DE1643237C3

DE1643237C3 - Kernsubstituierte 1-Nitrilophenoxy-3-tert.-butylamino-2-propanole, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate auf deren Basis

Info

Publication number: DE1643237C3
Application number: DE19671643237
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr.; Kummer Werner Dr.; Stähle Helmut Dr.; Zeile Karl Prof.; 6507 Ingelheim; Engelhardt Albrecht Dr 6500 Mainz; Traunecker Werner Dr 6531 Münster-Sarmsheim Koppe
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1967-06-15
Filing date: 1967-07-25
Publication date: 1977-11-24

Description

Für die Herstellung der Verbindungen der Formel 1 auf dem mit B bezeichneten Wege eignet sich insbesondere folgende Methode:

Umsetzung eines primären Amins der Formel

OCH₂-CHOH-CBs-NH₂

in der R die genannte Bedeutung hat, mit einem »reaktionsfähigen Ester« des tert.-Butanols, vor allem einem tert-Butylhalogenid. Auch hierbei verwendet man vorzugsweise ein basisches Kondensationsmittel oder einen Überschuß an Amin der Formel III.

Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf dem mit C bezeichneten Wege sind z. B. folgende Verfahrensweisen geeignet:

a) Abspaltung einer üblichen Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂-NH-C(CH₃)₃

OG

(IV)

in der R die genannte Bedeutung hat und G eine reduktiv oder hydrolytisch leicht abspaltbare Gruppe (beispielsweise eine Acyl- oder Acetalgruppe) bedeutet, oder

b) Abspaltung einer üblichen Schutzgruppe aus einem Amin der Formel

R Sch

<^~S—OCH₂-CHOH-CH₂-N-R

CN

(V)

in der R die genannte Bedeutung hat und Sch eine leicht abspaltbare Gruppe wie ein a-Aralkylgruppe (beispielsweise den Benzylrest) oder eine Acylgruppe (wie den Acetylrest) bedeutet; c) Hydrolyse eines Oxazolidinons der Formel

OCH₇-CH CH₂

(Vl)

N—C(CH₃)₃

45

55

in der R die genannte Bedeutung hat, vorzugsweise mit starken Basen wie wäßriger Kalilauge. Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf dem mit D bezeichneten Wege eignet sich z. B. folgende Methode:

Einführung eines Halogenatoms, vorzugsweise von Chlor oder Brom, mit Hilfe üblicher Kernhalogenierunesmittel (beispielsweise einem Gemisch aus HaIo-

60

genwasserstoffsäure und konz. Wasserstoffperoxid) in Verbindungen der allgemeinen Formel

— CHOH—CH₂—NH — C(CH₃)₃

(VIl)

wobei R Wasserstoff ist

Die Ausgangsverbindungen der Verfahren A bis D sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie nach üblichen Methoden gewonnen werden, wobei man dann meistens von Epoxiden der Formel 1 oder von Verbindungen der allgemeinen Formel

(VIII)

in der R die genannte Bedeutung hat und Kt Wasserstoff oder ein Katton (beispielsweise ein Alkalimetallion) bedeutet, ausgeht.

Die Verbindungen der Formel VIII lassen sich auch aus den entsprechenden Aminoverbindungen mit Hilfe der Sandmeyer-Reaktion gewinnen; sie können aber auch aus den entsprechenden Aldehyd-Phenolen bzw. -Phenolaten durch Umsetzung mit Hydroxylaminsalzen und anschließende Wasserabspaltung aus der —CH = NOH-Gruppe unter Bildung der —CN-Gruppe gewonnen werden. Die Epoxide der Formel I! lassen sich aus den Verbindungen der Formel VIII dadurch herstellen, daß man letztere mit Epichlorhydrin umsetzt.

Bezüglich der Herstellung des Ausgangsmaterials wird außerdem auf folgende Literaturstellen verwiesen:

Journal of Pharm. med. ehem. Bd. 5, S. 69-76 (1962) Journal Pharm. Pharmacol. Bd. 5, S. 359-369 (1953) Journal Pharm. Pharmacol. Bd. 9, S. 10-19 (1957)

GB-Patentschrift8 94 198

BE-Patentschrift6 41 133

Chemical Abstracts Bd. 58, S. 3337e (1962), sowie

Houben — Weyl, 1. und 2. Auflage.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 besitzen an der — CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches C-Atom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder die erhaltenen Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mit Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.

Die nach den Verfahren A bis D erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können gewünschtenf alls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Methansulfon-, Malein-, Essig-, Oxal-, Milch- oder Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

A. Verfahrensbeispiele

Beispiel 1

1 -(2-Nitrilo-3-methyl-phenoxy)-3-tert.-butyl- S

amino-2-propanol · HCl

Das aus 17 g (0,128MoI) 2-Narilo-3-methylphenol und 12,2 g (0,132MoI) Epichlorhydrin in 1.25 ml 1 N-NaOH hergestellte l-(2-Nitrilo-3-methyl-phenoxy)-2,3-propanepoxid wird als dunkles, viskoses öl in rohem Zustand in 200 ml Methanol gelöst und 29 ml tert-Butylamin zugegeben.

Nach zweistündigem Sieden unter Rückfluß wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der braune Rückstand mit verdünnter HCl extrahiert. Die über Kohle filtrierte klare Lösung wird mit NaOH alkalisch gestellt, die ausfallende Base in Äther aufgenommen und die organische Phase abgetrennt.

Sie wird wiederholt mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet Nach Einengen bis zur Gewichtskonstanz verbleiben 4,5 g basische Anteile.

Diese werden in etwas Äthanol gelöst. Durch Zugabe von ätherischer HCl wird das Hydrochlorid ausgefällt und als Festsubstanz isoliert Es wird aus Acetonitril unter Zugabe von Äther umkristallisiert.

Erneute Umkristallisation aus Äthanol unter Ätherzusatz liefert analysenreine Substanz vom Fp. 178 — 180° C.

30 Beispiel 2

l-^-NitrikM-chlorphenoxyJ-S-tert-butyl-

amino-2-propanol · HCl

5,7 g (0,02 Mol) l-(2-Nitrilophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol (hergestellt analog dem Endprodukt des Beispiels 1) werden in 32 ml cone. HCl gelöst. Unter Rühren werden bei 45°C 2,27 g 35%iges H₂O₂ so zugetropft, daß die Temperatur nicht über 65° C steigt. Anschließend wird 30 Minuten auf 6O⁰C gehalten. Nach Einengen im Vakuum verbleibt ein festen Rückstand. Das rohe Hydrochlorid wird aus Äthanol unter Zusatz von Äther umkristallisiert Ausbeute: 3 g; Fp. 180— 182⁰C.

Beispiel 3

l-(2-Methyl-4-nitrilophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol · HCl

24 g l-(2-Methyl-4-nitrilophsnoxy)-propan-2,3-epoxid werden mit 25 ml tert-Butylamin in 150 ml Äthanol umgesetzt Nach zweistündigem Kochen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in verdünnter HCl gelöst. Nach Extrahieren mit Äther wird die wäßrige Phase mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit H2O gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und schließlich der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Äthanol gelöst und mit ätherischer HCl versetzt Das ausfallende kristalline Hydrochlorid wird isoliert und aus Methanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert. Man erhält 17 g Reinsubstanz vom Fp. 230—231⁰C.

B. Formulierungsbeispiele

1) Tabletten

l-(2-Nitrilo-3-methyl-phenoxy)-2-tertbutylamino-2-propanoi-hydrochlond Maisstärke

Calciumphosphat

Magnesiumstearat

40,0 g

164,0 g

240,0 g

1,0 g

445,0 g

2,5 Teile

Herstellung:

Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und wie üblich granuliert Das Granulat wird sodann zu 1000 Tabletten von 445 mg Gewicht verpreßt, von denen jede 40 mg Wirkstoff enthält:

2) Gelatine-Kapseln

Der Inhalt der Kapsel setzt sich wie folgt zusammen:

l-(2-Nitrilo-4-chlorphenoxy)-3-tertbutylamino-2-propanoI-mateinat 25,0 mg

Maisstärke 175,0 mg

200,0 mg

Herstellung:

Die Bestandteile des Kapselinhalts werden intensiv vermischt und 200-mg-Portionen in Gelatine-Kapseln abgefüllt. Jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffs.

3) Injektionslösung

Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

l-(2-Methyl-4-nitrilophenoxy)-3-tertbutylamino-2-prqpanol-hydrochlorid Natriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure 0,2 Teile

Dest. Wasser ad 100,0 Teile

Herstellung:

Der Wirkstoff und das EDTA-SaIz werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt Die Lösung wird frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 1-ccm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 25 mg Wirkstoff.

4) Depotdragaes

Kern:

l-(2-Nitrilo-3-methylphenoxy)-3-tertbutylamino-2-propanol-hydrochlorid 25,0 g

Carboxymethylcellulose (»CMC«) 295,0 g

Stearinsäure 20,0 g

Celluloseacetatphthalat (»CAP«) 40,0 g

380,0 g

Herstellung der Dragees:

Der Wirkstoff, die CMC und die Stearinsäure werden intensiv gemischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine Lösung des CAP in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol/Äthylacetat verwendet. Das Granulat wird dann zu 380-mg-Kernen verpreßt die in üblicher Weise mit einer zuckerhaltigen 5%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser überzogen werden, jedes Dragee enthält 25 mg Wirkstoff.

Die Überlegenheit der erfindungsgemäoen Verbindungen geht aus folgenden pharmakologischen Testdaten hervor.

Substanz (als HCI-SaIz) Isoproterenol-

antagonist. Wirkung")

A. Gemäß der Erfindung:

l-(2-Nitnlo-3-methylphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol 60fach DCl

l-(2-Methyl-4-nitrilophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol 33fach DCl

1 -(2-Nitrilo-4-chlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol 1 l,3fach DCI

B. Gemäß Stand der Technik (BE-PS 6 52 336):
1 -(4-Cyanophenoxy-3-isopropylamino-2-propanol 3,4fach DCl

*) Die Teste wurden an lebenden Meerschweinchen durchgeführt. Als Standardsubstanz diente das 3,4-Dichlorisoproterenol = DCl, dessen Wirkung = 1 gesetzt wurde.

Claims

OCH2-CHOH-CH2-Nh-C(CH3);, (I) Patentansprüche:

1. Kernsubstituierte l-Nitrilophenoxy-3-tert.-butylamino-2-propanole der allgemeinen Formel

CN

in der R ein Halogenatom oder die Methylgruppe bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. 1 -^-Nitrilo-S-methylphenoxyJ-S-tert.-butylamino-2-propanol und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

3. Pharmazeutische Präparate mit jj-adrenoylti-

10 am Menschen. Auch die hypotensiven E.genschaf ten der Verbindungen der Formel I sind fur die Anwendung am Menschen therapeutisch interessant

Als wertvoll haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen herausgestellt, bei denen eine Methyliuppe oder ein CWoratom in m-Stellung steht oder d,e Nitrilgruppe oder ein Bromatom die o-SteUung besetzt. As wertvolle Substanz sei z.B. das l-(2-N₃tnio-3-_me-,hyl)-3-tert-butylamino-2-propanol hervorgehoben.

Die Einzeldosis der erfindungsgemaßen Verbindungen liegt bei 1 -300 mg (0.016-5 mg/kg), vorzugsweise 15-100 mg (0,25-1,66 mg/kg) fur die orale und 0,1 -25 mg (0.002-0.4 mg/kg) für die parenterale Anwendung am Menschen. .,,... ,

Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der Formel I bzw. ihrer Säureadditionssalze zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen. Emulsionen Tabletten Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen

3. Pharmazeutische Präparate mit 0-adrenoylti- ^vy^_c"hl"¹ _Hilfsst"offe"erfoTgen. scher Wirkung, enthaltend als Wirkstoff Verbmdun- 20 gateniseher hub ^ _erfindun d lli Fmel I oder deren physiolo- uie ne » _i

gen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

R
<^\-OCH₂-CHOH-CH₂-NH-C(CH₃)3 (I)

CN

35 Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in üblicher Weise auf vier verschiedenen Wegen erfolgen, nämlich durch

A) Verknüpfung der 3-tert.-Butylaminogruppe mit der (am Phenylkern wie gewünscht substituierten) l-Phenoxy-2-propanol-Kette. .

B) Einführung des tert-Butylrestes in ein entsprechend phenylsubstituiertes primäres 3-Phenoxy-2-hydroxypropylamin.

C) Abspaltung eines an das Sauerstoffatom der 2-Hydroxylgruppe und/oder das Stickstoffatom der 3-tert.-Butylaminogruppe einer Verbindung der Formel I gebundenen Restes (Schutzgruppe).

D) Einführung oder Umwandlung von Substituenten am Phenylkern bei entsprechenden Vorstufen mit bereits vorgebildeter l-Phenoxy-3-tert-butylamino-2-propanol-Struktur.

Für die Herstellung der Verbindungen der Formel 1 auf dem mit A bezeichneten Wege kommen beispiels-

in der R die angegebenen Bedeutungen hat, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a) die tert-Butylaminogruppe mit einer im Phenylkern entsprechend substituierten l-Phenoxy-2-

propanol-Kette verknüpft, oder daß man am utm .·■" . * ~

b) den tert-Butylrest in ein im Phenylkern 40 weise folgende Methoden in Betracht: entsprechend substituiertes primäres 3-Phen- a) Umsetzung einer Verbindung der Formel oxy-2-hydroxypropylamin einführt, oder daß

man

c) einen an das Sauerstoffatom der 2-Hydroxylgruppe und/oder das Stickstoffatom der 3-tert.-Butylaminogruppe einer Verbindung der Formel I gebundenen Rest abspaltet, oder daß man

d) bei einer Vorstufe mit bereits vorgebildeter

l-Phenoxy-S-tert-butylamino^-propanol-Struktur einen Phenylsubstituenten einführt bzw. einen bereits vorhandenen Phenylsubstituenten in einen anderen umwandelt.

OCH₂-Z

(H)

50 in der R die genannte Bedeutung hat und Z Gruppe

-CH CH₂

55 oder

-CHOH-CH₂-HaI

Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen definierten Gegenstände.

Bei der Untersuchung der erfindungsgemäßen Substanzen bzw. ihrer Säureadditionssalze an üblichen Versuchstieren wie z. B. Meerschweinchen haben sich wertvolle pharmakclogische, insbesondere fl-adrenolytische und hypotensive Eigenschaften gezeigt Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher 6s vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien (insbesondere Tachycardien) (Hai = Halogenatom) bedeutet, mit tert-Butylamin in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels oder mit einem Überschuß an Amin.

b) Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Di-tert.-butylharnstoff in der Schmelze oder in Anwesenheit eines inerten hochsiedenden Lösungsmittels wie Tetralin oder Dekalin, bei Temperaturen zwischen 150 und 220⁰C, vorzugsweise 180 bis 200° C.