DE1795309A1

DE1795309A1 - 2,4-Diamino-6-acylamino-chinazolinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1795309A1
Application number: DE19681795309
Authority: DE
Inventors: John Davoll
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1967-09-11
Filing date: 1968-09-10
Publication date: 1972-04-13
Also published as: ES357983A1; GB1161644A; DK121085B; IL30614A; SE336797B; DE1795309C3; US3546224A; DE1795309B2; CH491931A; NL6812978A; FR1589711A; IL30614A0; YU32091B; YU211068A; BE720645A

Description

De tr ο it, Mi chigan 48 23 2, TJ. S. A.

2,4-Diamino-6-acylamino-chinazolinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Chinazolinverbindungen, insbesondere 2,4-Diamino-6-acylamino-chinazolinverbindungen, die am Stickstoffatom in 6-Stellung substituiert sind, deren Salze und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

In Form ihrer freien Basen besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen die allgemeine Formel

Ar-CH-:

R'-C=O

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,

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— 2 —

- 2 - , 1Α-35 008

X ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe, R' ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Ar eine Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit 1,2 oder 3 niederen Alkylgruppen, niederen Alkoxylgruppen oder Halogenatomen substituiert ist, bedeutet. Die niederen Alkyl- und Alkoxylgruppen sind sofche mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methylgruppen und Methoxygruppen. Bevorzugte Halogenatome sind Chlor- und Bromatome, insbesondere Chloratome.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze können dadurch hergestellt werden, daß man eine 2,4-Diaminochinazolinverbindung der allgemeinen Formel

^^m2

NH₂
oder deren Salz mit einer Säure mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R'-COOH oder einem reaktiven Derivat davon umsetzt, wobei R, R', X und Ar die genannte Bedeutung haben. Beispiele geeigneter Acylierungsmittel sind Ameisensäure, Alkanoylhalogenide, insbesondere Alkanoylchloride oder Säureanhydride. Bei der Verwendung von Ameisensäure ist das Verfahren vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses von Ameisensäure durchgeführt, der als geeignetes Lösungsmittel dient, bei Rückflußtemperatur (*100°C) bis die Formylierung vollstääLg abgelaufen ist, was gewöhnlich

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QAB

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30 Minuten bis 5 Stunden dauert. Yerwen&et man Alkanoylhalogenid, so wird ein nicht-reaktives Lösungsmittel verwendet. Beispiele geeigneter Lösungsmittel für die Umsetzung sind Äther wie 1,2-Dimethoxyäthan, Diäthylenglykol-dimethyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Trichloräthan. Tetrachlorkohlenstoff und Chloroform, Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und Gemische solcher Lösungsmittel. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für die Acylierung

mit einem Alkanοy!halogenid ist Dimethylformamid. Die Acy- ^ lierung wird gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Ausgangsmaterial wird vor dem Zusatz des Alkanoylhalogenids unterhalb Raumtemperatur gekühlt. Bei der Zugabe bringt die Reaktionswärme das Gemisch auf Raumtemperatur oder darüber, worauf man die Reaktion ablaufen lässt, was einige Minuten bis einige Stunden dauert. Zur Acylierung mit einem Alkanoylhalogenid werden gewöhnlich äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer oder ein Überschuß des Alkanoylhalogenids verwendet. Ein Überschuß von 10 $ ist bevorzugt, ä

größere Überschüsse des Alkanoylhalogenids sind nicht erforderlich. Gegebenenfalls kann das als Ausgangsmaterial verwendete Aminochinazolin mit einer starken Base wie Hatriumamid umgesetzt werden, wonach das erhaltene Salz mit Alkanoylchlorid umgesetzt wird. Das Acylierungsprodukt kann erfindungsgemäß entweder als freie Base oder als Additionssalz mit einer Säure isoliert werden, sofern dies

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BAD ORIGINAL

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gewünscht ist, nachdem zunächst der pH-Wert des Reaktionsgemische eingestellt worden ist.

Als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren werden Verbindungen verwendet, die gemäß der britischen Patentschrift 1 045 180 hergestellt worden sind. Im allgemeinen erfolgt die Herstellung durch Umsetzen eines Aldehyds der Formel Ar-CHO oder eines Acetals oder Ketals der Formel Ar-C- alkyl)=(0-alkyl)₂ mit

eines
einer äquimolaren Menge/2,4,6-Triamino-chinazolins der

Formel

in einem inerten organischen Lösungsmittel, wonach die erhaltene Aralkylidenverbindung oder Schiff'sehe Base der Formel

Ar-C=K

mit Natriumborhydrid reduziert wird. Bas 2,4*6-Triaminochinazolin, das in diesem Verfahren verwendet wird, kann durch Reduktion des entsprechenden 2,4-Diamino-6-nitrochinazolins z. B. durch Umsetzen mit Zinn-II-chlorid in Salzsäure und anschließender Behandlung mit einer Base oder

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OA6

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durch Hydrieren in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hergestellt werden. In den genannten formeIn haben E, X und Ar die genannte Bedeutung. Andere Herstellungsverjahren, die in der britischen Patentschrift 1 045 180 genannt sind, können ebenfalls verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden in Form ihrer freien BaseAdditionssalze mit Säuren. Die Säuren können verschiedene anorganische und organische Säuren sein. Bevorzugt sind Säuren, die pharmakologisch verträgliche Additionssalze bilden, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Benzosäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, p-Aminobenzoesäure. Die freie Base und ihre Salze sind durch Einstellung des pH-Wertes ineinander umwandelbar. Sie unterscheiden sich in den Löslichkeitseigenschaften, sind aber im allgemeinen für die erfindungsgemäßen Zwecke in gleicher Weise brauchbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wichtige pharmakologische Eigenschaften und sind als Pharmazeutika in geeigneten Formulierungen gemäß an sich bekannten Verfahren brauchbar. Die Verbindungen sind ebenfalls als Zwischenprodukte zur Herstellung von Pharmazeutika der in der britischen Patentschrift 1 045 180 genannten Art brauchbar. Insbesondere sind die Verbindungen gegen Parasiten und

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BAOORtGINAt

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insbesondere gegen Malariaerreger wirksam. Zwei Verbindungen gemäß der Erfindung sind wegen ihrer starken Wirkung gegen Malariaerreger bevorzugt, nämlich F-(2,4-Diamino-6-chinazolinyl)-N-(3,4-diehlorbenzyl) formamid und N-Benzyl-N-(2,4-diamino-6-chinazolinyl) acetamid. Die Wirksamkeit gegen Malariaerreger dieser Verbindungen sowie auch anderer Verbindungen gemäß der Erfindung, die gewöhnlich wirksamer als Chinin bei der Bekämpfung von parasitären Erkrankungen sind, kann quantitativ nach einer üblichen Verfahrensweise gemäß (Am.J. Trop. Med. & Hyg., 14, 343) gegen Infektionen durch Plasmodium berghei geprüft werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen außerdem eine starke Wirkung gegen Bakterien. In standardisierten Prüfverfahren sind sie in vitro bei starker Verdünnung (20/"ZmI oder darunter) gegen einen oder mehrere Organismen wie Strep, pyogenest Staph. aureus, E. coli, Dip, pneumoniae, und Salm, typhimurium wirksam. Die Verbindungen sind ebenfalls wirksam gegen die Erreger der Chagaskrankheit, Trypanosoma cruzi. _t gemäß dem Prüfungaverfahren,das in J. Protozool., 13» 110 beschrieben ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Mittel gegen Malariaerreger, als Mittel gegen bakterielle Erkrankungen und als Mittel gegen Erkrankungen durch Irypanosomen entweder in Form der freien Base oder in Form der Additionssalze mit Säuren verwendet werden und sie können oral oder parenteral verabreicht werden. Die Verbindungen können wegen ihrer bakteriziden Wirkung auch in Desinfektionsmitteln verwendet werden, die sonst die übliche Zusammen-

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Setzung aufweisen, um Arbeitsplätze, Krankenhausräume und dergleichen zu sterilisieren.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Bin Gemisch aus 5,01 g 2,4-Diamino-6-^~(3,4-dichlorbenzyl) amino7 chinazolin und 45 ml 98 # Ameisensäure wird zwei Stunden am Rückfluß erwärmt. Die lösung wird M

zu einem Sirup unter vermindertem Druck eingedampft und der Bückstand in siedendem Wasser gelöst. Die erhaltene heiße Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit konzentriertem wässrigen Ammoniak "basisch gemacht und gekühlt. Das Produkt, N-^^-Diandna-e-chinazoliny^-li- ^^-dichlorbenzyl) formamid fällt als kristalliner Niederschlag aus und wird gesammelt und aus 80 #igem wässrigen Äthanol umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von

254 - 255⁰C, wobei ein Mol Kristalläthanol im Kristall vorliegt. Fach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung anderer Arylmethylaminochinazoline als Ausgangematerial werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Ghinazolinyl-formamide erhalten»

Ausgangsmaterial, Ameisensäure Produkt, N-(2,4-Dia-

2,4-Diamino-6-aryl- ml., (98 ^) mino-6-chinazolinyl)-methylaminochinazolin N-(arylmethyl)forma-

(g.) Aryl= mid, P. in ⁰G.

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Phenyl (8.0) 40 270-272 (Hemihydrat)

o-Chlorphenyl (7,0) 70 245-247 ^H

*-Methylphenyl (7,04) 75 268-270

p-Methylphenyl (4,19) 40 247-249 (Hemihydrat)

2,4,6-Trimethylphenyl 40 25.2-254

(4,36)

2-Naphthyl (9,6) 90 273-275 (Monohydrat)

Nach diesem Verfahren werden in ähnlicher Weise unter Verwendung der entsprechenden Arylmethylaminochinazoline folgende Verbindungen erhalten«

N-(2,4-Diamino-6-chinazolinyl) -N-furfurylformamid, N-(m-Ghlorbenzyl)-N-(2,4-Diamino-6-chinazolinyl) formamid und N-(2,4-Diamino-6-chinazolinyl)-N-(g-methoxyTDenzyl) formamid.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 1_r0 g 2,4-Diamino-5-chlor-6-/~(3,4-dichlorbenzyl) amino_7 chinazolin und 8 ml 98 # Ameisensäure wird zweieinhalb Stunden am Rückfluß erwärmt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in heißem wässrigen Äthanol gelöst und die heiße Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gemacht und abgekühlt. Das Produkt, N-(2,4-Diamino-5-chlor-6-chinazolinyl)-N-(3,4-dichlorbenzyl) formamid-hemihydrat fällt aus und wird gesammelt. Es hat einen Schmelzpunkt von 214 - 215⁰C nach, zweimaligem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol. Das entsprechende Salz mit 1/2-Mol p-Aminobenzoesäure wird dadurch erhalten, daß eine äthanolische Lösung des Produktes mit einer wässrigen Lösung von einem halben Äquivalent von Dinatrium-p-

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ejoinobenzoat-monohydrat verrührt wird, das erhaltene Gemisch gekühlt und das ausfallende Produkt gesammelt wird.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden ι Ein Gemisch von 37 S ^-Amino-ö-ehlorbenzonitril und 34»3 g Cyanamid-dihydrochlord in 240 ml Diäthylenglykoldimethyläther wird zweieinhalb Stunden unter Rühren auf 145 - 15O⁰C erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, mit 700 ml Äther verdünnt und das ausgefallene Rohprodukt von 2,4-Diamino-5-chlorchinazolin-hydrochlorid gesammelt und pulverisiert. Das Rohprodukt wird mit 2,5 Litern siedendem Wasser verrührt, das Gemisch mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das heiße IiItrat wird gekühlt und das kristalline Produkt, 2,4-Diamino-5-chlorchinazolin abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das Produkt bei 183 ■-/185⁰C. Zu einem gerührten Gemisch aus 270 ml rauchender Salpetersäure (Dichte 1,5) und 270 ml konzentrierter Schwefelsäure wird portionsweise über zweieinhalb Stunden 50 g 2,4-Diamino-5-chlorchinazolin zugesetzt, während die Temperatur unter 20⁰C gehalten wird. Die erhaltene Lösung wird 18 Stünden stehen gelassen und anschließend auf 3 kg zerstoßenes Eis gegossen. Das Gemisch wird mit konzentriertem wässrigem Ammoniak basisch gemacht, während Eis zugegeben wird, damit die Temperatur unter 40⁰C bleibt. Das ausgefallene 2,4-Diamino-5-chlor-6-nitrochinazolin wird gesammelt,

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mit Wasser gewaschen und getrocknet. 22,1 g dieses Produkts werden unter 30⁰C zu einer gerührten lösung von 65 g Zinn-II-chlorid-dihydrat in 350 ml konzentrierter Salzsäure und 92 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden bei 20⁰C gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit einer minimalen Menge konzentrierter Salzsäure und Wasser gewaschen und anschließend in Eiswasser suspendiert. Das Gemisch wird mit 4-0 tigern wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht unter Eiszusatz, damit die Temperatur unter 40⁰C bleibt. Die erhaltene feste freie Base, das hydratisierte 2,4,6-Triamino-5-chlorchinazolin wird gesammelt, mit Wasser gewaechen und getrocknet. F.200 - 203⁰C nach dem Umkristallisieren aus Wasser und anschließender Behandlung mit Aktivkohle. Eine Lösung aus 18,6 g 2,4,6_Triamino-5-chlorchinazolin und 17,5 g 3,4-Dichlorbenzaldehyd in 200 ml Äthanol wird zwei Stunden am Rückfluß erwärmt. Die erhaltene lösung, die die 3»4-Dichlorbenzylidenverbindung enthält, wird gekühlt. Anschließend wird unter Rühren eine Lösung von 9,9g Natriumborhydrid in 150 ml Methanol bei 0 - 5°C zugegeben. Naoh einer halben Stunde wird das Gemisch zum Sieden erhitzt und abkühlen gelassen. Das ausgefallene Produkt, 2,4-Diamino-5-chlor-6-^""(3,4-diohlorbenzyl)amino_7 chinazolin, wird gesammelt und aus wässrigem Äthanol umkristallieiert P. 218 - 220⁰C.

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Beispiel 3

Ein Gemisch aus 2,09 g 2,4-Diamino-6-^~(«£-methyrbenzyl) amino_/ chinazolin und 10 ml 98$ Ameisensäure wird zwei Stunden am Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 140 ml heißem 50 tigern wässrigen Äthanol gelöst und die heiße lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gemacht und abgekühlt. .Feste Verunreinigungen, die ausgeschieden werden, werden abfiltriert und verworfen, das Piltrat mit 150 ml Wasser verdünnt und auf die Hälfte des Volumens eingedampft. Das ausgefallene Produkt, N-(2,4-Diamino-6-chinazolinyl)-N-((7(-methylbenzyl)-formamid wird gesammelt, F. 236 - 237 C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden«

Eine Lösung von 14 g 2,4,6-Triaminochinazolin und 15,5 g Acetophenon-diäthylacetal (auch Acetophenone-diäthylketal genannt) in 80 ml Diäthylenglykol-dimethyläther wird 4 1/2 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt. Das in der Reaktion gebildete Äthanol wird kontinuierlich abdestilliert. Die Lösung wird filtriert und gekühlt und 80 ml Äther zugesetzt und das Produkt 2,4-Diamino-6-^""(oC-methylbenzyliden)amino7 chinazolin, daß sich abscheidet, wird gesammelt, F. 219 221⁰O nach dem Umkristallisieren aus Äthanol. Eine Suspension von 9,15 g dieses Produkts in 300 ml Äthanol wird bei 40⁰C mit einem Platinoxidkatalysator 8 Stunden lang filtriert. Das Gemisch wird zur Entfernung des. Katalysators filtriert.

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unter vermindertem Druck auf 60 ml eingedampft und mit 150 ml Wasser verdünnt und ergibt hydratisiertes 2,4-Diamino-6-/~((Vmethyrbenzyl)amino__i/ chinazolin von P. 200 202⁰C nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 2,65 g 2,4-Diamino-6-benzylaminochinazolin und 0,40 g Natriumamid in 30 ml trockenem Dioxan wird drei Stunden am Rückfluß erhitzt, anschließend auf 5O⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 0,79 g AcetylChlorid in 10 ml trockenem Dioxan behandelt. Das Gemisch wird 15 Minuten am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 30 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wird auf die Hälfte des Volumens eingedampft und das Produkt N-Benzyl-N-(2,4~Diamino-6-chinazolinyl) acetamid als feste Substanz isoliert, die ausfällt, P. 239 - 252⁰C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol. Der Schmelzpunkt bleibt unverändert nach weiterem Umkristallisieren aus Äthanol.

Beispiel 5

line Lösung von 3,34 g 2,4-Diamino-6-/~(3,4-d±chchlorbenzyl) amino7 chinazolin in 25 ml Dimethylformamid und 25 ml Toluol wird bei Rückflußtemperatur mit einem Wasserabscheider 30 Minuten erhitzt, bis das Gemisch völlig wasserfrei ist. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf die Hälfte des Volumens eingedampft und auf 0 C gekühlt. Es werden 0,86 g AcetylChlorid zugefügt und das Gemisch gerührt. Die Temperatur steigt auf 35⁰C und die erhaltene klare Lösung

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wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stellen gelassen und anschließend mit 100 ml Wasser verdünnt und mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gemacht. Das Produkt N-(2,^-Diamino-ö-chinazolinyl)-N-(3,4-dichlorbenzyl)acetamid, das ausfällt, wird abfiltriert, in A'thanol aufgenommen, in JLthanollösung mit Aktivkohle behandelt und kristallisieren gelassen, P» 276 - 278⁰C.

Nach der gleichen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von Propionylchlorid (1,02 g) an Stelle des Acetyl-Chlorids wird N-(2,4-Diamino-6-chinazolinyl)-N-(3»4-dichlorbenzyl)-propionamid F. 275 - 277° C aus A'thanol, erhalten.

Ebenfalls unter Verwendung des gleichen Verfahrens, wobei in jedem fall die entsprechende Menge des entsprechenden Alkanoylchlorids verwendet wurde, werden die folgenden Produkte erhalten! '

N-(2-0hlorbenzyl)-N-(2,4-Diamino-6-

chinazolinyl)acetamid, N-(2, ^-Diamino-e-chinazolinyl)-N-(2,4-

dichlorbenzyl) acetamid, N-(£-Brombenzyl)-N-(2,4-Diamino-6-

chinazolinyl) propionamid, N-(2,4-Diamino-6-chinazolinyl)-N-(3,4,5-

trimethoxybenzyl)propionamid, N-(2,4-Diamino-6^chinazolinyl)-N-(2-

fluorbenzyl) butyramid und

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N-(2,4-Diamino-6-chinazolinyl)-N-(3,4-diehlorbenzyl)butyramid

Beispiel 6

Ein Gemiaoh von 2,79 g 2,4-Diamino-6-benzylamino-5-methylchinazolin und 30 ml 98 #iger Ameisensäure wird zwei Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand in siedendem Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gemacht und gekühlt. Das Produkt, N-Benzyl-N-(2,4-Diamino-5-methyl-6-chinazolinyl) formamid scheidet sich als kristalliner Niederschlag ab und wird gesammelt und aus 50 #igem wässrigen Äthanol umkristallisiert, 3?. 230 - 232°C. Nach der gleichen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden 3,4-Dichlorbenzylamins an Stelle des als Ausgangsmaterial verwendeten Benzylamins wird N-(2,4-Diamino-5-methyl-6-chinazolinyl)-N-(3»4-diohlor- % benzyl)-formamid} F. 231 - 235°C erhalten.

Das Ausgangematerial kann wie folgt erhalten werdent

Unter Rühren werden 60 g 2-Methyl-6-chlorbenzonitril portionsweise bei -15 bis -10⁰C zu 300 ml rauchender Salpetersäure (Dichte 1,5)zugegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter Rühren in 4,5 Liter Biswasser gegeben. Es Beneidet sich festes 2-Methyl-3-nitro-6-chlorbenzonitril aus, das gesammelt und aus wässrigem

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Äthanol umkristallisiert wird,'F. 75 - 8O⁰C Ein Gemisch aus 20 g dieses Produkts, 38 g Guan-idincarbonat und 1 liter Ithylenglykol-monoäthyläther wird am Rückfluß 3 1/2 Stunden erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 200 ml Wasser verrieben. Das rohe 2,4-Diamino-5-methyl-6-nitrochinazolin wird abfiltriert und in 200 ml heißer 80 $iger wässriger Essigsäure gelöst. Die Lösung wird filtriert, mit 30 ml 6n-Ammoniaklösung verdünnt und abgekühlt, wobei das Acetat von 2,4-Diamino-5-methyl-6 -nitrochinazolin vom 1. 288⁰G (Zersetzung) auskristallisiert. ^ Ein Gemisch aus 9»0 g dieses Produktes, 500 ml Äthanol und 1,0 g 10 io Palladium auf Aktivkohle als Katalysator wird bei 45⁰C mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat auf ein Volumen von 50 ml eingeengt und zur Auskristallisation der freien Base 2,4,6-Triamino-5-methylchinazolin, P. 220 - 222⁰C gekühlt. Eine Lösung von 2,5 g 2,4,6-Triamino-5-iüethylchinazolin und 1,41 g Benzaldehyd in 20 ml Äthylenglykol-monoäthyläther wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch, das eine Benzylidenver- \ bindung enthält, wird anschließend in 600 ml Äthanol bei 100⁰C und einem Wasserstoffdruck von 65 Atmosphären unter Verwendung von Raneyniekel als Katalysator hydriert. Das Gemisch wird gekühlt, zur Entfernung des Katalysators filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft und ergibt die freie Base, ^^-Diamino-o-benzylamino-S-methylchinazolin, IV 191 - 195°C.

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Beispiel 7

Ein Gemisch von 2,03 g 2,4-Diamino-6-(2-thenylamino)-chinazolin und 10 ml 98 fo Ameisensäure wird unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in siedendem Wasser aufgenommen. Die heiße Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gemacht und abgekühlt. Das kristallineProdukt N-(2,4-Diamino-6-chinazolinyl)-E-(thenyl)formamid scheidet sich in kristalliner Form4b und wird gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, F. 252 - 254⁰C.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden*

Eine Lösung von 11,2 g 2-Thiophencarboxaldehyd und 17,5 g 2,4,6-Triaminoehinazolin in 150 ml Äthylenglykol-monoäthyläther wird zwei Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird gekühlt und bei O⁰C mit einer Lösung von 10,8 g Natriumborhydrid in 500 ml Methanol behandelt. Die Lösung wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt, mit weiteren 5,4g Natriumborhydrid behandelt, anschließend 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit Aktivkohle gerührt, filtriert und zu einer Paste eingedampft. Die Paste wird mit 1,0 Liter 0,5n wässriger Natriumhydroxidlösung verrieben und das feste Produkt abfiltriert. Das Produkt wird in kalter 2n-Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit Äther gewaschen und aoschließend mit wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und 2,4-Diamino-6-(2-thenylaminc}

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chinazolin ausgefällt, P. 227 - 229⁰O nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol.

Beispiel 8

Bin Gemisch aus 10,36 g 2,4-Diamino-6-(2-pyridylmethylamino) chinazolin und 120 ml 98 # Ameisensäure wird zwei Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 250 ml heißem wässrigen 50 #igen Äthanol gelöst. Die heiße Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gemacht, mit 100 ml Wasser verdünnt und eingedampft. Das Produkt N-(2,4-Diamino-6-chinazolinyl)-Sf-(2-pyridylmethyl)formamid fällt aus und wird aus 50 tigern wässrigen Äthanol umkristallisiert, 3?. 238 - 241⁰C.

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Claims

DR. ING. F. WTTESTHOFF ~

DIPL. ING. G. PULS ^{8 ΜΪΓΝ}°ΗΕΝ 9Ο

DR.E.T.PEOHMAM 4£ Soeweiöibsteasse s

DR. ING. D. BEHREWS ™^IM» 22 06 81

PATENTANWÄLTE

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Patentansprüche

1. 2,4-Diamino-6-acylajnino-chinazolinverbindungen der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, X ein Wasserstoffifcom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe, R' ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Ar

I.

eine Phenyl-, Faphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit 1,2 oder 3 niederen Alkylgruppen, niederen Alkoxylgruppen oder Halogenatomen substituiert ist, bedeutet, und deren Salze.

2. 2,4-Diamino-6-acylamino-chinazolinverbindungen nach Anspruch 1, wobei die niederen Alkylgruppen und niederen Alkoxylgruppen Methylgruppen oder Methoxylgruppen darstellen und Halogenatome Chloratome oder Bromatome sind.

3. N-(2,4-Diamino-5-chlor-6-chinazolinyl)-]Sr-(3,4-dichlorbenzyl)formamid.

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■4» Ν-(2,4-Diamino-6-chinazolinyl)-N-(3,4- dichlorbenzyl)formamid.

5· N-(o-Chlorbenzyl)-N-(2,4-dianiino-6-chinazolinyl)-formamid. .

6. U-(2,4-Diamino-6-ohinazolinyl)-N-((^-metliylbenzyl)-formamid.

7. F-Benzyl-ir-(2,4-DiEmino-6-chinazolinyl)acetamid.

8. N- (2,4-l)iamino-6-chinazolinyl) -N- (3,4-di chlorbenzyl) acetamid.

9. N-Benzyl-N-(2,4-Diamino-5-methyl-6-chinazolinyl)-formamid.

10. N-(2,4-Diamino-5-methyl-6-cliinazoliiiyl)-li-(3,4-dichlorbenzyl)formamid.

11. Yerfahren zur Herstellung der 2,4-Diamino-6-acylamino-chinazolinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η ζ ei c h η e t , daß man eine 2,4-Diaminochinazolinverbindung der allgemeinen Formel

Ar-CH-NH

20 981 6/.17-23

- Jf - 1A-35 0.08

ZO

in der R, X und Ar die genannte Bedeutung haben, oder ein Salz der Verbindung mit einer Säure, mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R*-COOH, in der R¹ die genannte Bedeutung hat oder einem reaktiven Derivat davon umsetzt und das Produkt als freie Base oder in Form des entsprechenden Salzes mit einer Säure isoliert.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch g e k e η η B| zeichnet, daß man als Aoylierungsmittel Ameisensäure verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ameisensäure im Überschuß verwendet und die Reaktion bei Rückflußtempeisfcur des Reaktionsgemisches durchführt.

14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß man als Acylierungsmittel ain

™ Alkanoylhalogenid verwendet und die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.

⁷⁸⁷¹¹ 209816/1723