DE1417354C

DE1417354C - Medicinal tablet with long-lasting active ingredient release

Info

Publication number: DE1417354C
Application number: DE19591417354
Authority: DE
Inventors: Douglas London Stephenson
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1958-05-02
Filing date: 1959-04-30
Publication date: 1973-03-01

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arzneitabletten, welche bei peroraler Verabfolgung den Wirkstoff allmählich freimachen, so »5 daß man mit einer Tablette eine medikamentöse Einwirkung über einen längeren Zeitraum erreichen kann.The invention relates to a method for the production of medicinal tablets, which when administered orally gradually release the active ingredient so that one tablet is a drug Can reach exposure over a longer period of time.

Viele Leiden, wie z. B. Reisefieber, Rheumatismus, Heuschnupfen und andere allergische Zustände, werden in sehr zufriedenstellender Weise bekämpft bzw. eingedämmt, wenn man die Konzentration des Medikaments im Blut auf dem optimalen therapeutischen Spiegel hält. Das überlieferte Verfahren des täglichen Einnehmens mehrerer Dosen des Medikaments ist oft recht unzweckmäßig und gibt Anlaß zu erheblichen Schwankungen der Konzentration des Medikaments im Blut. Eine zweckmäßigere Form der Darbietung des Medikaments, und zwar durch Verwendung eines langsam löslichen, z. B. Enteralüberzuges um einen wirksamen Kern herum, gegebenenfalls zusammen mit einer Initialdosis des Medikaments in einer äußeren Schicht, verursacht wiederum erhebliche Schwankungen in der Konzentration des Medikaments im Blut. So sind beispielsweise aus den britischen Patentschriften 742 007 und 781 832 als Überzugsmaterialien Gemische aus einem höheren Fettalkohol oder -ester und einem wasserunlöslichen Wachs bzw. aus wasserunlöslichem Protein und säureunlöslichem, alkalilöslichem Schellack bekannt. Man hat mehrere Typen von anhaltend wirkenden Präparaten hergestellt, bei welchen in Form einer einzigen Dosis viele kleine Einheiten des Medikaments in Überzügen verschiedener Dicke und Zusammensetzung eingeschlossen waren, wobei das Medikament in kleinen Mengen über einen längeren Zeitraum hinweg freigemacht wird.Many ailments, such as B. Travel fever, rheumatism, hay fever and other allergic conditions, are combated or contained in a very satisfactory manner if the concentration of the Keeps drug in the blood at optimal therapeutic levels. The traditional procedure of the Taking several doses of the drug every day is often quite inconvenient and gives rise to it cause significant fluctuations in the concentration of the drug in the blood. A more functional one Form of presentation of the medicament by using a slowly dissolving, e.g. B. Enteral coating around an active core, optionally together with an initial dose of the Drug in an outer layer, in turn, causes significant fluctuations in concentration of the drug in the blood. For example, British Patents 742,007 and 781 832, as coating materials, mixtures of a higher fatty alcohol or ester and one water-insoluble wax or from water-insoluble protein and acid-insoluble, alkali-soluble Known shellac. Several types of sustained release preparations have been made in which in the form of a single dose, many small units of the drug in different coatings Thickness and composition were included, with the drug in small amounts is vacated over a longer period of time.

Es ist weiter bekannt, daß fette Gleitmittel, also z. B. hydriertes Pflanzenöl oder eine Fettsäure, die Löslichkeit von Tabletten beeinträchtigen (We ich herz—Schröder, »Fabrikationsmethoden fürgalenische Arzneimittel und Arzneiformen«, 1930, S. 42). Hier handelt es sich nur um eine völlig allgemein gehaltene Angabe, die, wie sich auch aus nachfolgenäem ergibt, zu befriedigenden Lösungen des Problems von der Fachwelt nicht benutzt werden konnte.
_: Tatsächlich sind in der äußerst umfangreichen Literatur der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit protrahierter Wirkung eine außerordentliche Vielzahl von Verbindungen und Gemischen beschrieben, um eine verzögerte Abgabe des Medikaments zu erzielen. Untersuchungen haben indessen gezeigt, daß, möglicherweise aus großtechnischen Herstellungsgründen,.der Praxis offenbar nur solche Tabletten zugänglich sind, deren völlige Wirkstoffabgabe innerhalb 8 bis 9 Stunden erfolgt, oder bei denen die Wirkstoffabgabe sehr schwankend ist, so daß das eigentliche Ziel, nämlich die Bewirkung eines konstant hohen Spiegels über einen langen Zeitraum, tatsächlich nicht erzielt wurde.It is also known that fat lubricants, so z. B. hydrogenated vegetable oil or a fatty acid, impair the solubility of tablets (We ich herz-Schröder, "Fabrication Methods for Galenic Drugs and Drugs", 1930, p. 42). This is only a completely general statement, which, as can also be seen from the following, could not be used by the professional world to provide satisfactory solutions to the problem.
_: In fact, in the extremely extensive literature on the manufacture of pharmaceutical preparations with a prolonged action, an extremely large number of compounds and mixtures are described in order to achieve a sustained release of the medicament. Investigations have shown, however, that, possibly for large-scale production reasons, only those tablets are available in practice, the complete release of active ingredient takes place within 8 to 9 hours, or in which the active ingredient release is very fluctuating, so that the actual goal, namely the effect consistently high levels over a long period of time, was actually not achieved.

Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu schaffen, welches in technischem Betrieb wirtschaftlich brauchbar ist und welches die gestellte Aufgabe — gleichmäßige Abgabe des Wirkstoffes über einen langen Zeitraum von z. B. 20 bis 24 Stunden — auch bei der Herstellung in technischem Maßstab befriedigend löst.The invention is now based on the object of creating a method which in technical Operation is economically viable and what the task at hand - uniform release of the active ingredient over a long period of e.g. B. 20 to 24 hours - even when manufacturing in technical Scale satisfactorily solves.

Gegenstand der Erfindung ist somit eine Arzneimitteltablette mit langanhaltender Wirkstoffabgabe, die durch Verpressen eines Arzneistoffgranulats mit einem anderen Granulat und Überziehen der fertigen Tablette in bekannter Weise hergestellt worden ist, wobei das andere Granulat aus dem Arzneistoff, Kasein, Zein oder Sojabohnenprotein und geschmolzenem Bienenwachs oder hydriertem Rizinusöl und Magnesiumstearat in üblicher Weise hergestellt worden ist, die dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Mischungsverhältnis von Kasein, Zein, Sojabohnenprotein zu geschmolzenem Bienenwachs oder hydriertem Rizinusöl zu Magnesiumstearat wie 2:1:1 eingehalten wird.The subject of the invention is thus a drug tablet with long-lasting active ingredient release, by compressing one drug granulate with another granulate and coating the finished product Tablet has been manufactured in a known manner, the other granules from the medicinal substance, Casein, zein, or soybean protein and melted beeswax or hydrogenated castor oil and magnesium stearate has been produced in the usual way, which is characterized by that a mixing ratio of casein, zein, soybean protein to melted beeswax or hydrogenated castor oil to magnesium stearate as 2: 1: 1 is observed.

Das Prinzip der Erfindung besteht darin, daß ein im wesentlichen homogenes Gemisch des Medikaments vorgesehen ist in einem Medium aus einer Substanz, die von den Säften des Magen-Darm-Kanals langsam verdaut wird, und einer schwach löslichen Bindesubstanz, die langsam verdaulich ist, so daß das Medikament stetig von der Oberfläche des Mediums aus an die umgebenden Verdauungssäfte abgegeben wird. Die weiteren Granulate können leicht verdaulich sein.The principle of the invention is that a substantially homogeneous mixture of the drug is provided in a medium from a substance extracted from the juices of the gastrointestinal tract is digested slowly, and a poorly soluble binding substance that is slowly digested, so that the drug is steadily released from the surface of the medium to the surrounding digestive juices. The other granules can be easy to digest.

Um die Dosis des Medikaments ständig auf der gleichen Höhe zu halten, muß die langsam verdauliche Substanz in dem Gemisch sowohl von den sauren Magensäften als auch von den neutralen und alkalischen Darmfluida verdaut werden; aus diesem Grund wird Kasein, Zein oder Sojabohneneiweiß benutzt. In order to keep the dose of the drug constantly at the same level, it must be slowly digested Substance in the mixture from both the acidic gastric juices and the neutral and alkaline intestinal fluids are digested; for this reason casein, zein or soybean protein is used.

Das schwach lösliche Bindemittel besteht aus Bienenwachs und Magnesiumstearat.The slightly soluble binder consists of beeswax and magnesium stearate.

Aus der britischen Patentschrift 756 082 ist zwar schon die Herstellung von Arzneitabletten bekannt, die 10 Teile Zein, 2 bis 10 Teile Wachs sowie 3 bis 10 Teile Magnesiumstearat enthalten; die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffes einer solchen Tablette ist jedoch unerwünscht hoch. Um so überraschender ist es, daß sich die Tablette mit- der erfindungsgemäßen Zusammensetzung durch eine unverhältnismäßig langandauernde Wirkstoffabgabe auszeichnet.From British patent specification 756 082 is already known the production of medicinal tablets, the 10 parts zein, 2 to 10 parts wax and 3 to Contain 10 parts of magnesium stearate; the rate of release of the active ingredient in such a tablet however, it is undesirably high. It is all the more surprising that the tablet moves with each other Composition according to the invention by a disproportionately long-lasting release of active ingredient excels.

Das Medikament und die langsam verdauliche Substanz können mit dem schwach löslichen Bindemittel vermischt werden, wobei dieses letztere geschmolzen oder in Pulverform oder in einer flüchtigen organischen Flüssigkeit gelöst oder suspendiertThe drug and the slowly digestible substance can with the poorly soluble binder be mixed, the latter being melted or in powder form or in a volatile form organic liquid dissolved or suspended

sein kann. Das Gemisch, welches man erhärten läßt, wenn es notwendig ist, wird dann nach den üblichen Verfahren granuliert. Diese Körnchen aus dem Gemisch mit verlängerter Wirkung können auch zur Umhüllung von Kernen verwendet werden, und zwar nach einer Kompressions-Uberziehtechnik, für welche jetzt Maschinen verfügbar sind.can be. The mixture, which is allowed to harden if necessary, is then made according to the usual Process granulated. These granules from the mixture with extended action can also be used for Encapsulation of cores can be used, namely after a compression pull-over technique, for which machines are now available.

Wenn das Überziehen der Kerne in Pfannen erfolgen soll, werden Pulver aus dem Medikament und der langsam verdaulichen Substanz in einer Lösung des schwach löslichen Bindemittels in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel suspendiert. Die Kerne werden in einer üblichen Uberziehpfanne gedreht, wobei die Suspension auf dieselben gegossen oder gespritzt wird. Die Körnchen werden dann kornprimiert, wahlweise mit leicht verdaulichen Körnchen, wie es vorher beschrieben wurde.If the coating of the cores is to be done in pans, powder is made from the drug and the slowly digestible substance in a solution of the slightly soluble binder in a volatile organic solvent suspended. The kernels are placed in a standard enamel pan rotated, the suspension being poured or splashed onto the same. The granules are then compressed, optionally with easily digestible granules as previously described.

Eine Schicht aus einer Dosis des Medikaments, aufgelöst oder dispergiert in einer leicht zu resorbierenden, wasserlöslichen oder verdaulichen Grund- ao lage, wie z.B. Rohrzucker, Traubenzucker, einem Polyäthylenglykol oder einem Gemisch aus diesen oder anderen geeigneten Substanzen, kann auf die Tabletten oder auf die Körnchen aufgetragen werden, und zwar durch Kompressions-Überziehen oder as durch Pfannenüberziehen, wobei Medikament und Grundlage in einer Oberziehlösung aufgelöst oder suspendiert werden. Schließlich kann man den Tabletten durch Kompressions-Überziehen oder durch Pfannen-Überziehen einen einfachen Zuckerüberzug geben,- um die Tabletten dadurch zu schützen und deren Geschmack und Aussehen zu verbessern, oder auch einen Enteralüberzug nach den den Fachleuten bekannten üblichen Verfahren, um das Freimachen des Medikaments im Magen zu verhindern.A layer of a dose of the drug dissolved or dispersed in an easily absorbable, water soluble or digestible base ao location, such as cane sugar, grape sugar, a polyethylene glycol or a mixture of these or other suitable substances, can be applied to the tablets or to the granules, namely by compression-coating or as by cup-coating, where medicament and Basis to be dissolved or suspended in a topping solution. Finally you can take the tablets a simple sugar coating by compression coating or by pan coating give, - to protect the tablets and improve their taste and appearance, or also apply an enteric coating in accordance with conventional procedures known to those skilled in the art to remove the skin of the drug in the stomach.

Die Dauer der Einwirkung der Tabletten kann geregelt werden durch Veränderung der Dicke und der Bestandteile des im wesentlichen homogenen Mediums mit verlängerter Wirkung, obwohl einige Änderungen auch infolge individueller Unterschiede im Alter und dem Zustand der Patienten eintreten können. Insbesondere muß man natürlich die langsam verdauliche Substanz so wählen, daß sie die erforderliche verlängerte Einwirkung des Medikaments ergibt. Vorzugsweise ist diese langsam verdauliehe Substanz in einer Menge von 20 bis 60%, auf das Gewicht des im wesentlichen homogenen Gemisches bezogen, vertreten.The duration of the action of the tablets can be regulated by changing the thickness and of the constituents of the substantially homogeneous medium with prolonged action, though some Changes also occur as a result of individual differences in the age and condition of patients be able. In particular, of course, one must choose the slowly digestible substance in such a way that it absorbs the required prolonged exposure to the drug. Preferably this is slow to digest Substance in an amount of 20 to 60%, by weight of the substantially homogeneous Mixture related, represented.

Beispielsweise kann im Falle allergischer Zustände ein therapeutisch zufriedenstellender Blutspiegel des Medikaments auf die Dauer von 20 bis 24 Stunden oder langer aufrechterhalten werden, so daß man täglich nur eine Tablette braucht und dieser Zustand auch während der Stunden des Schlafes geregelt bleibt. In den Fällen von Reisefieber und bei dem morgendlichen Erbrechen der Schwangeren wird eine 12 bis 15 Stunden anhaltende Einwirkung genügen.For example, in the case of allergic conditions, a therapeutically satisfactory blood level can be achieved sustained medication for 20 to 24 hours or more so that you only need one tablet a day and this state also during the hours of sleep remains regulated. In cases of travel fever and morning vomiting in pregnant women 12 to 15 hours of exposure will be sufficient.

Diese Methode ist für eine große Anzahl von Medikamenten anwendbar, wo zur wirksamen Bekämpfung des Leidens ein, längerer und konstanter Blutspiegel des Medikaments erforderlich ist.This method is applicable to a large number of drugs where to combat effectively of suffering a prolonged and constant blood level of the drug is required.

example 1

a) 12,5 g Triprolidin-hydrochlorid in Pulverform mit einer Feinheit von 100 Maschen und 237,5 g Carbowax 4000 in Pulverform mit einer Feinheit von 100 Maschen werden miteinander vermischt und mit 20 ml 50prozentigem Äthanol granuliert, auf einem Sieb von 20 Maschen abgesiebt und getrocknet;a) 12.5 g of triprolidine hydrochloride in powder form with a fineness of 100 mesh and 237.5 g Carbowax 4000 in powder form with a fineness of 100 meshes are mixed with one another and granulated with 20 ml of 50 percent ethanol, sieved on a 20 mesh sieve and dried;

b) 12,5 g Triprolidin-hydrochlorid in Pulverform mit einer Feinheit von 100 Maschen und 250 g Kasein in Pulverform mit einer Feinheit von 100 Maschen werden miteinander vermischt und einer geschmolzenen Masse aus 125 g hydriertem Rizinusöl und 125 g Magnesiumstearat hinzugesetzt. Das resultierende Gemisch läßt man erhärten, worauf es auf einem Sieb von 30 Maschen abgesiebt wird.b) 12.5 g triprolidine hydrochloride in powder form with a fineness of 100 mesh and 250 g casein in powder form with a fineness of 100 meshes are mixed together and one is melted Mass of 125 g of hydrogenated castor oil and 125 g of magnesium stearate are added. The resulting The mixture is allowed to harden, whereupon it is sieved on a 30 mesh sieve.

c) Kern- und Überzugskörnchen werden auf einer üblichen Kompressions-Überziehmaschine komprimiert, mit einem Kerngewicht von 50 mg und einem Überziehgewicht von 102,5 mg.c) Core and coating granules are compressed on a standard compression coating machine, with a core weight of 50 mg and an overweight of 102.5 mg.

d) Die hierbei erzeugten Tabletten kommen in eine übliche Überziehpfanne und erhalten eine oder mehrere Schichten weiterer Überzüge, wie sie in der pharmazeutischen Technik wohlbekannt sind.d) The tablets produced in this way are placed in a conventional coating pan and are given an or multiple layers of other coatings as are well known in the pharmaceutical art.

Triprolidin-hydrochlorid in einem Äquivalent von 2,5 mg für jedes Produkt mit einer geringen Zugabe für Verluste bei der Handhabung wird in der Mindestmenge an Wasser ausgelöst und Sirup in einer Menge für fünfmaliges Auftragen wird hinzugesetzt. Die Lösung wird auf die rotierenden Tabletten aufgebracht und alles Material, das an der Pfanne haften bleibt, wird entfernt, in Sirup aufgelöst und wieder auf die Tabletten aufgebracht. Der Überzug wird dann in der üblichen Weise vollendet.Triprolidine hydrochloride in an equivalent of 2.5 mg for each product with a small addition for losses in handling is thrown in the minimum amount of water and syrup in one Amount for five applications is added. The solution is applied to the rotating tablets and any material that sticks to the pan is removed, dissolved in syrup, and again applied to the tablets. The coating is then completed in the usual way.

Example 2

a) 125 g Cyclizinhydrochlorid, 125 g Rohrzucker und 12,5 g Stärke werden miteinander vermischt und mit 15 ml Wasser granuliert, auf einem Sieb von 20 Maschen abgesiebt und getrocknet.a) 125 g of cyclizine hydrochloride, 125 g of cane sugar and 12.5 g of starch are mixed together and Granulated with 15 ml of water, sieved on a 20 mesh sieve and dried.

b) 67,5 g weißes Bienenwachs und 67,5 g Magnesiumstearat werden geschmolzen, worauf 150 g Cyclizinhydrochlorid und hierauf 135 g Kasein hinzugemischt werden. Man läßt diese Masse erhärten, worauf sie auf einem Sieb von 20 Maschen abgesiebt wird. Die feineren Körnchen und das Pulver werden durch Absieben auf einem Sieb von 22 Maschen entfernt, nochmals geschmolzen und wie vorher granuliert. Das Verfahren wird wiederholt, bis genügend viel Körnchen in einer Feinheit zwischen 20 und 22 Maschen vorhanden sind.b) 67.5 g of white beeswax and 67.5 g of magnesium stearate are melted, whereupon 150 g of cyclizine hydrochloride and then 135 g casein are mixed in. This mass is allowed to harden, whereupon it is sieved on a 20 mesh sieve will. The finer granules and powder are removed by sieving on a 22 mesh sieve, remelted and as before granulated. The process is repeated until enough granules in a fineness between There are 20 and 22 stitches.

c) Die Körnchen aus a) und b) werden miteinander vermischt, worauf man 1 °/o Magnesiumstearat und 5 % Stärke hinzusetzt.c) The granules from a) and b) are mixed together, whereupon 1% magnesium stearate is obtained and 5% starch added.

d) Auf die Tabletten wird ein üblicher Enteralüberzug aufgebracht, worauf man ihnen einen üblichen Zuckerüberzug gibt.d) A customary enteral coating is applied to the tablets, after which they are given a customary Sugar coating there.

Um die Vorteile der erfindungsgemäßen Verfahrensprodukte mit den handelsüblichen Produkten aufzuzeigen, wurden gemäß der britischen Patentschrift 756 082, Beispiel 1, Tabletten hergestellt, wobei jedoch aus Vergleichsgründen an Stelle der Ascorbinsäure als Wirkstoff Triprolidin-hydrochlorid verwendet wurde. Diese Tabletten wurden mit den gemäß Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung hergestellten, ebenfalls Triprolidin-hydrochlorid als Wirkstoff enthaltenden Tabletten verglichen. Hierzu wurden die Abgabegeschwindigkeiten des pharmazeutischen Wirkstoffs bzw. die Setzungsgeschwindigkeiten der Vergleichstabletten bestimmt., Aus Vergleichsgründen wurden die Tabletten jeweils zuvor auf 6 kg Härte verpreßt.To the advantages of the process products according to the invention with the commercially available products to show, tablets were prepared according to British Patent 756 082, Example 1, however, for reasons of comparison, instead of ascorbic acid, the active ingredient is triprolidine hydrochloride has been used. These tablets were prepared according to Example 1 of the present invention, also compared tablets containing triprolidine hydrochloride as an active ingredient. For this were the delivery rates of the pharmaceutical active substance or the settlement rates of the comparison tablets., For reasons of comparison, the tablets were each previously adjusted to 6 kg Pressed hardness.

Die Tabletten gemäß der britischen Patentschrift 756 082 zersetzten sich in Wasser bei 37° C völligThe tablets according to British patent specification 756 082 completely disintegrated in water at 37 ° C

innerhalb von 7 Minuten und 40 Sekunden. Der gesamte Wirkstoff wurde hierbei freigegeben.within 7 minutes and 40 seconds. The entire active ingredient was released here.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Tabletten gaben den Wirkstoff nur langsam ab, wenn sie in ein Bad der gleichen Temperatur eingebracht wurden.The tablets produced by the process according to the invention gave the active ingredient only slowly when placed in a bath of the same temperature.

Die Verhältnisse sind aus der Figur der Zeichnung ersichtlich, wobei diese graphische Darstellung das Ausmaß der Abgabe des pharmazeutischen Wirkstoffs zunächst in einer sauren Pepsinlösung innerhalb 3 Stunden und anschließend in einer neutralen Pancreatinlösung innerhalb 4 Stunden und schließlich in einer alkalischen Pancreatinlösung für die restliche Zeit zeigt.The relationships are from the figure of the drawing can be seen, this graph showing the extent of the release of the pharmaceutical active ingredient first in an acidic pepsin solution within 3 hours and then in a neutral one Pancreatin solution within 4 hours and finally in an alkaline pancreatin solution for the remainder Time shows.

Eine Betrachtung dieser graphischen Darstellung zeigt deutlich die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verfahrensprodukte erhaltenen vorteilhaften Ergebnisse. A consideration of this graph clearly shows that with the aid of the invention Process products obtained advantageous results.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen1 sheet of drawings

Claims

Claim:

Medicinal tablet with long-lasting active ingredient release, which is produced by pre-pressing a medicinal product granulate with another granulate and coating of the finished tablet has been produced in a known manner, with the other Granules made from the drug, casein, zein or soybean protein and melted beeswax or hydrogenated castor oil and magnesium stearate in a conventional manner is characterized in that the mixing ratio of casein, zein, soybean protein to melted beeswax or. hydrogenated castor oil to magnesium stearate 2: 1: 1 is.