DE1643463C3 - Verfahren zur Herstellung von l-(p-Chlorbenzoyl>2-methyl-3-indolylessigsäuren - Google Patents

Description

—f \—Ή~ N-SO₃Y

in welcher Y ein Wasserstoff-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallatom oder die Ammoniumgruppe und X Methoxy oder Dimethylamino bedeutet, mit einem p-Chlorbenzoylhalogenid oder -anhydrid acyliert und anschließend die gebildete N-Acylphenyl-hydrazin-Verbindung bei Temperaturen von 40 bis 150° C mit Lävulinsäure oder Lävulinsäure-t-butylester behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der ersten Stufe in Gegenwart von Wasser/Alkanol arbeitet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in der zweiten Stufe in Gegenwart einer starken Säure arbeitet.

um das a-Stickstoffatom der Hydrazin-Verbindung selektiv zu acylieren. Nach der Acylierung wurde der zum Schutz verwendete Aldehyd bzw. das Keton durch Hydrolyse des Hydrazons selektiv aus dem Hydrazon regeneriert. Das so gebildete Acyl-phenylhydrazin wurde dann mit Lävulinsäure kondensiert und zu dem gewünschten 1-Acylindol cyclisiert.

In den ausgelegten Unterlagen der niederländischen Auslegeschrift 6 606 169 wird ein Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-3-indolylessigsäuren, z. B. Indomethacin, beschrieben, gemäß dem ein Phenylhydrazin mit einem Aldehyd oder Keton zu dem entsprechenden Hydrazon umgesetzt wird, das dann am Stickstoff acyliert und danach zur Regenerierung des Aldehyds oder Ketons hydrolysiert wird. Schließlich wird das gebildete Acylphenylhydrazin mit Lävulinsäure kondensiert und zu der gewünschten 1-Acylindolyl-essigsäure cyclisiert. Die intermediäre Hydrazonbildung ist notwendig, um das «-Stickstoffatom der Hydrazinverbindung selektiv zu acylieren. Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß es viele Stufen umfaßt. Ein wichtiger Vorteil der Erfindung ist, wie nachfolgend dargelegt wird, daß das acylierte Phenylhydrazin direkt aus dem Phenylhydrazinsulfonat hergestellt werden kann, ohne v^Jaß man zunächst wie bei dem Verfahren gemäß der niederländischen Anmeldung das Hydrazon herstellen muß. Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind arch, daß die Produkte in hohen Ausbeuten und rein anfallen.

Aus denjenigen Beispielen der niederländischen Patentanmeldung, welche das dort beschriebene Verfahren zur Herstellung von Indomethacin aus dem Hydrazon veranschaulichten, läßt sich errechnen, daß bei jenem Verfahren Indomethacin, d. h. l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, nur in einer Ausbeute von 32% erhalten wird. Dieser Wert liegt weit unter den mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zu erzielenden Ausbeuten.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-indolyl-essigsäuren der allgemeinen Formel

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 - ρ - Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 3 - indolyl - essigsauren.

Die erfindungsgemäß hergestellten l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-indolyl-essigsäuren sind bekannte 55 entzündungshemmende Mittel, die bei der Vorbeugung und Hemmung von Granulom-Gewebebildung wirkungsvoll sind. Sie sind auch bei der Behandlung in welcher X Methoxy oder Dimethylamir«o bedeutet, von arthritischen und dermatologischen Störungen das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zunächst und ähnlichen Zuständen wertvoll, die auf eine Be- 60 eine Verbindung der allgemeinen Formel handlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen. H

l-Acyl-3-indolyl-essigsäuren wurden bisher durch /,—ν |

Kondensieren eines Acyl-phenylhydrazins mit Lävu- X —<f ρ— N — N — SO₃Y

linsäure hergestellt. Das Acyl-phenylhydrazin wurde 65 \=/ |

durch Umsetzen eines Phenylhydrazins mit einem H

Aldehyd oder Keton zu dem entsprechenden Hydrazon hergestellt. Die Hydrazon-Bildung war notwendig, in welcher Y ein Wasserstoff-, Alkalimetall- oder

Erdalkalimetallatom oder die Ammoniumgruppe und X Methoxy oder Dimethylamine bedeutet, mit einem p-Chlorbcnzoylhalogenid oder -anhydrid acyliert und anschließend die gebildete N-Acyl-phenyl-hydrazin-Verbindung bei Temperaturen von 40 bis 150°C mit Lävulinsäure oder Lävulinsäure-t-butylester behandelt.

Es wurde gefunden, daß ein Phenylhydrazinsulfonat, ein Ausgangssloff bei der Phenylhydrazin-Synthese, der stabiler als die Phenylhydrazine ist, unter Verwendung wäßriger Medien direkt am a-Stickstoflatom acyliert werden kann und in hohen Ausbeuten und in außergewöhnlicher Reinheit die acylierte Phenylhydrazin-Verbindung liefert. Die letztere Verbindung kann dann mit Lävulinsäure oder mit dem t-Butylester kondensiert und zu der gewünschten l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-Z-indolyl-essigsäure cyclisiert werden.

Es ist daher ein Vorteil dieser Erfindung, daß das acylierte Phenylhydrazin unmittelbar aus dem Phenylhydrazinsulfonat, ohne daß zunächst das Hydrazon gebildet wird, hergestellt und daß gleichzeitig unter wäßrigen Bedingungen hohe Ausbeuten und reinere Produkte erzielt werden können.

Die erfindungsgemäß herstellbaren l-Acyl-3-indolyl-essigsäuren können durch Acylierung des Phenylhydrazinsulfonats in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Niedrigalkanolen (z. B. Methanol, Isopropanol und t-Butanol), Dioxan, Dimethylformamid (DMF) oder nichtwäßriger Lösungsmittel, wie Toluol und Benzol, hergestellt werden. Jedoch wird die Acylierung vorzugsweise in Gegenwart eines Wasser-Alkohol-Systems, wie Wasser-Isopropanol oder Wasser-t-Butanol, durchgeführt. Die acylierte Hydrazin-Verbindung wird dann mit Lävulinsäure kondensiert und erhitzt, um das Zwischenprodukt zu der l-Acyl-3-indolylessigsäure zu cyclisieren. Wenn die Acylierung in einer bestimmten Menge Wasser ausgeführt wird, wird vorzugsweise die acylierte Verbindung zunächst isoliert oder abgetrennt, bevor sie mit Lävuünsäure umgesetzt wird. Die Kondensation und Cyclisierung können jedoch auch in wäßrigem Medium durchgeführt werden.

Im folgenden wird jede Stufe des Verfahrens näher beschrieben.

Stufe 1

Das Hydrazinsulfonat wird mit p-Chlorbenzoylhalogenid oder -anhydrid, vorzugsweise mit p-Chlorbenzoylchlorid acyliert. Das Lösungsmittelsystem ist nicht kritisch und kann daher, wie früher angegeben, Wasser, organische Lösungsmittel, wie Alkohole (Niedrigalkanole, Methanol, Äthanol, t-Butanol, Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Mischungen organischer Lösungsmittel oder mischbare organische Lösungsmittel und Wasser, wie Wasser/Alkanole, Wasser/Methanol, Wasser Isopropanol, Wasser/t-Butanol) oder Wasser/Dioxan sein. Die Reaktionstemperalur ist nicht kritisch, und daher können Temperaturbereiche von 0^cC bis zur Rückllußtemperatur des Systems in geeigneter Weise angewandt werden, obgleich Temperaturen von 15 bis 45° C bevorzugt sind. Die Umsetzung kann auch in Gegenwart von organischen Basen, wie Trialkylamin oder Triäthylamm. oder anorganischen Basen, wie Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid, oder in einer Säure ausgeführt werden, wird aber vorzugsweise ohne Zusatz einer Base oder Säure ausgeführt.

Stufe 2

Die Stufe 2 betrifft die Kondensation und Cyclisierung der Hydrazin-Verbindung mit Lävulinsäure oder ihrem Butylester, vorzugsweise in saurem Medium, insbesondere in einer starken organischen oder anorganischen Säure oder deren Mischungen, wie

ίο Chlcrwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trichloressigsäure oder einer Mischung aus Essigsäure und einer Mineralsäure, oder wasserfreien Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff oder Phosphorsäure, bei Temperaturen von 40 bis 150⁰C, insbesondere 70 bis 90° C oder 100 bis 150⁰C, wenn keine Säure verwendet wird. Lösungsmittel, wie Niedrigalkansäuren (Essigsäure, Propionsäure). Dioxan, Wasser, Acetonitril, Dimethoxyäthan, Toluol, Benzol, Xylol oder Äthylenglykol, werden vorzugsweise ver-

wendet, obgleich Lösungsmittel nicht erforderlich sind. Auch können gegebenenfalls die Lävulinsäure oder Mischungen aus anderen Lösungsmitteln und Lävulinsäure als das Lösungsmittel verwendet werden. Vorzugsweise werden jedoch am besten als Lösungsmittel für diese Stufe ein wasserfreies, aromatisches Lösungsmittel (Toluol, Benzol, Xylol), oder Niedrigalkansäuren verwendet.

Beispiel 1

l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-3-indolyl-essigsäure

Eine gerührte Aufschlämmung von 0,2 Mol Natrium-p-rnethoxy-phenylhydrazin-sulfonat in 210 ml Wasser und 90 ml t-Butanol wird mit 29,7 ml p-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf 75 bis 80° C erhitzt und bei dieser Temperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Dann werden 350 ml heißes Toluol

(60° C) und anschließend 76,6 ml Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Die wäßrige Phase wird dann abgetrennt und mit 150 ml heißem Toluol extrahiert, und die organische Schicht wird mit 150 ml heißem Wasser gewaschen.

Die Toluol-Extrakte werden vereinigt und im Vakuum zur Entfernung des t-Butanols eingeengt und dann mit Toluol bis auf ein Volumen von 700 ml verdünnt. Ausbeute: 92,2%.

Die gerührte, heiße (80° C) Toluol-Lösung wird

mit 57,7 ml 100%iger Phosphorsäure versetzt. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden ist, werden 25,5 ml Lävulinsäure zugegeben, und die Mischung auf Rückflußtemperatur erhitzt und IV2 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Temperatur der Mischung wird dann auf 80°C erniedrigt und heißes Wasser zugesetzt. Die wäßrige Schicht wird dann entfernt und mit heißem Toluol extrahiert. Die Toluol-Exirakte werden dann vereinigt und im Vakuum zur Gewinnuni; des Produktes konzentriert: Ausbeute: 74.9%;

(.0 F. 158 bis 159^CC.

Beispiel 2

l-p-Chlorbertzoyl^-methyl-S-methoxy-3-indolyl-essigsäure

'¹^ Eine gerührte Aufschlämmung von 48,5 g Natrium-p-methoxyphenylhydrazin-sulfonat in 210 ml Wasser und 90 ml t-Butanol wird mit 29,7 ml p-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Nachdem 1 Stunde lang bei

Raumtemperatur gerührt worden ist, wird der Ansatz auf 75 bis 80° C erhitzt und bei dieser Temperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Die heiße, gerührte Lösung wird mit 350 ml heißem Toluol (80^cC) und anschließend mit 76,6 ml Natriumhydroxid-Lösung (25 Gewichtsprozent) versetzt. Die wäßr'.ge Phase wird abgetrennt und mit 150 ml heißem Toluol (80'C) extrahiert. Die organischen Schichten weiden mit 150 ml heißem Wasser (80° C) gewaschen. Die vereinigten Extrakte (etwa 700 ml) werden zur Entfer- to nung des t-Butanols in einem Vakuum von 508 mm bei 75° C auf ein Volumen von 200 ml eingeengt und dann mit 700 m'. Toluol verdünnt. Die gerührte, heiße (80° C) Toluol-Lösung des Acylhydrazins wird in einem 2 1 fassenden 3-Hals-Kolben. der mit einem Dean-Stark-Was.u.rabscheider auseestattet ist, mit 57,7 ml (78,4 g) Ph^ phorsäure (85 bis 89%) versetzt. Nach 15minutigem Rühren werden 25,5 ml (29,0 g) Lävulinsäure zugegeben und die Mischung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Sieden am Rückfluß wird IV2 Stunden lang fortgese-.^i, während sich Wasser in der Falle abscheidet. Nach diesem Zeitraum wird die Temperatur auf 80°C erniedrigt, 250 ml heißes Wasser (80° C) zugegeben, und das Rühren wird 5 Minuten lang fortgesetzt. Die wäßrige Schicht wird entfernt, mit 150 ml heißem Toluol (8O⁰C) extrahiert, und die Extrakte werden mit 150 ml heißem Wasser (80° C) gewaschen. Die vereinigten Extrakte engt man auf ein Volumen von 150 bis 200 ml ein, iirmft sie dann an, falls erforderlich, und läßt sie langsam kri- 3c stallisieren, während man auf Raumtemperatur abkühlt (etwa 1 Stunde). Nach dreistündigem Altern bei 0 bis 5⁰C wird das Produkt filtriert, mit vier -1 Tr,i,iol -ewaschen und im Vakuum ,Ät^TÄfi« trockne,. Das elSne'Produkt ta. d» Μ«*-*· von .=7

bis 159° C; Ausbeute: 85,2/o.

Beispiel 3

l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-3-indolyl-essigsäure

ir. einer Ausbeute

S "a rtZSl«IMiPUKn unter Rückfluß. Dam halt das Gemisch*f "'"" _dcs Gemisches auf

SäSS hinzu. Man ,„,„,

man das Produkt, wäscht es mit Toluol

F. 158 bis 159°C; Ausbeute 2,11 g (84,

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Hp-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-indolyl-essigsäuren der allgemeinen Formel

in welcher X Methoxy oder Dimethylamino bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel