DE1668659A1 - Neue Derivate von 2?,3?-Epithioandrostan und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Derivate von 2?,3?-Epithioandrostan und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- DE1668659A1 DE1668659A1 DE1968S0113900 DES0113900A DE1668659A1 DE 1668659 A1 DE1668659 A1 DE 1668659A1 DE 1968S0113900 DE1968S0113900 DE 1968S0113900 DE S0113900 A DES0113900 A DE S0113900A DE 1668659 A1 DE1668659 A1 DE 1668659A1
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Description
Neue Derivate von 2 c<, ^iol-Epithioandrastan
und Verfahren zu ihrer Herstellung
17 ß-(1 -Alkoxycycloalkyl)oxy-2 at,3 oc-epithio-5CX.-androstane
mit hormonaler (anabolischer, myogener, androgene*·, uterotroper, antiuterotroper, antiöstrogener, contragestiver und ähnlicher) Wirkung zur enteralen und parenteralen Verabreichung,
eine oder mehrere dieser Verbindungen enthaltende pharmazeu tische Zubereitungen und Verfahren sur Herstellung dieser«Verbindungen.
Die Erfindung bezieht sich auf neue Derivate von 2cc,3x-Ecithio3teroiden.
Sie betrifft insbesondere. 17/?-(1-Alkoxycyclo-
alkyl)oxy-2 Qc, 3<*-epithio-5<x.-androatane, Verfahren zu ihrer
Herstellung und Medikamente, die eine oder mehr als eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
109838/Uae
BAD ORiGINAL
Die erfindung3gemä3en Verbindungen lassen sich durch die
folgende allgemeine Formel darstellen
RO.
(CH0)
2'n
worin R eine niedere Alkylgruppe und η eine ganze Zahl vor. 4 bis 6 bedeuten.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeiner-Formel
I, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen,
sowie Medikamente für die Human- und Veterinärmedizin, die erfindung3gemäße Verbindungen als pharmakologisch aktiv.e
Substanzen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch die oben angegebene allgemeine Formel I definiert. Der Substituent in
Stellung \lß dea Steroidteils des Moleküls ist ein unsymmetrisches
Ketal eines Cycloalkanone, z.B. von Cyclopentanon, Cyclohexanon oder Cycloheptanon. Die niedere. Alkylgruppe der "
Hemiketalgruppe, die in der Formel I durch R wiedergegeben wird, ist beispielsweise eine Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe,
Butylgruppe, 3-Methylbutylgruppe oder Pentylgruppe.
Der Steroidteil der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich
109836/14.6
BAD ORiGSWAL
2 ex., 3oc-Spithio-5c)t-androstan-i7/3 -öl, ist eine bekannte
Verbindung, die wegen ihrer hohen physiologischen Aktivitäten vorteilhaft ist (vgl. z.B. K. Takeda, T. Koineno, et al,
Tetrahedron, 21, 329 (1956)).
Als einzelne Beispiele für die neuen Verbindungen gem&2 der
Erfindung selen unter anderem genannt:
(1-Kethoxycyclopentyl)oxy-2 χ
(1-Äthoxycyclopentyl)oxy-2ix,3<X--epithio-5::>—androstan
(1-Propoxycyclopentyl)oxy-2oc,Soc-epithio-So^-androstan
(1-3utoxycyclopentyl)oxy-2oC ,3 oc-epi
(1-Pentyloxycyclopentyl)oxy-2 oC, 3ot-epithio-5vX-£
(1->!ethoxycyclohexyl)oxy-2 OC ,3 c^-epithio—5oL-androstan
(1-Äthoxycyclohexyl)oxy-2 CX ,3
<X-epithio-5 oc-androstan
(1-Propoxycyclohexyl)oxy-2oC, 3cst--epithio-50^-andrcstar1
(i-Butoxycyclohexyl)oxy-2<X,3<X-epithio-50C-andro3tan·
(1-Isobutyloxycyclohexyl)oxy-2 <x,3OC-epithio-5OC-andrestan
(1-Pentyloxycyclohexyl)oxy-2oc»3oc-epithio-5£X -androstan
(1-Methoxycycloheptyl)oxy-20i,3iX-epithio-5 oc-androstan
-(1-Äthoxycycloheptyl)oxy-2 oc,3<X--epithio-5iX-androstan
-(1-Pentyloxycycloheptyl)oxy-2oC,3vX-epithio-50L-ancrosö^n.
Das eriindungsgeraäße Verfahren besteht darin, daß man eine
Verbindung der Formel
II
109836/1426
mit einem Cycloalkanonderivat der allgemeinen Formel
III IV
worin R und η wie oben definiert sind und R1 eine niedere
Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart einer kleineren Menge eines sauren Katalysators zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.
Wie oben erwähnt, iat der eine, durch Formel II definierte Ausgangsstoff eine bekannte Verbindung. Der andere
durch Formel III oder IV definierte Ausgangsstoff ist ein
Dialkylketal (Verbindung IV) oder ein Enolalkyläther (Verbindung III) eines Cycloalkanone. Einige Beispiele für diese
Verbindungen aind: *~
1,I-Dimethoxycyolopentan
1,1-Diäthoxycyclopentan
1,1-Dipropoxycyclopentan
1,1-Dibutoxycyclopentan
1,1-Dipentyloxycyölopentan
1-Methoxy-i-äthoxycyclopentan
1,1-Dimethoxyeyelohexan
1,1-Diäthoxycyclohexen
1,1-Dipropoxycyclohexan
1,1-Dibutoxycyclohexan
1,1-Dipentyloxycyclohexan
1-Methoxy-i-propoxycyclohexan
109836/1426
1,1-Dimethöxycycloheptan
1,1-Diathoxycycloheptan
1,1-Bipropoxycycloheptan
1,1-Dibutoxycycloheptan 1,1-Hipentyloxycycloheptan
1-Methoxycyclopenten
1-Äthoxycyclopenten
1-Propoxycyclopenten 1-Butoxycyelopenten
1-Pentyloxycyclopenten 1-Methoxycyclohexen
1-Äthoxycyclohexen 1-Propoxycyclohexen
1-But oxycyclohexen !-/"-Methylbutoxycyclohexen
1-Pentyloxycyclohexen
1-Methoxycyclohepten 1-Äthoxycyolohepten
1-Propoxycyclohepten 1-Butoxycyclohepten
1-Pentyloxycyclohepten
Beispiele für saure Katalysatoren, die dem Reaktionsmedium
zugesetzt werden, sind organische Säuren, z.B. Ameisensäure,
Essigsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Kationenaustauscherharze
oder dergleichen, anorganische Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Selensäure, Selendioxyd oder dergleichen oder die Salze dieeer
organischen oder anorganischen Säuren mit einer schwachen Base, wie Pyridin, Collidin, Ammoniak oder dergleichen. Die Reaktion
kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Bei-
109836/U26
spiele für anwendbare Lösungsmittel sind Alkohole, z.B. Methanol,
Äthanol, Propanol, Butanol, tert.-Butanol, tert.-Amylalkohol,
oder sek.-Butanol, Halogenalkane, z.B. Dichlorinethan,
Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Äther, z.B. Diäihyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Kohlenwasserstoffe, z.B.
Benzol, Toluol., Xylol oder Ligroin, aromatische Basen z.B. Pyridin, Collidin, Chinolin oder dergleichen oder andere Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Äthylacetat,
Dialkoxycycloalkane, 1-Alkoxycycloalkene und dergleichen
und Mischungen der oben genannten Lösungsmittel. Gewöhnlich wird die Umsetzung in einem Temperaturbereich von
0 - 100° C durchgeführt. Die Instabilität der epi-Thiogruppe,
die sich in 2oc , 30L-Stellung des Steroidsystems des Molekül3
befindet, gegen Säuren und Wärme, erfordert gewöhnlich ausreichend milde Reaktionsbedingungen. Falls erforderlicher, kann
die Reaktion in einer Atmosphäre aus Inertgas z.B. Stickstoff oder Helium durchgeführt werden, um Feuchtigkeit oder Sauerstoff
auszuschließen. Gewüneentenfalls können die bei der Umsetzung
gebildeten Alkohole durch azeotrope Destillation während der Reaktion entfernt werden. Die Umsetzung ist im allgemeinen
in 10 Stunden beendet. Wenn di· Reaktion in ein$m primären Alkohol durchgeführt wird, kann eine Austauschreaktion
der Acetalgruppe stattfinden und eine Verbindung gebildet werden, deren Gruppe R mit dem Alkylrest due Lösungsmittels
identisch ist. Das so erhaltene Produkt kann in üblicher Weise isoliert werden, beispielsweise durch nacheinander durchgeführte
Neutralisation des Katalysators, Verdampfung des Lösungsmittels, Extrahieren, Waschen, Trocknen usw. oder Verdünnen
der Reaktionsmischung mit Wasser, Abfiltrieren des Lösungsmittels, Trocknen usw. oder durch Kombination dieser
Maßnahmen und durch Adsorption und Elution, Chromatographieren, Kristallisieren, Behandlung mit Adsorptionsmittel und
dergleichen gereinigt werden.
109836/U26
BAD
Diese Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Wirkungen.
Beispielsweise sind ale wertvolle Kittel zur Behandlung von Erkrankungen oder zur Regulierung physiologischer Punktionen
aufgrund ihrer anabolischen Aktivität, myogenen Aktivität,
androgenen Aktivität, uterotropen Aktivität, antiuterotropen Aktivität, antibetrogenen Aktivität und dergleichen oder wegen
ihrer medizinischen Aktivität, z.B. contrageativen Wirkung und
dergleichen. Sie zeichnen sich durch ein erhöhtes Verhältnis der Hauptaktivitäten, nämlich von anabolischer Aktivität zu
androgener Aktivität, und durch erhöhte anabplische Aktivität aus. Biese Verbindungen weisen ferner gegenüber dem Ausgangastoff (Verbindung II) Vorteile auf, da sie über den Verdauungatrakt wirksam verabreicht werden können. Beispielsweise ergibt die orale Verabreichung von 17/^-(1-Methoxycyclohexyl)oxy-2'^,3oc-.epithio-5oc-androstan (Verbindung A)
oder i7//s-O-Methoxycyclopentyl)o«y-2Qi^oe-epithio-SiX-androstan (Verbindung B) in Sesamöl, daß diese Verbindung die 10
bis 30-fache anabolieche Aktivität gegenüber der anabolischen
Aktivität von Hethylteetosteron und die 4 bis 5-fach· Aktivi*
tät gegenüber der androgenen Aktivitftt von Methylteetosteron aufweisen. Das Verhältnis von anabolieoher Aktivität zu androgener Aktivität let also 5 bis 10 mal höher als das von Methy1-testosteron. Ferner Inhibiert die Verbindung B bei einer Doais
von 30^ pro Maus und mehr deutlich das Wachstum von Uterus
und Mammadrüsen, die durch öatrogen stimuliert wurden und die
Verbindung. A blockiert vollständig die Schwangerschaft von
Hatten bei einer Dosis von 6 cig pro Ratte bei-subkutaner Injektion.
Diese Aktivitäten zeigen, daß die erfindungagemäßen Verbindungen für human- und veterinärmedizinische Medikamente auch
für Geflügel, oder ale Zusätze xu Nahrungsmitteln oder Puttef
1G9836/U26
vorteilhaft sind. Sie können beispielsweise zur Behandlung · von Unterernährung, zur Erholung von Abmagerungen, zur Rekonvaleszenz,
bei Senilität, bei Verfallserscheinungen und Ernährungsstörungen, zur Wachstumsförderung bei zurückgebliebenen
Kindern, zur Förderung der Granulation und dee Proteinmetabolismus, zur Erhöhung des Körpergewichts, zur
Stimulierung des Appetits und zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die anabolische Mittel verlangen, oder zur
Implantationsinhibierung bei Mastopathie» Mammakrebs, Endometrioeis,
zur Konzeptionsregelung, bei Korpulenz und dergleichen, für Menschen, Tiere und Geflügel in«einer Tagesdosis
von^i^»^ bis 500 mg/kg Körpergewicht angewandt werden.
Diese Verbindungen können in einer Vielzahl oraler oder parenteraler Dosierungsformen allein oder in Mischung mit anderen
mitwirkenden Verbindungen verwendet werden. Sie können in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht
werden, der ein festes Material oder eine Flüssigkeit sein kann, in der die Verbindung gelöst, dispergie-rt oder suspendiert
ist. Die festen Zusammensetzungen können die Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln oder Pillen und dergleichen
haben. Die flüssigen Zusammensetzungen können die Form von Injektionsflüssigkeiten, Salben, Suspensionen, Lösungen,
Emulsionen, Sirupen oder Elixieren haben. Sie können aromatisiert oder.gefärbt sein und Tabletten, und Granulate
können überzogen sein.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu
beschränken.
109836/U28
Beispiel 1
CH, O
Eine Suspension von 850 mg 2oc ,Soc-Epithio-Soc-androstan-17/3-01
in 8 ml tert.-Butanol, wird mit 1 ml 1-Me th oxy eye lohexen
und 13 mg p-Toluolsulfonsäurepyridinsalz versetzt und ■
4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in eine wässrige Natriumcarbonatlösung gegossen und mit
Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem ''
Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. Die Reinigung des Rückstands durch Chromatographie
an Aluminiumoxyd liefert 846 mg 17/3 -(1-Methoxycyclohexyl
)oxy-2 oi-,3oc-epithio-Sot-androstan. Ausbeute 72,9 #»
F. 102 - 103,5° C. ftf·]!5 + 30,0 ± 0,8° (c » 0,875, Chloroform).
!tt^max01 ·' 1342, 1157, 1098, 1052, 1028, 926,
822 cm . Anal.
Ber. für C26H42O3S: C 74,59; H 10,11; S 7,66.
Gef. C 74,60; H 10,01; S 7,89.
109836/1428
- ίο -
Beispiel 2
2 v
Durch Behandlung einer Mischung aus 1,759 5oc-andr03tan-17/3 -öl, .2,3 al 1-Methoxycyclopenten, 20 :r.g
p-Toluolsulfonsäurepyridinsalz und 20 ml tert.-Butanol nach
der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man 1,487 g 17/3-(1-Methoxycyclopentyl)oxy-2
oc,3<>— epithio-5rJC-androstan. Ausbeute
68,2 #, P, 98 - 101° C. £x]5° +" 22»5 - 0,5° (c = 1,000,
Chloroform). IR \/ ^i01 : 1330, 1184, 1117, 1109, 1102,
λ max
1054 em" . Anal. Ber. für C25H40O2S: C 74,20; H 9,96;
S 7,93. Gef. C 74,28j H 9,90; S 7,95.
109836/1428
B e i β ρ i e 1 3
OH
SC.
C2H5O,
Eine Lösung Von 1,0 g 2t <. ,3 ji--Spithio-5o--androstan-i7/V-ci
in 40 ml Methylenchlorid wird mit 2,7 ml 1,1-Diäthoxycyclopentan
und 10 mg p-Toluolsulfonsäurepyridinsalz versetzt. Die
Mischung wird 6 Stunden auf einem Wasserbad (Badtemperatur
50° C) unter azeotroper Destillation erwärmt, wobei allmählich
40 nl Methylenchlorid zugesetzt werden. Die Reaktionen^ch1,
wird mit 10 Tropfen Pyridin versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung d's Rückstands durch Chror.atographieren
an Alurainiumoxyd erhälf man 799 sig reines
17/?-(1-Äthcxycyclopentyl)oxy-2oc,3oi--epithio-5oc-andro.3"-an.
C.
Ausbeute 57,0 JO. F. 88 - 92
(c = 0»935, Chloroform).
IR Vmax°1: 1335i 1117' 1101f 1056f 586 cm
Ber. für C26H42O3S: C 74,59; H 10,11; S
Gef.: C 74,48; H 10,10; S 7,92.
+ 24,0-i 0,7°
-1
Anal. . 66.
109836/1426
B elapiel 4
C2H5O,
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 erhält man aus einer Mischung von 1,0 g 2<s<.,3&~-Epithio-5at-androstan-17/i -öl,
3»1 ml 1, lOiäthoxycyclohexan, 10 mg p-Toluolsulf onsäurepyridinsalz
und 40 ml Methylenchlorid, 1,135 g 17/3-0-Äthoxycyclohexyl)oxy-2ot,3ot-epithio-5:o<—androstan.
Ausbeute
80,5 t. F.
Chloroform)
Chloroform)
115 - 117 IR γ
+ 33,6 ± 0,8° (c = 0,918, 1333, 1160, 1151, 1090, 1073,
1059, 1050, 1033, 969, 953, 852, 826 cm'
C27H44O2Si C 74,94; H 10,25; S 7,41.
Gef.: C 74,88; H 10,26; S 7,49.
-1
Anal. Ber. für
109836/1426
B e i s ρ i e 1 5
OH
Eine Suspension von 2,00 g 2 <*.,3CX-Epith.io-5ot-androstan-17/2
-öl in 20 ml tert.-Butanol wird mit 2,5 m3, 1-Methoxycyclohepten
und 29 mg p-Ioluolsulfonsäurepyridinsalz versetzt.
DieMischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 3 Tiopfen Pyridin und 10 ml kaltem Methanol
versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 25 nl kaltem Methanol gewaschen. Durch Umkristallisieren
der rohen Kristalle aus einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol mit einem Gehalt an Triäthylamin von
0:1 $> erhält man 2,123 g
cycloheptyl)
75,2
IR γ Anal. Ber. für C27H44°2S:
cycloheptyl)
75,2
IR γ Anal. Ber. für C27H44°2S:
-androstan vom
133-135° C. Ausbeute:
i 0,7
1,045, Chloroform).
1113, 1066, 1032, 1013, 1008, 879, 778 cm
C 74,94? H 10,25; S 7,41; Gef.: C 74,91; H 10,22; 'S 7,31.
-1
109836/U26
Beispiel 6
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 oder 3 wird 2'^f'i<~,~
Spithio-5'X.-androstan-"!7/^-öl mit 1,1-l>ipropox2/eyclopenta:i,
1,1-Dipropoxycyclohexan, 1,1-Diäthoxycyclohepten oder
1-Pentyloxycycloßepten zu
17ß -(1-Propoxycyclopentyl)oxy-2 at,3oc
17/3 -(I-Propoxyeyelohexyljoxy^ot, 3<3*-epithiG-5i*—androstan,
17/? - (1 -Äthoxycycloheptyl) oxy-2 »χ., 3oc-epithio-5 oL-andro3tan bzw.
17/* -(1-Pentyloxycycloheptyl)oxy-2'X.,3oc-epithio-5 oL-androstan
umgesetzt.
Beispiel 7
Eine öllösung für intramuskuläre Injektion, die aus 10 rag
17 /£ - (1 -Methoxycyclopentyl) oxy~2 vSCT#3 oc-epithio-5 oc-and ros tan
in 1 ml wasserfreiem Sesamöl besteh't, wird unter steriler. Se- -dingungen
hergestellt und einem Patienten ein oder zweimal pro Woche verabreicht.
Eine Kapsel, die eine Lösung von 2,5 mg 177^-(1-Athoxyeyclopentyl)oxy-2r*
f 3oc-epithio-5n>—androstan in 0,25 ml wasserfreiem
Sesamöl oder Isopropylmyriatat enthält, das mit einem
Stabilisator versetzt ist, wird einem Patienten dreimal täglich oral verabreicht.
Eine Tablette wird in üblicher Weise auf 5 mg 17/S-(i_lthoxycyclohexyl)oxy-2oc,3oL-epithio-5oc-androstan,
50 mg Calciumcarbonate 10 mg Stärke und einer kleinen Menge Magnesiuir.-
109836/U26
BAD
stearat hergestellt und in für enterale Verabreichung üblicher
Weise überzogen.
Sterilisierte Hikrokristalle von 10 mg 17^-(1-Methoxycyclohexyl)oxy-2oL,3oC~epithio-5i:x—andro3tan
in einer Pr.ipie werden in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert, bevor
diese injiziert wird.
109836/1426
BAD
Claims (17)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
(OH5)
2'n
worin R eine niedere Alkylgruppe und η eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung
der Formel
mit einern Cycloalkanonderivat der Formel
109836/U26
Neue Unteriaoen tvt 7 π Ah5 τ. Nr. ι sa« 3 des
RO=C
oder
R1O
worin R und η wie oben definiert sind und R' eine niedere
Alkylgruppe bedeutet,, umsetzt.
Alkylgruppe bedeutet,, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
die Umsetzung in' Gegenwart eines sauren Katalysators durchführt
.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, ·
daß man die Umsetzung in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäurepyridinsalz
durchführt.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem !Temperaturbereich
von 0 bie 100° C durchführt.
5. Eine Verbindung der Formel
1868S59
worin R eine niedere Alkylgruppe und η eine ganze Zahl
von 4 bis 6 bedeutet.
6. Als Verbindung nach Ansr-ruoh 5 Π '· -(I-Methoxycycionentyl)oxy-2u
, 3'>— epithio~5oL-anärostan.
7. Als Verbindung nach Anspruch 5 T
oxy-2 .χ, 3o^--epithio-5 exandrostan.
oxy-2 .χ, 3o^--epithio-5 exandrostan.
8. Als Verbindung nach Anspruch. 5 17/? -(1-Propoxycyclopar^iyl)-oxy-2
!XjSo^-epithio-S'^-androstan.
9. Als Verbindung nach Anspruch 5 17/>-(1-Metho:xycyclohexyl)-oxy-2
ce, 3 rx.-epithio-5 .^-androstan.
10. Als Verbindung nach Anspruch > 17/3-(1«Äthoxycycloliex-rl5-
11. Als Verbindung nach Anspruch t>
17ye-(1-propoxycyclohejcjl)
oxy-2 -se # 3 *"^r-epi thi o-5 <*—anc ?os tan»
12. Als Verbiüdung nach Anspruöh 5 17A -(I-Kethoxycyclo-
13. Als Verbindung nach Anspruch 5 17/3 -(1~Äthoxycycloheptyl|
oxy-2 "si-, 3 «x-epithio-5 oc-androstan.
14. Als Verbindung nach Anspruch 5 17/3-O-Pentyloxycyclcheptyl·)
oxy-2 oc,
15. Medikament für die Human- und Veterinärmedizin, dadurch gekennzeichnet, daß ea eine oder mehrere Verbindungen nach
Anspruch" 5 enthält.
109836/1426
BAD ORiGlNAL
1868659
16« Medikament nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Kapseln ausgebildet ist, welche eine cder
mehrere der Verbindungen nach Anspruch 5 als Lösung in einem Ol enthalten.
17. Medikament nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß ea in Form von Tabletten oder Granulaten ausgebildet i3t.
109835/U2S
ORIGINAL' INSPECTED
Applications Claiming Priority (1)
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| JP571867 | 1967-01-28 |
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|---|---|
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| DE1668659B2 DE1668659B2 (de) | 1978-02-02 |
| DE1668659C3 DE1668659C3 (de) | 1978-10-05 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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