DE1617593A1 - Method of making tablets or pills - Google Patents
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Description
DR.-ING, RICHARD GLAWE · DIPL-ING. KLAUS DELFS · DIPL-PHYS. DR. WALTER MOLL Mönchen Hamburg . MönchenDR.-ING, RICHARD GLAWE DIPL-ING. KLAUS DELFS DIPL-PHYS. DR. WALTER MOLL Monks Hamburg. Monks
2000 Hamburg 52 · Walzstraße 12 ·· Tei. (0411) 89 22 55 8000 MOnchen 22 · Liebherrstraße 20 · Tel. (0811) 22 65 482000 Hamburg 52 · Walzstrasse 12 ·· Part. (0411) 89 22 55 8000 Munich 22 Liebherrstrasse 20 Tel. (0811) 22 65 48
HAMBURGHAMBURG
BETRIFFT!REGARDS!
Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab, Ballerup, Dänemark,Lovens Kemiske factory Produktionsaktieselskab, Ballerup, Denmark,
/Verfahren zur Herstellung von Tabletten oder Pillen./ Method of making tablets or pills.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten oder Pillen, die in Berührung mit Magen- oder Darmsaft ihren Gehalt an wirksamem Stoff langsam abgeben, bei welchem Verfahren ein den wirksamen Stoff enthaltendes Tablettengranulat mit einer oder mehreren die Stoffabgabe hemmenden Substanzen in der Form von Paraffinen,! höheren Alkoholen, Fettsäuren, natürlichen oder synthetischen Wachsarten bzw.Fettstoffen oder GemischenThe present invention relates to a method of making tablets or pills that are in contact with gastric or intestinal juice their content of active substance slowly release, in which process a tablet granulate containing the active substance with one or more substance release inhibiting substances in the form of Paraffins ,! higher alcohols, fatty acids, natural or synthetic waxes or fatty substances or mixtures
davon und eventuell mit Tablettierh'ilfsmitteln gemischt wird, wonach das Gemisch zu Tabletten verarbeitet wird.is mixed thereof and possibly with tabletting aids , after which the mixture is processed into tablets.
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'-'t- / ο ' '·-« ·'·< üaU3 dus Anderungsu-·· »'·*■ Ö· 196/1'-'t- / ο' '· - «·' · < üaU3 dus amendment- ·· »'· * ■ Ö · 196/1
Die Erfindung bezweckt insbesondere die Herstellung von Tabletten oder Pillen mit einem verhältnismäßig großen Gehalt an wirksamen Stoffen oder von Tabletten oder Pillen, deren wirksamer Stoff in Magen- oder Darmsaft besonders leicht löslich ist, so daß der wirksame Stoff aus dem einen und/oder dem anderen dieser beiden Gründe leicht örtliche Bereiche hervorbringt, in denen die Konzentration dieser Stoffe verhältnismäßig hoch ist und zu einer Reizung der Schleimhäute des Verdauungskanals führen kann.The invention aims in particular to produce tablets or pills with a relatively large size Content of active substances or of tablets or pills, whose active substance is particularly easily soluble in gastric or intestinal juice, so that the active substance from the one and / or the other of these two reasons slightly local Produces areas in which the concentration of these substances is relatively high and irritates the Mucous membranes of the alimentary canal.
Pharmazeutische Präparate in der form von Pillen oder Tabletten haben im übrigen,wenn ihr Gehalt an wirksamem Stoff groß oder diesa« Stoff leicht löslich ist, oft einen unangenehmen Geschmack, weshalb ihre Einnahme vielen Patienten Schwierigkeiten bereitet. Schließlich kann die langsame Abgabe des wirksamen Stoffes auch aus anderen Gründen indiziert sein.Pharmaceutical preparations in the form of pills or In addition, if their content of active substance is large or if this substance is easily soluble, tablets often have one unpleasant taste, which is why many patients take them Causes difficulties. Finally, the slow release of the active substance can also be indicated for other reasons be.
Zur Verzögerung der Abgabe des wirksamen Stoffes in Pillen oder Tabletten ist es bekannt, diese mit einem Oberflächenüberzug zu versehen, der erst nach einiger Zeit im Verdauungs-' kanal zerfällt, so daß die Verdauungsflüseigkeiten erst langsam ins'Tabletteninnere eindringen. Durch diese Maßnahme allein lassen sich jedoch nicht örtliche hohe Aktivstoffkonzentrationen an derjenigen Stelle des -Verdauungskanals verhindern, an welcher der Abbau des Oberflächenüberzugs zum Abschluß gebracht ist.To delay the release of the active substance in pills or tablets, it is known to provide them with a surface coating that takes some time in the digestive system. canal disintegrates, so that the digestive fluids only slowly penetrate the inside of the tablet. By this measure alone However, local high concentrations of active substances cannot be used Prevent at the point of the digestive tract at which the degradation of the surface coating is brought to an end is.
Weiterhin ist es bekannt, ihren wirksmien Stoff nur langsam abgebende Pillen oder Tabletten dadurch herzustellen, daß der wirksame Stoff mit einem geschmolzenen Gemisch von einer oderFurthermore, it is known that their active substance is slow To prepare dispensing pills or tablets by treating the active ingredient with a molten mixture of one or more
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mehreren wasser unlöslichen, die Stoffabgabe hemmenden Substanzen., vorzugsweise Wachsarten, Fettstoffen', Paraffinen und höheren Alkoholen, beispielsweise Bienenwachs, Spermazet, Carnaubawachs, Cetylalkohol, Stearylalkohol oder Gemischen von diesen Stoffen verknetet wird. Wenn das Gemisch homogen geworden ist, wird ihm Gelegenheit zur Abkühlung gegeben. Zur Hersteilung von Tabletten oder Pillen muß das erstarrte Gemisch durch"ein. Siebgewebe angemessener Feinheit fein zerkleinert werden. Danach wird ein Gleitmittel zugesezt, wonach das Präparat zu Tabletten verarbeitet wird. Da die gleichmäßige Verteilung des wirksamen Stoffes in dem oftmals zähen-Gemisch schwer zu erreichen ist, hat man weiterhin vorgeschlagen, die die Stoffabgabe hemmende Substanz in einem leichtflüchtigen, organischen Lösungsmittel zu lösen, den wirksamen Stoff in der Lösung zu suspendieren, dann das organische Lösungsmittel abzudampfen und schließlich die getrocknete Masse mittels eines Siebgewebes zu zerkleinern. Das Gemisch läßt sich dann zu Tabletten verarbeiten. Auch diese Methode hat jedoch wesentliche Nachteile, da die Verwendung organischer, leichtflüchtiger Flüssigkeiten besondere räumliche und arbeitsmäßige Vorsichtsmaßnahmen gegen Feuer- und Vergiftungs— gefahr erfordert. . ■ : -several water-insoluble substances that inhibit the release of substances., preferably types of wax, fatty substances, paraffins and higher Alcohols, for example beeswax, spermacetus, carnauba wax, Cetyl alcohol, stearyl alcohol or mixtures of these substances is kneaded. When the mixture has become homogeneous, will given him an opportunity to cool off. For the production of Tablets or pills must through "a" solidified mixture. Sieve mesh of appropriate fineness must be finely chopped up. Then a lubricant is added, after which the preparation is made into tablets is processed. Because the even distribution of the effective Substance in which the often viscous mixture is difficult to reach, it has also been suggested that the substance release inhibitory Substance in a volatile, organic solvent dissolve, then suspend the active substance in the solution to evaporate the organic solvent and finally the to crush the dried mass by means of a sieve mesh. The mixture can then be processed into tablets. These too However, the method has significant disadvantages, since the use of organic, volatile liquids special spatial and work-related precautionary measures against fire and poisoning danger requires. . ■: -
Die fertigen Tabletten lassen sich zur Erzielung einer ansprechenden, glatten Oberfläche und eventuell einer genügenden, mechanischen Haltbarkeit in an sich bekannter Weise überziehen.The finished tablets can be used to achieve an appealing, smooth surface and possibly a sufficient, Cover mechanical durability in a manner known per se.
Es hat sich nunmehr herausgestellt, daß die mühsame Behandlung des wirksamen Stoffes mit der die Stoffabgabe hemmenden Substanz zwecks Umhüllung der Aktivstoffpartikel mit der Hemm-It has now been found that the laborious treatment of the active substance with the substance release inhibiting Substance for the purpose of enveloping the active substance particles with the inhibitor
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substanz ganz entfallen kann und ,daß sich besser, sicherer und leichter als bisher überzogene Tabletten oder Pillen herstellen lassen, welche in Berührung mit Magen- und Darmsaft einen wirksamen Stoff langsam abgeben, selbst wenn dieser Stoff in großen Mengen oder in Wasser leicht löslich vorliegt. .Substance can be omitted entirely and that is better, safer and easier than before to produce coated tablets or pills that come into contact with stomach and Intestinal juice slowly release an active substance, even if this substance is readily soluble in large quantities or in water is present. .
Zu diesem Zweck wird nach dem erfindungsgemäßen VerfahrenFor this purpose, according to the method according to the invention
die
das Tablettengranulat mit der Stoffabgabe hemmenden Substanz in Pulverform gemischt, und die erhaltenen Tabletten werden
auf eine Temperatur erhitzt, bei welcher die die Stoffabgabe hemmende
Substanz in der Tablette schmilzt.the
the tablet granules are mixed with the substance release inhibiting substance in powder form, and the tablets obtained are heated to a temperature at which the substance release inhibiting substance in the tablet melts.
Hierdurch wird erreicht, daß die die Stoffabgabe hemmende Substanz alle Hohlräume der Tablette ausfüllt und somit die gleiche Wirkung gewährleistet, welche durch das bekannte Vermischen des wirksamen Stoffes mit der die Stoffabgabe hemmenden Substanz in geschmolzenem oder gelöstem Zustand bis zur Erzielung eines homogenen Gemisches und das nachfolgende Abkühlen oder Abdestillieren des Lösungsmittels erreicht wird.This ensures that the substance release inhibiting substance fills all the cavities of the tablet and thus the ensures the same effect, which is ensured by the known mixing of the active substance with the substance that inhibits the release of the substance Substance in molten or dissolved state until achieved a homogeneous mixture and the subsequent cooling or distilling off the solvent is achieved.
Die eigentliche Herstellung der Tablette erfolgt somit in konventioneller Weise, d.h. so, als wäre die die Stoffabgabe hemmende Substanz lediglieh ein üblicher Bestandteil der Tablette, beispielsweise ein Füllstoff, dessen Beimischung keine besonderen Maßnahmen erfordert.The actual production of the tablet thus takes place in in a conventional way, i.e. as if the substance inhibiting the release of the substance were merely a common component of the Tablet, for example a filler, the addition of which does not require any special measures.
Bei einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das abschließende Erhitzen der Tabletten in Verbindung mit dem Überziehen in einer konventionellen Luftüberziehvorrichtung durchgeführt. Das Überziehen der TablettenIn a particularly advantageous embodiment of the invention The final heating of the tablets in conjunction with the coating is carried out in a conventional procedure Air coating device carried out. Coating the tablets
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■ ". ,""- : - . O , . ■.::■:""'..."■■■■■",. und das Eindringen der die Stoffabgabe hemmenden/Substanz in die Tablettenporen mit dem Zweck, die Tablette in einen Zustand zu bringen» bei dem sie in der ^age ist, in Berührung mit Magen- und Darmsaft den wirksamen Stoff langsam abzugeben, können dabei in einem Arbeitsvorgang erfolgen und .erfordern lediglich eine geringfügigeVerlängerung des Aufenthaltes in der Überziehvorrichtung. ""': ".■■■■;." ';■■■■■ -..; ■ :- ; : ■ ".,""-: -. O ,. ■. :: ■:""'..." ■■■■■ ",. And the penetration of the substance release inhibiting / substance into the tablet pores with the purpose of Bringing the tablet into a state "in which it is capable of slowly releasing the active substance in contact with gastric and intestinal juice can be done in one operation and only require a slight increase in the amount of time in the coating device.""':".■■■■;."'; ■■■■■ - ..; ■ : -;:
Bei dieser letztgenannten Ausführungsform wird der Erfindung gemäß die Erhitzungsphase zweckmäßig nach Abschluß des Überziehe Vorgangs durchgeführt. Hierdurch wird erreicht, daß die Tablettenoberfläche ihre- durch das Übaziehen erhaltene Glätte nicht einbüßt und daß keine die Stoffabgabe hemmende Substanz verlorengeht.In this last-mentioned embodiment, according to the invention, the heating phase is expedient after the coating has been completed Operation carried out. This ensures that the tablet surface does not lose its smoothness obtained by pulling it over and that no substance release inhibitor is lost.
Zur Illustration der gleichmäßigen Wirkstoffabgabe einer nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten iEählette in Magen- und Darmsaft soll folgenck' Versueh^^^ dienen.To illustrate the uniform release of the active ingredient in a iEählette produced by the process according to the invention in Gastric and intestinal juices should serve as an experiment.
Nach dem folgenden Beispiel 2 mit Getylalkohol als: die Stoffabgabe hemmende Substanz hergestellte Tabletten mit einem Kaliumchloridgehalt von 573 mS wurden in der.im IJ.S. JBharmacöpeia XVII, Seite 919-921, beschriebenen Weise, in eine Zerfallvorrichtung eingebracht und zunächst eine Stunde lang /mit.künstlichem Magensaft und dann mit künstlichem Darmsaft behandelt, der jede Stunde erneuert wurzle. r ■"■■■-.- ; ;_j. According to the following example 2 with getyl alcohol as: the substance release inhibiting substance manufactured tablets with a potassium chloride content of 573 m S were in der.im IJ.S. JBharmacöpeia XVII, pages 919-921, as described, placed in a disintegration device and treated first for one hour with artificial gastric juice and then with artificial intestinal juice, which was renewed every hour. r ■ "■■■ -.-;; _j.
Die Abgabe erfolgte gemäß nachstehendem Schema, woheL zum Vergleich Abgabeergebnisse in Üblicher Weise hergestellter Kaliumchloridtabletten angegeben sind, die keine die Stoffabgabe hemmende Substanz enthielten;. In der Kolonne unter "verzögerte Abgabe11 sind die von einer nach dem erfindungsgemäßen VerfahrenThe delivery took place according to the following scheme, where, for comparison, delivery results of conventionally produced potassium chloride tablets which did not contain any substance release-inhibiting substance are given. In the column under "Delayed Delivery 11" are those from a process according to the invention
.109818/1942.109818 / 1942
hergestellten Tabletten abgegebenen Mengen angegeben.The quantities of tablets produced are indicated.
Zeit: Abgegebenes Kaliumchlorid (mg) Time: Released Potassium Chloride (mg)
verzögerte Abgabe übliche Tablettedelayed release usual tablet
573 ο ο573 ο ο
O O OO O O
Das Verfahren ist nicht nur für leichtlösliche Stoffe wie anorganische Salze, sondern auch für alle anderen Arzneimittel geeignet, bei denen eine solche über eine längere Zeitspanne verzögerte Abgabe des wirksamen Stoffes erwünscht isjfc,.-· Das Verfahren eignet sich insbesondere für Tabletten, die verhältnismäßig große Medikamentenmengen, beispielsweise o,3 - 1 g, enthalten und deren VolumeKJdabei .möglichst klein ist. Das Verfahren brietet beispielsweise die Möglichkeit, Arzneimittel, die wegen der Gefahr unerwünschter Wirkungen auf die Schleimhäute des Verdauungskanals bisher in schwach löslicher Po,rm verabreicht werden mußten,, gefahrlos in leichtlöslicher Form, beispielsweise in der Form leichtlöslicher Salze zu gebfn undThe procedure is not only for easily soluble substances such as inorganic salts, but also for all other drugs suitable where such a delayed release of the active substance is desired over a longer period of time Method is particularly suitable for tablets that are proportionately contain large amounts of medication, for example 0.3 - 1 g, and whose volume is as small as possible. That Procedure offers the possibility, for example, of pharmaceuticals, which because of the risk of undesirable effects on the mucous membranes of the digestive tract has so far been poorly soluble Po, rm had to be administered, to be given safely in readily soluble form, for example in the form of readily soluble salts
somit eine vollständigere Resorption zu erzielen. Als Beispielethus to achieve a more complete absorption. As examples
V für Arzneimittel, die besonders vorteilhaft in der Form von ,:. nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Pillen oder Tabletten verabreicht werden können, sind zu nennen, Psychopharmaka, V for drugs that are particularly beneficial in the form of, : . pills or tablets produced by the method according to the invention can be administered, are to be mentioned, psychotropic drugs,
- 6 109Ö18/19U - 6 109Ö18 / 19U
Diuretika, Antibiotika, Vitamine, Analgetika, Antipyretika, beispielsweise Acetylsalicylsäure, sowie die in den nachstellenden Beispielen genannten anorganischen Salze.Diuretics, antibiotics, vitamins, analgesics, antipyretics, for example acetylsalicylic acid, as well as those in the adjusting Examples of inorganic salts.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind nur äußerst geringe Mengen -in der Regel unter 20a/o und in vielen !Fällen, wie aus den nachstehenden Beispielen hervorgeht, nur ein oder einige wenige Prozent- der die Stoffabgabe hemmenden Substanz erforderlich, so daß sich Pillen oder Tabletten herstellen lassen, die im Verhältnis zu ihrem G-ehalt an wirksamem Stoff sehr klein sind. Als Beispiele für die Stoffabgabe hemmende Substanzen sind außer den in den nachstehenden Beispielen angegebenen Bienenwachs und partielle Fettsäureesta* zu nennen.According to the method according to the invention, only extremely small amounts - usually less than 20 a / o and in many cases, as can be seen from the examples below, only one or a few percent - of the substance release inhibiting substance are required, so that pills or Have tablets produced that are very small in relation to their active substance content. Examples of substances that inhibit the release of substances are the beeswax and partial fatty acid esters given in the examples below.
Das erfindungsgemäße Verfahren wLrd nachstehend durch einige Ausführungsbeispiele erläutert.The method of the present invention is illustrated below by a few Embodiments explained.
15oo g Sulfamerazin-lTatriumsalz werden mit einer 20-prozentigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Alkohol granuliert. Nach dem Sieben werden loo g zerstäubtes Montanwachs, Io g Magnesiumstearat und bo g Talkum beigemischt. Das Granulat, wird zu Tabletten mit einem Bruttogewicht von 55o mg komprimiert. Die Tabletten werden in einem Luftstrom suspendiert und mittels des zugeführten Luftstroms auf 850O erwärmt. Danach werden die1500 g of sulfamerazine sodium salt are granulated with a 20 percent solution of polyvinylpyrrolidone in alcohol. After sieving, 100 g of atomized montan wax, 10 g of magnesium stearate and 10 g of talc are added. The granules are compressed into tablets with a gross weight of 55o mg. The tablets are suspended in a stream of air and heated to 85 0 O by means of the stream of air supplied. After that, the
ab ..■--■...-"■ Tabletten durch Senkung der Lufttemperatur/gekühlt, während sie weiterhin luftsuspendiert gehalten werden. ab .. ■ - ■ ...- "■ tablets by lowering the air temperature / cooled while they are kept suspended in air.
— Ί — ~'~ - Ί - ~ '~
1098 18/19 421098 18/19 42
2o4o g Kaliumchlorid werden mit einer Io-proζentigen Gelatinelösung granuliert, getrocknet und gesiebt. Das Granulat wird mit 200 g durch Zerstäubung getrockneten Getylalkohols und 45 g Talkum gemischt. Das Gemisch wird zu Tabletten mit einem Bruttogewicht von o,65o g komprimiert. Die Tabletten werden in einer nach dem Luftsuspendierungsprinzip arbeitenden Übarziehvorrichtung mit einer Lösung von 7o g Methylcellulose in, lloo ml Chloroform und 9oo ml Methanol überzogen. Nach beendigter Überziehung werden die Tabletten .im Luftstrom weiterhin in der Schwebe und in Bewegung gehalten, während die Temperatur auf 6o°C erhöht wird. Anschließend wird wieder gekühlt. Die Temperaturerhöhung kann durch Erhöhung der Lufttemperatur, durch Strahlung, Hochfrequenzerwärmung oder in anderer Weise erfolgen.2040 g of potassium chloride are granulated with a 10% gelatin solution, dried and sieved. The granules will mixed with 200 g of spray-dried getyl alcohol and 45 g of talc. The mixture becomes tablets with a Gross weight of o.65o g compressed. The tablets are put into a pull-over device that works according to the air suspension principle coated with a solution of 70 g of methyl cellulose in 100 ml of chloroform and 900 ml of methanol. After the overdraft has ended the tablets are kept suspended and in motion in the air stream while the temperature rises 6o ° C is increased. Then it is cooled again. The temperature increase can be achieved by increasing the air temperature, by radiation, High frequency heating or in some other way.
18oo g Ammoniumchlorid werden loo g pulverisiertem ■ Stearylalkohol beigemischt. Das Gemisch wird zu Tabletten mit einem Bruttogewicht von o,58o g komprimiert. Die Tabletten werden in der im Beispiel 2 angegebenen Weise überzogen, wobei jedoch bis auf 750O erwärmt wird.1800 g of ammonium chloride are mixed in with 100 g of powdered stearyl alcohol. The mixture is compressed into tablets with a gross weight of 0.58o g. The tablets are coated in the specified in Example 2, but wherein heated up to 75 0 O.
25oo g Magnesiumsulfat werden mit 2oo ml einer 2o-prozentigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol granuliert. Nach dem Sieben werden 35o g zerstäubtes Carnaubawachs und 2o g Magnesiumstearat in Pulverform beigemischt. Das Gemisch vtrd zu Tabletten mit einem Brüttogewicht von 65o mg komprimiert. Die Tabletten werden in der im Beispiel 2 angegebenen Weise überzogen und dabei bis auf loo°C erhitzt.25oo g of magnesium sulfate are mixed with 2oo ml of a 2o percent Granulated solution of polyvinylpyrrolidone in isopropanol. After sieving, 35o g of atomized carnauba wax and 20 g Magnesium stearate added in powder form. The mixture vtrd to Compressed tablets with a gross weight of 65o mg. the Tablets are coated in the manner indicated in Example 2 and heated up to 100 ° C.
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