DE1593644C3

DE1593644C3 -

Info

Publication number: DE1593644C3
Application number: DE19661593644
Authority: DE
Inventors: Philip Franklin Beal; John Edward Pike
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1965-08-16
Filing date: 1966-08-09
Publication date: 1974-03-14
Also published as: DE1593644B2; FR6017M; BE685516A; CH475936A; DE1793690A1; GB1097533A; FI49712C; DE1793690B2; NO123281B; DE1593644A1; SE350253B; MY7100115A; IL26275A; BR6681957D0; NL6611478A; CH479522A; NL7702819A; NL7702818A; FR6042M; SE369597B

Description

C=C H H (CH₂J₆COOR₁

H C- C

HC C=O

in der R₂ ein Wasserstoffatom oder der Acetylrest und R₁ ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ist, mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle und in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels bei einem Druck von 1 bis etwa 3,5 Atmo-Sphären katalytisch hydriert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls in

an sich bekannter Weise mit Essigsäureanhydrid, vorteilhaft in Gegenwart von Pyridin, bei Ό bis 10O⁰C acetyliert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, in üblicher Weise mit einem Diazoalkan oder einem Alkylhalogenid mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen über das Silbersalz verestert oder mit anorganischen oder organischen Basen in pharmakologisch verträgliche Salze überführt.

Die vorliegende Erfindung betrifft Prostancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel

OR₂

CH₃(CH₂J₄CH-X H H (CHj)₆COOR₁

C- C

\
C=O

(H)

in der X —CH₂—CH₂— oder trans-CH=CH—, R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation und R₂ ein Wasserstoffatom oder den Acetyl-

rest bedeutet, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Prostansäurederivate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

OR₂
CH₃(CH₂)₄CH H

C=C H H (CH₂J₆COOR₁

H C- C

/ V

HC .C=O (III)

in der R₂ ein Wasserstoffatom oder der Acetylrest und R₁ ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ist, mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle und in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels bei einem Druck von 1 bis etwa 3,5 Atmosphären katalytisch hydriert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit Essigsäureanhydrid, vorteilhaft in Gegenwart von Pyridin, bei O bis 100° C acetyliert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, in üblicher Weise mit einem Diazoalkan oder einem Alkylhalogenid mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen über das Silbersalz verestert oder mit anorganischen oder organischen Basen in pharmakologisch verträgliche Salze überführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Derivate der Prostancarbonsäure (7 - (2 - Octylcyclopentyl -I)-heptansäure), die folgende Formel aufweist:

CH₃-CH₂-Ch₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂ H H CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-Ch₂-

20 19 18 17 16 15 14 13\ /" \ ,/ 7 6 5 4 3 2

H₉C

I₂-COOH

2 1

Die Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen 8 und 12 in Formel I sind trans-ständig zueinander (vgl. Bergström, Mitarb., J. Biol. Chem., 238, 3555 [1963] und H ort on, Experientia, 21, 113 [1965]).

Pharmakologisch verträgliche Kationen im Rahmen von R₁ in der allgemeinen Formel II sind Kationen von Metallen, Ammoniak oder Aminen oder quaternäre Ammoniumionen. Speziell bevorzugte Metallkationen sind solche der Alkalimetalle, z. B. Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, z. B. Magnesium, Calcium, Strontium und Barium, obgleich auch andere Metallkationen, z. B. von AJu- minium, Zink, Eisen und Silber, in Frage kommen.

Pharmakologisch zulässige Amin-Kationen können von primären, sekundären oder tertiären Aminen abgeleitet sein. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, ÄthylaminjDibutylaminjTriisopropylamin.N-Methylhexyiamin, Decylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamine, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, /9-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche niedere aliphatische, niedere cycloaliphatische und niedere araliphatisch Amine mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie auch heterocyclische Amine, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und niedere Alkylderivate davon, wie 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin,

1 - Isopropylpyrrolidin, 2 - Methylpyrrolidin, 1,4 - Dimethylpiperazin und 2-Methylpiperidin, wie auch Amine mit wasserlöslich machenden oder hydrophilen Gruppen, wie Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N - Butyläthanolamin, 2 - Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol, 2-Amino-

2 - methyl -1 - propan öl, Tris - (hydroxymethyl) - aminomethan, N - Phenyl - äthanolamin, N - (p - tert. - Amylphenyl) - diäthanolamin, Galactamin, N - Methylglucamin, N - Methylglucosamin, Ephedrin, (1-Phenyl - 2 - methylaminopropan - 1 - öl), Phenylephrin, Adrenalin und Procain (2 - Diäthylaminoäthylp-aminobenzoat).

Beispiele für geeignete pharmakologisch verträgliche quaternäre Ammoniumionen sind Trimethylammonium-, Triäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium- und Phenyltriäthylammoniumionen.

Die erfindungsgemäßen Prostancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel II zeigen eine blutdrucksenkende Wirksamkeit beim Versuch mit Hunden nach der Technik von Lee u. a., Circulation Res., 13, 359 (1963). Die Hunde werden anästhetisiert, vagotomisiert und mit Pentolin behandelt (AVPT-Hunde). Das zu untersuchende Material wird in

Äthylalkohol angewandt, welcher im Verhältnis 1:10 mit physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger Dextroselösung zur intravenösen Injektion verdünnt ist.

Wegen der blutdrucksenkenden Wirksamkeit sind die neuen Verbindungen wertvolle Therapeutica zur Behandlung von Hypertension, zur Normalisierung der Serumfettstoffe und damit zur Verringerung der Gefahr von ischämischen Herzkrankheiten sowie zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems bei Säugetieren und beim Menschen. Die Verbindungen werden durch intravenöse Infusion der sterilen isotonischen Salzlösung in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 10, vorzugsweise von 0,1 bis etwa 0,2 μg pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute verabreicht.

Es ist bekannt, daß andere Derivate der Prostancarbonsäure systemischen Arterienblutdruck nach intravenöser Injektion herabsetzen, insbesondere Verbindungen wie die Prostaglandine, z. B. PGE₁, PGE₂ und PGE₃, vgl. H or ton, ibid. Diese Substanzen besitzen jedoch eine stark stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur und wirken der durch Adrenalin induzierten Mobilisierung der freien Fettsäuren entgegen. Es war daher überraschend und unerwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die glatte Muskulatur weniger stimulieren, wie beispielsweise an Meerschweinchen und Kaninchen gezeigt werden konnte, als z. B. PGE₁, und weit weniger starke Antagonisten der Adrenalin-induzierten Mobilisierung der freien Fettsäuren darstellen als beispielsweise PGE₁. Die neuen Verbindungen eignen sich daher besonders für die oben angegebenen Zwecke, da sie in ihrer Wirkung spezifischer sind und weniger Nebeneffekte liefern. Um die Spezifizität voll auszunutzen, empfiehlt es sich, die Verbindungen in im wesentlichen reiner Form zu verabreichen. Nur geringe Mengen an nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien oder Produkten von Nebenreaktionen können unerwünschte Reaktionen im tierischen. Organismus hervorrufen.

Vergleichsversuche, die das verbesserte Verhältnis von Blutdrucksenkung zu Muskelkontraktion bei den erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber PGE₁ zeigen, sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Verhältnis	Verbindung	der Blutdrucksenkung zur Muskelkontraktion	Muskelkontraktion	100%	Toxizität*)	UCl 50 mg/kg
	Blutdrucksenkung		0% (Duodenum des Kaninchens) etwa 4% (Ileum des Meerschwein chens)	100 mg/kg	5
PGE₁ (Vergleichsverbindung)		1 bis 2% (Duodenum des Kaninchens)	6
Methylester der 15-Hydroxy-9-oxo- prostansäure	100%	(Ileum des Meerschwein chens)		—
Äthylester der 15-Hydroxy-9-oxo- prostansäure	etwa 20% (Ratte) (Anwendungs dosis : 10 y/kg)	1 bis 6% (verschiedene Species)	—
	20% (Ratte)	0% (Duodenum des Kaninchens)		—
15-Hydroxy-9-oxoprostansäure		(Ileum des Meerschwein chens)	3
Methylester der 15-Hydroxy-9-oxo- prostatrans-13-ensäure	etwa 20%
	32 bis 100% (Ratte)			—
1 S-Hydroxy^-oxoprostatrans- 13-ensäure			2

*) Anzahl der Mäuse, die von jeweils zehn eingesetzten Mäusen bei der angegebenen Dosierung starben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch dadurch wertvoll, daß sie an Versuchstiere, vorzugsweise Ratten, in hoher Dosis verabreicht werden können. Mit diesen Tieren können dann Versuche angestellt werden zur Erforschung der Antagonisten der verabreichten Verbindungen, welche bei überdosierung der äußerst wirksamen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II bei der Behandlung allergischer Zustände nützlich sein können. Zu diesem Zweck werden di& neuen Verbindungen im allgemeinen den Versuchstieren durch kontinuierliche intravenöse Infusion in steriler Kochsalzlösung in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 10, vorzugsweise 0,05 bis 0,2 μg pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Spiegel erreicht ist oder bis das Tier die gewünschte Reaktion zeigt. Die Infusion kann fortgesetzt oder unterbrochen werden, je nach den weiteren Versuchen, denen das Tier unterworfen werden soll.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welchen R₁ und R₂ Wasserstoff sind, können als Testverbindungen beim Studium der möglichen Anwesenheit solcher Verbindungen in tierischen oder pflanzlichen Geweben und Gär-

lösungen oder Reaktionsgemischen von biologischen Umwandlungen verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welchen R₁ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und R₂ Wasserstoff oder den Acetylrest darstellt, werden erfindungsgemäß durch katalytische Hydrierung der Verbindung der allgemeinen Formel III erhalten. Wird 1 Moläquivalent der Verbindung der allgemeinen Formel III mit etwa 1 Moläquivalent Wasserstoff in Berührung gebracht, so erhält man ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel II, d. h. ein Gemisch aus Verbindungen, in denen X = — CH₂CH₂ — und solchen, in denen X trans-CH = CH — ist. Wird eine wesentlich größere Menge als 1 Moläquivalent Wasserstoff verwendet, so kann nur die Verbindung der allgemeinen Formel II, in der X = - CH₂CH₂ — ist, isoliert werden. Die erfindungsgemäße katalytische Hydrierung wird mit Palladiumkatalysatoren in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels, beispielsweise von Methanol, Äthanol, Dioxan oder Äthylacetat, durchgeführt. Die Drücke bei der Hydrierung liegen zwischen Normaldruck und etwa 3,5 Atmosphären. Als Hydrierungstemperaturen werden Temperaturen zwischen etwa 10 und 100⁰C bevorzugt.

Die Produkte der allgemeinen Formel II können in konventioneller Weise isoliert werden, beispielsweise durch Abfiltrieren des Katalysators und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels. Das Produkt kann dann gereinigt werden, vorzugsweise durch Chromatographieren. Die Chromatographie kann auch zur Trennung des Gemisches aus Verbindungen der allgemeinen Formel II in die Einzelkomponenten, d. h. in Verbindungen mit X = -CH₂CH₂- oder trans-CH = CH- eingesetzt werden. Zum Chromatographieren werden Kieselsäuregel und Diatomeenerde bevorzugt. Die Verbindung der allgemeinen Formel II, in der X = —CH₂CH₂ — ist, ist gewöhnlich weniger polar als die Verbindung der allgemeinen Formel II mit X = trans-CH = CH — und neigt daher dazu, rascher aus der chromatographischen Säule eluiert zu werden als die zuletzt genannte Verbindung.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R₁ ein Kation darstellt, werden vorzugsweise aus den entsprechenden freien Säuren hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R₁ und/oder R₂ Wasserstoff sind, können in die erfindungsgemäßen Ester übergeführt werden. Die Veresterung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R₁ Wasserstoff und R₂ Wasserstoff oder der Acetylrest ist, kann durch Umsetzung der freien Säure mit einem entsprechenden Diazoalkan mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen erfolgen. Dabei erhält man bei Verwendung von Diazomethan den Methylester und mit Diazoäthan den Äthylester.

Die Veresterung mit dem Diazoalkan erfolgt, indem man eine Lösung des Diazoalkans in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, mit dem Prostansäurederivat, vorzugsweise im gleichen oder einem sonstigen inerten Lösungsmittel vorliegend, vermischt. Nach Beendigung der Veresterungsreaktion wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Ester wird gegebenenfalls in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch Chromatographieren, gereinigt. Es empfiehlt sich, die Säure nicht langer als nötig mit dem Diazoalkan in Berührung zu lassen, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Minuten, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Die Diazo- _t alkane sind an sich bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt, werden, siehe z. B.

Organic Reactions, Bd. 8, pp. 389 bis 394 (1954).

Ein weiteres Verfahren zur Veresterung des Carboxylrestes der Verbindungen der allgemeinen Formel II besteht in der Umwandlung der freien Säure in das Silbersalz und Umsetzung dieses Salzes mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyljodid oder Äthyljodid. Man erhält die Silbersalze in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Auflösen der Säure in kaltem verdünntem wäßrigem Ammoniak, Abdampfen von überschüssigem Ammoniak bei vermindertem Druck und Zugabe der stöchiometrischen Menge an Silbernitrat.

Die Acetylierung der Hydroxylgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R₁ Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und R₂ Wasserstoff sind, erfolgt durch Umsetzung der Hydroxylverbindung mit Essigsäureanhydrid. Die Acetylierung erfolgt zweckmäßigerweise derart, daß man die Hydroxylverbindung und das Essigsäurehydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Triäthylämin, miteinander mischt. Es empfiehlt sich die Verwendung eines merklichen Überschusses an Anhydrid, vorzugsweise von etwa 10 bis 10 000 Mol Anhydrid pro Mol Hydroxylverbindung, überschüssiges Anhydrid dient als Verdünnungs- und LösungsmitteLAußerdem kann ein inertes organisches Verdünnungsmittel, wie Dioxan, verwendet werden. Die Verwendung eines tertiären Amins zur Neutralisierung der im Verlauf der Reaktion gebildeten' Essigsäure wie auch der freien Carboxylgruppen in der Hydroxylverbindung wird bevorzugt.

Die Acetylierung erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100⁰C. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur und der Art des tertiären Amins ab. Mit Pyridin bei 25° C beträgt die Reaktionszeit etwa 12 bis 24 Stunden.

Das so erhaltene acetylierte Produkt wird in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Beispielsweise kann man überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzen und das resultierende Gemisch ansäuern und dann mit einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, extrahieren. Das Acetat wird gewöhnlich mit Äther extrahiert und kann aus dem Extrakt durch Eindampfen gewonnen werden. Gegebenenfalls kann man anschließend reinigen, vorzugsweise durch Chromatographieren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R₁ Wasserstoff darstellt, können in pharmakologisch verträgliche Salze überführt werden durch Neutralisieren mit entsprechenden Mengen anorganischer oder organischer Basen, die zu den vorstehend erwähnten Kationen führen. Die Umwandlung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z. B. unter Verwendung von Metall- oder Ammoniumsalzen, Säureadditionssalzen von Aminen und quaternären Ammoniumsalzen. Das jeweils zur Anwendung gelangende Verfahren hängt von den Löslichkeitseigenschaften von Ausgangsmaterial und herzustellendem Salz ab. Bei der Herstellung anorganischer Salze empfiehlt es sich im allgemeinen, das Prostansäurederivat in Wasser, das die stöchiometrische Menge eines Hydroxids, Carbonats oder Dicarbonats des

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gewünschten Metalls enthält, zu lösen. Beispielsweise erhält man bei Verwendung von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes des Prostansäurederivats. Durch Abdampfen des Wassers oder Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, beispielsweise eines niedrigen Alkanols oder niedrigen Alkanons, erhält man das feste anorganische Salz.

Bei der Herstellung von Aminsalzen kann das Prostansäurederivat in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder niedriger Polarität gelöst werden. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, während Beispiele für die letzteren Diäthylather und Benzol sind. Der Lösung wird dann eine mindestens stöchiometrische Menge des entsprechen-

OR,

CH₃(CH₂)₄CH

C=

den Amins zugegeben. Falls das resultierende Salz nicht direkt ausfällt, kann es in fester Form erhalten werden durch Zugabe eines Verdünnungsmittels niederer Polarität oder durch Eindampfen. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht durch Abdampfen entfernt werden. Bei weniger flüchtigen Aminen wird die Verwendung stöchiometrischer Mengen bevorzugt.
Salze mit quaternären Ammoniumionen werden

ίο erhalten, indem man das Prostansäurederivat mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxids in wäßriger Lösung mischt und sodann das Wasser abdampft.

Die als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel

(CH₂J₆COOR₁

(III)

in der R₂ die obige Bedeutung besitzt und R₃ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellt, können erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

OR₂
CH₃(CHj)₄-CH-X _#H H (CH₂J₆COOR₁

■ ■ ■ H C- -C'

c /^{c==o (IV)}·

R₂O'

in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen, und X — CH₂CH₂ — oder trans-CH = CH — bedeutet, mit einer Carbonsäure mischt und das Gemisch so lange bei etwa 40 bis 150° C umsetzt, bis eine wesentliche Menge der Verbindung der allgemeinen Formel IV in das gewünschte Produkt der allgemeinen Formel III überführt worden ist.

Es empfiehlt sich nicht, die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen R₁ ein Kation ist, durch das Verfahren direkt herzustellen, da die Carbonsäure mit dem Carboxylatanion des Salzes reagieren würde. Wird die Salzform der Verbindungen der allgemeinen Formel III gewünscht, so bevorzugt man, zunächst die entsprechende freie Säure herzustellen. Zu diesem Zwecke können auch andere Säuren als Carbonsäuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, verwendet werden; mit Carbonsäuren werden jedoch höhere Ausbeuten und ein relativ reines Endprodukt erhalten.

Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel IV sind an sich bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, vgl. z. B. Samuelss on, Angew. Chem. Inter. Ed. Eng., 4, 410 (1965), und die dort angegebenen Literaturzitate. Die Verbindung der allgemeinen Formel IV, bei welcher R₁ und R₂ Wasserstoff darstellen und X trans-CH = CH — bedeutet, ist als Prostaglandin E₁ (PGE₁) bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in welchen X — CH₂CH₂ — ist, können durch katalytische Hydrierung von PGE₁ und anderen ungesättigten Verbindungen erhalten werden, vgl. z. B. Bergström, und andere, J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963), und USA.-Patentschrift 3 069 322.
Obgleich im wesentlichen jede Carbonsäure zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formellll angewandt werden kann, bevorzugt man die niederen Alkancarbonsäuren mit 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen. Es empfiehlt sich häufig, dem Reaktions-

gemisch eine geringe Menge Wasser zuzugeben, vorzugsweise etwa 1 bis 25 Gewichtsprozent, bezogen auf die Säure. Dabei scheint das Wasser die Reaktion zu beschleunigen und zu besseren Ausbeuten an hochreinem Produkt zu führen. Dies ist insbesondere der Fall, wenn R₁ und R₂ in der allgemeinen Formel IV Wasserstoff sind. Die Menge an Carbonsäure ist nicht kritisch, obgleich sich im allgemeinen die Verwendung von mindestens 1 Moläquivalent Säure pro Moläquivalent der Verbindung der allgemeinen Formel IV empfiehlt. Vorzugsweise wird ein wesentlicher Überschuß an Carbonsäure, z. B. von 5 bis 5000 Moläquivalent oder mehr, pro Moläquivalent der Verbindung der allgemeinen Formel IV verwendet. Ist die Carbonsäure bei der Reaktionstemperatur flüssig, so kann überschüssige Säure als Verdünnungsmittel dienen. Auch kann man mit inerten Verdünnungsmitteln arbeiten. Geeignete inerte Verdünnungsmittel sind niedere Alkanole, niedere Alkylalkanoate, niedere Alkanone, Dioxan, Dialkylformamide und Dialkylsulfoxyde. Die Produkte der allgemeinen Formel III können vom Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel IV leicht durch Chromatographieren, vorzugsweise durch Dünnschichtenchromatographie, getrennt werden.

Als eine im wesentlichen reine Verbindung der allgemeinen Formel II wird eine Verbindung verstanden, die im wesentlichen frei von Wasser und anderen gewöhnlichen Verdünnungsmitteln, von Verbindungen mit einer Hydroxylgruppe in 11-Stellung, im wesentlichen frei von anderen Verbindungen höheren oder niedrigeren Sättigungsgrades, und im wesentlichen frei von Pyrogenen, Antigenen, Gewebsteilen u. dgl. ist, die üblicherweise mit natürlich vorkommenden Substanzen, wie PGE₁, vergesellschaftet sind. Im wesentlichen reine Verbindungen der allgemeinen . Formel II sind ferner frei von Verbindungen mit Hydroxylgruppen in 9-Stellung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

15-Hydroxy-9-oxoprostansäure-methylester und

lS-Hydroxy-^oxoprosta-trans-n-ensäure-

methylester

Eine Lösung aus 400mg 15-Hydroxy-9-oxoprosta-10, trans-13-diensäure-methylester in 25 ml Äthylacetat wurde mit Wasserstoff von etwa einer Atmosphäre in Gegenwart von 5% Palladium auf Kohle geschüttelt. Ursprünglich waren etwa 50 mg Palladiumkatalysator vorhanden. Während der Hydrierung wurde noch zweimal frischer Katalysator zugegeben (insgesamt 125 mg). Nach etwa 140 Minuten waren 28 ml Wasserstoff absorbiert (1 Moläquivalent ist gleich 24 ml). Die Hydrierung wurde dann abgebrochen und der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei man einen gummiartigen Rückstand erhielt, der an einer Säule mit 35 g Kieselsäuregel (0,05 bis 0,2 mm Qualität für Chromatographie) in 20% Äthylacetat-Cyclohexan chromatographiert wurde, wobei zunächst mit 250 ml 20%igem und dann mit 350 ml 33%igem Äthylacetat in Cyclohexan unter Auffangen von Fraktionen von je 35 ml eluiert wurde. Die letzten Eluate mit 20% Äthylacetat und die Eluate mit 33% Äthylacetat wurden vereinigt und eingedampft, wobei man 220 mg eines Rückstandes erhielt, der im IR-Spektrum keine 10,11-ständige Doppelbindung (1590 cm"¹) und einen verminderten Wert für die 13,14-ständige Doppelbindung (970 cm"¹) zeigte. Dieser Rückstand wurde an 25 g Magnesiumtrisilikat (0,246 bis 0,147 mm) chromatographiert und mit 5% Aceton in einem Gemisch aus isomeren Hexanen unter Auffangen von Fraktionen von je 50 ml eluiert. Die Fraktionen 8 bis 10 wurden vereinigt und eingedampft, wobei man im wesentlichen reinen 15-Hydroxy-9-oxoprostansäuremethylester erhielt. Bei der Dünnschichten-Chromatographie an Kieselsäuregel mit Äthylacetat-Cyclohexan (50: 50) als Lösungsmittelsystem wurde ein einziger Fleck mit R_f 0,55 erhalten. Keine typische UV-Absorption; keine IR-Absorption bei 970 cm"¹ und 1590 cm"¹. Das kernmagnetische Resonanzspektrum zeigte kein Maximum entsprechend Vinylprotonen, hingegen ein Maximum bei 53c.p.s., entsprechend der 20-ständigen Methylgruppe.

Die Eluatfraktionen 11 bis 18 gemäß obigem Chromatogramm wurden vereinigt und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der an Magnesium-

. trisilikat nochmals chromatographiert wurde, wobei mit isomeren Hexanen mit 5% Aceton eluiert wurde und Fraktionen von je 25 ml aufgefangen wurden.

Die Fraktionen 5 bis 8 aus dem zuletzt genannten Chromatogramm wurden vereinigt und eingedampft, wobei man weiteren reinen 15-Hydroxy-9-oxoprostansäure-methylester (insgesamt 117 mg) erhielt. Die Fraktionen 11 bis 15 wurden vereinigt und eingedampft, wobei 17 mg im wesentlichen reinen 15-Hydroxy - 9 - oxoprosta - trans -13 - ensäure - methylester erhalten wurden. Bei der Dünnschichtenchromatographie an Kieselsäuregel mit einem Lösungsmittelsystem aus Äthylacetat-Cyclohexan (50: 50) wurde . ein einziger Fleck mit R_f gleich 0,49 erhalten. Keine wesentliche UV - Absorption, IR - Absorption bei 970 cm"¹, keine Absorption bei 1590 cm"¹.

In entsprechender Weise erhält man die 15-Acetoxyverbindungen.
Man kann die Methyl- und die Äthylester durch eine der freien Säuren durch Lösen derselben in einem Gemisch aus Methanol und Diäthyläther, Versetzen mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan bzw. Diazoäthan, 5minutiges Stehenlassen des Gemisches bei etwa 25° C und Eindampfen zur Trockne herstellen.

B e i s ρ i e 1 2

15-Hydroxy-9-oxoprostansäure und 15-Hydroxy-9-oxoprosta-trans-13-ensäure

Eine Lösung von 1,0 g 15-Hydroxy-9-oxoprosta-10, trans-13-diensäure in 50 ml Äthylacetat wurde mit Wasserstoff bei etwa 1 atü Druck in Gegenwart von 5% Palladium auf Kohle bei -18⁰C geschüttelt. Man ließ die Temperatur nach und nach auf —7 bis — 10° C ansteigen und setzte die Hydrierung 5 Stunden lang fort. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde über 100 g eines mit Säure gewaschenen Kieselsäuregels chromatographiert. Nach Eluierung mit einem Gemisch aus 20% Äthylacetat in »Skellysolve B« (Gemisch aus isomeren Hexanen) und dann mit einem Gemisch aus 30% Äthylacetat in »Skellysolve B« wurde schließlich mit einem Gemisch aus 40% Äthylacetat in »Skellysolve B« eluiert. Beim Eindampfen der nacheinander erhaltenen Eluate erhielt man zuerst 207 mg 15 - Hydroxy - 9 - oxoprosta - trans -13 - ensäure und dann 541 mg 15 - Hydroxy - 9 - oxoprostansäure. Diese beiden Säuren wurden gereinigt, indem man sie

getrennt nach der vorstehenden Arbeitsweise chromatographierte, und hatten dann die folgenden Eigenschaften:

15 - Hydroxy - 9 - oxoprosta - trans - 13 - ensäure: Schmelzpunkt 95 bis 96° C nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und »Skellysolve B«;

IR-Absorption (Mineralölmull) bei 3750, 2950, 1750, 1180, 1020, 970 und 730 cm"¹.

15 - Hydroxy-9-oxoprostansäure: farbloses Ul; IR-Absorption (unverdünnt) bei 3430, 3150, 2650, 1730, 1710 (Schulter), 1455, 1405, 1375, 1270, 1210, 1105 und 725 cm"¹.

Claims

Patentansprüche:

1. Prostancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel

OR₂

CH₃(CH₂)₄CH—X H H (CH₂X₅COOR₁

H₂C C=O

in der X —CH₂—CH₂— oder trans-CH=CH—, R₁ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation und R₂ ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von Prostansäurederivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

OR₂
CH₃(CH₂J₄CIH H