter den Acylierungsbedingungen erfordert die Säureseitenkette Schutz, um Acylierung auch der Säureseitenkette zu vermeiden» Um diesen Schutz zu liefern, wurde die 3-Indolylessigsäure vor der Acylierung verestert. Nach der Acylierung wird die gewünschte Säureverbindung durch Esterspaltung des entsprechenden Esters gebildet.

Es wurde nun ein neuee Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten 3-Indolylessigsäuren gefunden, gemäss dem man eine 2-Amino-5-sut>st.-zimtsäure unter Bildung der entsprechenden 2-Benzamidoverbindung acyliert und entweder diese Verbindung in Gegenwart einer starken Säure mit Acetaldehyd umsetzt, wobei direkt die gewünschte 3-IndolyleBsigsäureverbindung erhalten wird, oder alternativ stufenweise die Benzamidoverbindung in einer schwachen Säure mit Acetaldehyd umsetzt, wobei zuerst die N-cx-Hydroxyäthylbenzamido= Verbindung gebildet wird, und anschliessend in Gegenwart einer starken Säure unter Bildung der gewünschten 3-Indolylessigsäureverbindung oyclisiert.

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Dieses Verfahren hat gegenüber dem vorbekannten Verfahren insofern mehrere Vorteile, als der Acylierungss- tiritt an einer primären Amino^ruppe durchgeführt wird und es deshalb nicht erforderlich ist* eine starke Base, wie Natriumhydrid, zu verwenden, um den Stickstoff zu aktivieren; weiterhin kann die Acylierung direkt ohne vorherigen Schutz der Säureseitenkette durchgeführt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann auf mehreren Wegen durch· geführt werden, d_eh₀, das Verfahren kann derart durchgeführt werden, dass unterschiedliche Zwischenprodukte erhalten werden (vergl. Reaktionsschema I), oder es können derartige Reaktionsbedingungen angewendet werden, dass das Verfahren in einem Schritt ohne Isolierung oder Unterbrechung bei jedem der Zwischenschritte durchgeführt wird. Beispielsweise kann die 2~Amino-5-methoxy-(oder dimethylamino)~zimtsäure-Ausgangsverbindung nach Schotten-Baumann -Bedingungen acyliert werden, um die 2-(p-Chlorbenzamido)~5-methoxy=(oder dimethylamino) -zimtsäure zu erhaltene Diese Verbindung kann direkt zur Bildung der 1~p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-(oder dimethylamino)-5-indolylessigsäure umgesetzt werden oder kann derart umgesetzt werden, dass jede der Zwischenverbindungen getrennt gebildet wirdo

.» 3 109816/2216

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10801 ·*"

Die alternativen Arbeitsweisen können folgendermaßen beschrieben werden:

Die p-Chlorbenzaraido-zimtsäureverbindung (Reaktionsschema I, Verbindung II) kann in Gegenwart einer schwachen organischen Säure, wie Essigsäure, mit Acetaldehyd unter Bildung

* der N-a-Hydroxyäthyl-/~2-(p-chlorbenzaraido)-5-niethoxy-(oder dimethylamine)^/zimtsäure (Reaktionsschema I, Verbindung III) kondensiert werden; letztere Verbindung kann dann in Gegenwart einer starken Säure, wie Phosphorsäure, umgesetzt werden* um direkt die gewünschte Indolverbindung (Reaktionsschema I, Verbindung V) zu erhalten, oder kann in einer starken Säure, wie Phosphorsäure,, bei niedrigen Temperaturen (wie z.B. -40° bis -20⁰C) umgesetzt werden, um zuerst die 3-Indolinyliden~Zwisehenverbindung (Reaktions-

. schema I_f Verbindung IV) zu bilden, die dann in einer starken Säure erhitzt werden kann, um die gewünschte Indolverbindung zu bilden. Alternativ kann die p-Chiorbenzamidozimtsäureverbindung in Gegenwart einer starken Säure, wie Phosphorsäure, bei Jeder geeigneten Temperatur mit Acetaldehyd kondensiert und anschliessend erhitzt werden (wenn die Kondensationsreaktion bei niedriger Temperatur durchgeführt worden ist), um direkt die gewünschte Indolverbindung zu bildenο

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Die 2"Amino~5-dimethylaminO"Zimtsäure-Ausgangsverbindung kann durch Umsetzung von 2-Chlor-5-nitro-benzaldehyd in äthanolischer HCl unter Bildung des entsprechenden Acetals, das dann mit Ammoniak unter Bildung der entsprechenden 2-Amino-acetalverbindung umgesetzt wird, hergestellt werden ο Diese Verbindung wird dann acyliert, um die 2-Aminogruppe zu schützen, und reduktiv alkyliert, um die entsprechende 5-Dimethylaminoverbindung zu bilden» Nach der Entfernung der Schutzgruppen durch saure Hydrolyse wird die Verbindung durch die Perkin-Reaktion in die entsprechende acylierte Zimtsäureverbindung umgewandelt und anschliessend hydrolysiert, um das gewünschte Ausgangsmaterial zu bilden«,

Das erfindungsgenrisse Verfahren kann vollständiger durch das nachfolgende Reaktionsschema und die nachfolgenden Reaktionsbedingungen beschrieben werden:

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Reaktionssohema I

CH=CH-COOH

NH,

CH=CH-COOH

=CH-COOH

IV

CH₂COOH

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Cl

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In den obigen Formeln bedeutet R₁ Methoxy oder Dimethyl-

äminOo

Stufe 1; Acylierung mit einem p-Chlorbenzoylhalo^enid oder -anhydride vorzugsweise p-Chl©rbenzoylchlorid, mit einer wasserlöslichen Base (wie einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd)»

Stufe 2: Umsetzung mit Acetaldehyd in einem inerten Lösungsmittel (wie Benzol; Toluol, Äthern und dergleichen) in Gegenwart einer schwachen organischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure und dergleichen) bei jeder geeigneten Temperatur (Raumtemperatur bis Siedepunkt von Lösungsmittel oder Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise 50 bis 70⁰C).

Stufe 3: Umsetzung in organischen Lösungsmitteln (wie Toluol, Xylol oder niedrige Alkanole) bei niedrigen Temperaturen, wie -40 bis -20⁰C, in einer starken Säure (wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure und dergleichen).

Stufe 4«_ Umsetzung in einem inerten organischen Lösungs-

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mittel (wie Benzol, Toluol$ Xylol, Essigsäure und dergleichen) "bei einer Temperatur von Raumtemperatur "bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 50 bis 70⁰C, in einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure und dergleichen _e

Stufe 5i Wie Stufe 4«

Stufe 6: Umsetzung mit Acetaldehyd in einem inerten Lösungsmittel (wie Benzol, Toluol, Äthern und dergleichen) bei jeder geeigneten Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels» insbesondere bei Raumtemperatur, in Gegenwart einer starken Säure (wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure.und dergleichen) und im Anschluß an die Kondensation Erhitzen der Reaktionsmischung, vorzugsweise auf Temperaturen von 50 bis 7O⁰Oo

Es soll hervorgehoben werden, dass die Kondensation der ZimtSäureverbindung (Stufe 2) mit Acetaldehyd und die Cyclisierung zur direkten Bildung der Indolverbindung unter

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Verwendung einer starken Säure* bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden kann, während in dem Fall, wenn die N-ct-Hydroxyäthyl-ziratsäure-Zwischenverbindung (Stufe 2) und die 3-Indolinyliden-Zwischenverbindung (Stufe 3) als getrennte Produkte erwünscht sind, die Kondensation der Zimtsäureverbindung mit einer schwachen Säure unter Bildung des Kondensationsprodukts (K-oc-Hydroxyäthyl-zimtsäureverbindung) durchgeführt wird, das ansohliessend mit einer starken Säure bei niedrigen Temperaturen unter Bildung der 3-Indolinylidenverbindung (Stufe 3) oder in einer starken Säure bei höheren Temperaturen unter Bildung der Indolverbindung (Stufe 4) umgesetzt wird. Variation der Temperatur und der Stärke der Säure in einer der vorstehend beschriebenen Stufen führt zum Erhalt von Mischungen der verschiedenen Zv/ischenprodukte und der Endverbindung ₀ Wenn es deshalb erwünscht ist, die Indolverbindung direkt oder jede der Zwischenverbindungen nacheinander zu erhalten, ist es bevorzugt, sehr starke oder schwache Säuren bei hohen oder niedrigen Temperaturen anzuwenden, was vom gewünschten Produkt abhängt .

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung welter veranschaulichen ο

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Beispiel 1

2~(p-Chlprbenzamido)"5Hmethoxy-zimtsäure 19g 2-Amino~5-methoxy-zimtsäure (S. N₀ Chakravarti, Jo Indo Chem· Soo. H₁, 463 (1937)) werden in 25 ml 12n Natriumhydroxyd gelöstο 18 ml p-Chlorbenzoylchlorid werden unter starkem Rühren im Verlauf von 20 Minuten zugegeben, während die Temperatur duroh Ausaenkühlung zwischen 30 und 40⁰C gehalten wird. Wenn das p-Chlorbenzoylchlorid völlig umgesetzt ist, wird die Mischung auf 1O⁰C gekühlt und mit 5n Chlorwasserstoff säure angesäuert«, Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wonaoh er in 150 ml Chloroform aufgeschlämmt wirdο Die unlösliohe p-Chlorbenzoeeäure wird abfnitriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, wobei sich die 2~(p-Chlorbenzamido)~5-methoxy-zimtsäure ergibt ₀

Gleichermaßen wird die 2-(p-Chlorbenzamido)«"5"dimethylaminozimtsäure erhalten, wenn anstelle der 2-Amino-5-methoxyzimtsäure im obigen Beispiel die 2-Amino-5-dimethylaminozimtsäure verwendet wird*

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Beispiel 2

N- OC-Hy droxyäthyl-/" 2-(p-chlorbenzaraido) -5~methoxy_7zimt» säure

Zu einer Lösung von 33»2 g 2-(p~Chlorbenzamido)-5~methoxyzimtsäure in 100 ml Bisessig werden 5,0 g frisch destillierter Acetaldehyd gegebene Die Reaktionsmischung wird
2 Stunden lang auf 60 bis 70⁰C erhitzt» Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt» wobei sich die N~oc~Hydroxy-

äthyl--/"2~(p=chlorbenzaraido)~5-raethoxy_7zimtsäure (Verbindung III) ergibt«

Gleichermaßen wird die entsprechende <X~2-Hydroxyäthyl-5-dimethylaminoverbindung erhalten, wenn in dem obigen Beispiel anstelle der 2'(p~Chlorbenzamido)~5-methoxyzimtsäure die aus Beispiel 1 erhaltene 5-Dimethylaminoverbindung verwendet wirdo

Beispiel 3 säure

Zu einer Lösung von 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 100 ml
Äther werden 5 g H-cc-Hydroxyäthy1-^*2-(p-chlorbenzamido)·

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5-methoxy_7zimteäure bei -20⁰C anteileweiee gegeben. Die Reaktionsmisohung wird 12 Stunden bei der gleichen Temperatur gealtert, dann unter gutem Rühren in 100 ml Waeβer, die 1 g Natriumaoetat enthalten, gegossen. Sie Ätherphase wird abgetrennt» mit 20 ml 1 #iger Natriumaoetatlösung und dann mit Wasser gewaschen, Über MgSO₊ getrooknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich die 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5~metho:cy-3=-indolinylideneesigsäure ergibt O

Gleichermafien wird die entsprechende 5-Dimethylamino-3-indolinylidenessigeäureverbindung erhalten, wenn in dem obigen Beispiel anstelle der H-at-Hydroxyäthyl-^-(p~ chlorbenzamido)~5^<°methoxy_7zimtsäure die aus Beispiel 2 erhaltene N-c&-Hydroxyäthyl-5~dimethylaminoverbindung verwendet wird. .

Beispiel 4

1~p-0hlorbengoyl~2-methyl-5-methO3cy-3-»indolesaigBäure

Zu einer Lösung von 0,5 g Phosphorsäure in 20 ml Essigsäure werden 5 g 1-p-Ohlorbenzoyl-2~methyl-5~methoxy-3~indolinylidenessigsäure gegeben und die Lösung wird 2 Stunden am

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Rückfluß gehaltene Nach Abkühlen auf Raumtemperatur «erden 20 ml Wasser zugegeben« Der niedergeschlagene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewasohen und aus t-Butanol umkristallisiert, wobei sich die 1 ~>p~Chlorben3oyl~2-methyl-5~methoxyindol-3-essigsäure mit einem I¹ » 158 bis 160⁰O ergibtο

Gleichermaßen wird die 1~p-0hlorbenzoyl~2-methyl~5--methoxy~ 3-indolylessigsäure erhalten, wenn N-cc-Hydroxyäthyl-^"2-(p-ehlorbenzamido)~5HQ»ethoxy ../zimtsäure 5 Stunden lang in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure am Rückfluß gehalten wird ο

In gleicher Weise wird die 1-p-0hlorbenzoyl~2~methyl-5-dimethylamino~3~indolylessigsäure erhalten, wenn in dem obigen Beispiel die entsprechende 5~Dimethylamino-3-indolinylidenessigsäure oder N- &-Hydroxyäthyl-5-dimethylamino-zimtsäure verwendet wird,,

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Beispiel 5 2-Amino°5-dimeth.YlaminO"Zimtsäure

Α. 2-0hlor~5-nitrobenzaldehyd-diäthylaoetal (II) 20 g 2-Chlor~5-nitrobenzaldehyd werden mit 200 ml wasserfreiem Äthanol, das 1 # Chlorwasserstoffsäure enthält, gemischt„ Naoh 2 Tagen wird die Mischung mit Natriummethylat neutralisierte Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Äther gelöst, mit 10 #iger NatriumhydrogensulfitlöBung und dann mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei das 2-Chlor~5-nitrobenzaldehyd-diäthylaoetal erhalten wird»

B₀ 2-Amino-5~nitrobenzaldehyd-diäthylacetal (III) 15g 2-Chlor-5-nitrobensaldehyd-diäthylaoetal werden zu 100 ml flüssigem wasserfreiem Ammoniak in einem Autoklaven aus rostfreiem Stahl gegeben und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt· Der Druck wird entspannt und das überschüssige Ammoniak abdampfen gelassen» Der Rückstand wird in Wasser aufgeschlämmt, der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei das 2~AminO"5--nitrobenzaldehyd~diäthylacetal erhalten wird.

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C. 2-Acetylamino~5-nitrobengald*hyd-»diäthy !acetal (IY) 25 g der Verbindung III «erden In 120 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf 10° gekühlt und ee werden unter Kühlung 10 g Eseigeäureanhydrid zugegeben» Die Reaktionsmisohung wird 24 Stunden bei 10 bis 15⁰C gealtert» dann in 400 ml Eiswasser gegossen» Der niedergeschlagene Festetoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ge« trocknet» wobei das 2-Acetylamino-5-nitrobenzaldehyddiäthylaoetal erhalten wird«

D. 2-Acetylamino-5-dimethylaminobengaldehyd-diäthylacetal (V) 5*6 g 2-Acetylamino-5"nitrobenzaldehyd~diäthylaoe.tal werden in 60 ml Dimethoxyäthan gelöst. Nach der Zugabe von 1,0 g 10 <fo Pd/O und 8,5 ml 37 #iger Formaldehydlösung wird die Mischung bei Raumtemperatur bei einem Druck von 2,81 kg/cm (40 Ibs/s.io) hydriert, bis kein Wasserstoff mehr absorbiert wirdο Der Katalysator wird abfiltriert und dae FiItrat im Vakuum konzentriert, wobei das 2-Acetylamino<">5~dimethylaminobenzaldehyd-diäthylacetal erhalten wird«,

Eo 2~Amino~5~dimethylaminobenzaldehyd (VT)

5,0 g der Verbindung V werden au 25 ml 10 9»iger Chlorwasser stoffsäure gegeben und unter Stickstoff auf 70 bis 80⁰C er-

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erhitzt und 1 Stunde lang gealtert« Die Lösung wird gekühlt und der pH wird durch Zugabe von NaHCO, auf 7,5 eingestellt. Der niedergeschlagene 2~Methyl"5-dimethylarainobenzaldehyd wird abfiltriert, gewaschen und im Vakuum getrocknet.

F„ 2"Acetylamino~5~dimethylamino-zimtaäure (VII) Eine Mischung von 30 g S-Amino-S-dimethylaminobenzaidehyd, 15g wasserfreiem Natriumacetat und 45 g Essigsäureanhydrid wird 8 Stunden lang auf 18O⁰C erhitzt* Das Reaktionsprodukt wird mit Benzol zur Entfernung von unumgesetzter Verbindung VI extrahiert und dann in einen Überschuß von Natriumcarbonat lösung gegossene Die abgetrennte wässrige Phase wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH 4*5) Die niedergeschlagene 2-Aeetylamino-5~dimethylamino-zimt-' säure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und für die nächste Stufe verwendet.

G. 2~Amino~5~dimethylamino~zimtsäure (VIII) 10 g 2~Acetylamino~5~dimethylamino«zimtsäure werden in 50 ml 10 #iger Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung wird unter Stickstoff 1 Stunde lang auf 80 bis 90⁰C erhitzt. Die Lösung wird auf 5⁰C gekühlt und der pH wird durch Zugabe von NaHCO, auf 7,5 eingestellt_o Die niedergeschlagene

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2-AminO"5-dimethylamino-zimteäure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknete

Beispiel 6

1-p Chlorbenzoyl°2*methyl~5--methoxy--3--indolylessigBäure Zu einer Lösung von 33,2 g 2-(p-»Chlorbenzamido)-5~methoxyzimtsäure in 100 ml Eiseasig werden 5,0 g frisoh destillierter Acetaldehyd und 0,5 g 85 #ige Phosphorsäure gegeben und die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt» An diesem Punkt wird die Reaktionsmischung dann für weitere 2 Stunden auf eine Temperatur zwischen 60 und 7O⁰C erhitzt. 100 ml Wasser werden zugegeben und die Mischung wird filtriert, wobei feste 1-p-Chlorbenzoyl-2~methyl~5'» methoxy-3-indolylessigsäure erhalten wird»

Gleichermaßen wird die 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyi-5~'di*'· methylamino~3~indolylessigsäure hergestellt, wenn 1,1 Äquivalente Phosphorsäure in dem obigen Beispiel verwendet werden» Die Endverbindung wird isoliert, indem wässriges Natriumhydroxyd bis zu einem pH von 6 zu der Reaktionsmischung gegeben und die Mischung filtriert wird, wobei feste 1 p-Ohlorbenzoyl- '2-methyl~5-dimethylaraino-3-indolyl~ esslgsäure erhalten wird₀

- 17 ~
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Claims

F Ib *5 162. Ί-44 17. Aprix U

Merck ft Co., Inc. ^ 10 801 (M 75

Patentanspruch

888*88333 8883 38 883883

Verfahren zur Herstellung einer 3-Indolylessigsäureverbindung der Formel

CH₂OOOH

Cl

worin R₁ die Bedeutung Methoxy oder Dimethylamine* hat, dadurch gekennzeichnet, dass man ein p-Chlorbenzoylhalogenid oder -anhydrid in einem basischen Medium mit einer 2-Amino-5-methoxy-(oder dimethylamino)-zimtsäure umsetzt und die gebildete 2-p-Chlorbenzamido-zlmtsäureverbindung

(a) entweder in einem inerten Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur in Gegenwart einer starken Säure mit Acetaldehyd umsetzt und anschliessend erhitzt,

(b) oder in einem inerten Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur in Gegenwart einer schwachen Säure mit Acetaldehyd umsetzt, und die gebildete N-cfc-Hydroxyäthyl-ziratsäureverbindung (et) in einem inerten Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur mit einer starken Säure umsetzt,

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Neue Unterlagen (Art 711 Abs. 2 Nr. T Satt 3 des AmtaungM··. v.4. α

801 Λ

(ß) oder In einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -UO ⁰C und -20 ⁰C mit einer starken Säure umsetzt, und die gebildete 3-Indolinylideneseigsäureverbindung in einem Inerten Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur mit einer starken Säure umsetzt.

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