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DE1467966A1 - Process for the manufacture of a delayed release pharmaceutical agent for asthma therapy - Google Patents

Process for the manufacture of a delayed release pharmaceutical agent for asthma therapy

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Publication number
DE1467966A1
DE1467966A1 DE19631467966 DE1467966A DE1467966A1 DE 1467966 A1 DE1467966 A1 DE 1467966A1 DE 19631467966 DE19631467966 DE 19631467966 DE 1467966 A DE1467966 A DE 1467966A DE 1467966 A1 DE1467966 A1 DE 1467966A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
delay
beads
dose
layer
theophylline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19631467966
Other languages
German (de)
Inventor
Munch James C
Jack Kantor
Mark Shepard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Key Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Key Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Key Pharmaceuticals Inc filed Critical Key Pharmaceuticals Inc
Publication of DE1467966A1 publication Critical patent/DE1467966A1/en
Pending legal-status Critical Current

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Description

Verfahren zur I:erstel1.unr" eines pharmazeutischen Mittels mit Freigaboverzö.-o-run- , für die Astriina-Thera . ie. Die 7rfindung betrifft ein Tierfahren zur 1le:rstellunz eines theranP»tischen P'ittels in dosierten Formen für die Behandlung von Bronchial- und Herzasthma für human- und veterinärmedizi- nische Zwecke. Insbesondere betrifft die I-',rfindundie.IIerstel- lun7 eines pharmazeutischen Präparats, das vorbestimmte Dosen von Theophyllin, seinen Salzen oder Dr3rivaten und ein nicht süchti 7 machendes lIustenreiz niild,-rnd-s,@itt@a ;:ntllält. `ir-ophylliri (1,3-Ji@n:.tiiylxanthin) fand eint lange und aus- 'd-trwenaunö für aic Dehaiidluiij munschlicher Patienten bcironclüzlkrampf, I:erzasthiiia, :furch hohen Dlutdruck bcairit;- tcri l:olifsclirierz und als Diuretikum un:a in dar Veteririärinedizin als A stl@:@.a.Iitilmittel und iIerzriittel für Tiere. Ls kann oral, rcl;tal oder parenteral an@;ewaridt t-aerd:,n. '1.'Iieopliyllin hat zwei von denen einer seine schlechte Löslichkeit ist. :@uier wird es liüuflin Form von Doppelsalzen oder Komple- wie z.D. als aas äalz mit Ätliylendiainin (L;iinopriylliii) an Der lt. Der andere grosse Nachteil besteht darin, dass es bei vi4lcii Patienten, wann grosse oder durchschnittliche Dosen an Thcophyllin oder seinen Derivaten angewendet werden, hZagen- sc'r1leimhautentzüridunben. Erbrechen und Übelkeit bis zu ainem solchen Ausmass erzeugen kann, dass es notwendig wird, seine Anwenlun- zu unterbrechen. Dieses Erbrechen führt dazu, dass :Jirl:stoffü von sich gegeben werden bevor eine genügend grosse .1*,enge absorbiert worden ist, uin die erforderliche Therapie zu bewirken. Die rektale Anwendung kann zu örtlichen Entzündungen führc;n und die paronterale Anwendung ist oft schmerzhaft oder möglichorweise gefährlich. )a :lit:, Di_ur:.>sc.@urch die .?1n@ren@lung von Theophyllin so- fc-L-,t eintritt Lind aufhürt, wenn die Droge entzogen wird, ist es häuf i" notwendig, sie bei Patienten anzuwenden,. die an Bronchial- oder IIrzasthina leiden, und zwar in häufigen Inter- vallen, manchmal so-ar einmal pro Stunde, wenn der Patient wach ist. Gleichzeitig ist es bekannt, dass bei unmittelbar folgender Anwendung von Theophyllin eine Tendenz besteht, dass der Theophyllinspiegel im Blut, gemessen in Mikrogramm pro ml, innerhalb der ersten wenigen Minuten. bis zu einer Stunde bis zu einem T.7aximum ansteigt und danach ein ziemlich Kocher Spie- gel für etwa vier Stunden bestehen bleibt. Die Arbeit von N. Calesnick, J.C. T1-ansh, J.R. DiPalma und V.R. Altarellii, "Bio- assay _of Theophylline Preparation Using Human Sub jects", ver- öffentlicht in British Medical Journal vom 2. Juli 1960, Bd. ii, Seite 33-35, bestätigt, dass in dieser Hinsicht die verschie- denen Salze und Komplexe sich ähnlich verhalten wie Theophyl- lin selbst, und man nimmt an, dass die Blutkonzentration und die klinische 'dirksamkeit verschiedener bekannter Theophyllin- präparate von der Dosis des reinen Theophyllins abhängen, das ,zugegen ist, nachdem die verschiedenen Agentien der Hydrolyse im Magensaft unterzogen wurden. Daher bestand bei den bekann- ten therapeutischen Präparaten von Theophyllin eine Tendenz, auf einen zu Hohen Blutspiegel hinzuwirken, der diesen Zustand verschlimmert. Ienn,eine flache Theophyllintablette genommen wird, erzeugt die Absorption eine übermässige Blutkonzentra- tion für eine bestimmte Zeit, gefolgt von einer Ausscheidung über die Leber oder die Nieren, was zu einem Abfall bis auf einen Blutspiegel führt, der für eine klinische Wirksamkeit zu niedrig ist. Eine wünschenswerte @lirkung dauert etwa. vier Stunden, bevor der Blutspiegel unter die Wirksamkeitsgrenze abfällt. Demgemäss besteht ein Bedürfnis nach einer Theophyl- lindosis, die einen Teil des aktiven Bestandteils zur soforti- gen Wirkung freisetzt, d.h. für vier Stunden: gefolgt von einer zweiten Freigabe zur Aufrechterhaltung eines besonde- ren Blutspiegels für. den restlichen Zeitabschnitt der Be- handlung. In dieser Hinsicht sind in der Therapie Versucho zur Verringerung der nachteiligen Wirkungen von Theophyllin und seinen Derivaten und zur Regulierung der Blutspiegel durch Kombination der Droge mit säurebindenden Mitteln oder durch die Verwendung enterischer, d.h. den Darm betreffender Ufer- züge unternommen worden, die sich aber als unzureichend er- wiesen haben, so dass die bekannten nützlichen Eigenschaf- ten der Droge nicht bis zu ihrem vollsten Umfang ausgenutzt wurden. Es ist auch bekannt, Theophyllindrogen mit Sedativa, wie Pentobarbital oder Phenobarbital, zu kombinieren, diese haben aber den Nachteil, die Gefahr einer Süchtigkeit zu er- zeugen. Es wurde nun gefunden, dass Theophyllin, seine Salze oder Derivate mit einem nicht süchtig machenden, Hustenreiz mildernden Mittel gemischt werden können und eine verzögern- de Schicht aus einer Mischung von wenigstens 95 Gew.-%, bezo- gen auf.die Überzugsschicht,aus einem Glycerid und geringen Mengen von wenigstens einem Fettalkohol und Bienenwachs auf- gebracht werden kann, wodurch die nachteilige gastrische Wir- kung des Theophyllins herabgesetzt und gleichzeitig die diure- tischen Wirkungen verstärkt oder gesteigert werden. Gemäss einer Ausführungsform der Erfindung wird eine Ta- blette oder ein Kügelchen mit einem die Freigabe verzögern- den Überzug hergestellt, die bzw. das die gesamte Dosis an Theophyllin und den Hustenreiz milderndem Mittel zwecks Frei- gabe zu einer bestimmten Zeit, aber nicht unmittelbar auf die Einnahme folgend, enthält. Gemäss einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird ein Präparat in Form einer bestimmten Dosis mit Freigabever- zögerung hergestellt, in welcher die Medikamentendosis in zwei oder mehr Stufen aufgeteilt ist, die erste Dosis dabei zu unmittelbarer Wirkung führt, worauf Zugang zur zweiten Dosis erfolgt, Baren Wirkung für eine vorbestimmte Zeitspanne durch den-neuartigen verzögernden Überzug hinausgezögert wird. Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine Tablette oder Kapsel hergestellt, in der.zahlreiche einzelne Medikamentenkügelchen eingeschlossen sind, deren Gesamtsumme an Medikamenten in den Kügelchen die erforder- liche Dosis bildet. Die Behandlung der einzelnen Kügelchen wird so geführt, dass ein Teil der Kügelchen ihr Medikament während der ersten Stunde nach den: Einnehmen freigibt, der Rest der Kügelchen wird in andere Anteile aufgeteilt, die - ein Vielfaches in Bezug auf die Zahl der ersten Anteile bil- den und die Kügelchen werden in jedem Teil mit einem verzö- gernden Überzug versehen, so dass sie ihre P.edikamente in immer länger werdenden Zeitabschnitten freigeben, damit eine ,fortlaufende Erhaltung der Medikamentendosen im System des Patienten bis zum Verbrauch der besamten*Dosis gewährleistet ist. Dies verringert die Notwendigkeit einer häufigen Anwen- dung und gestattet die Freigabe und/oder Beibehaltung eines erwünschten Dosisspiegels im menschlichen und tierischen Pa- tienten. Der wirksame Bestandteil zur Behandlung von Bronchial- und Herzasthma in den Dosisformen gemäss der Erfindung be- steht aus Theophyllin, Theöphyllinnatriumacetat, Theophyllin- natriumsalicylat, Theophyllindiäthanolamin, Theophyllinmethyl- glycamin, Theophyllinnatriumglucinat und Theophyllincalcium- salicylat und den Theophyllinderivaten Aminophyllin (Theo- phyllinäthylendiamin), Hydroxyäthyltheophyllin undTheophyl- lincholinat. Das nicht süchtig machende. Hustenreiz mildernde Mittel kann aus irgendeiner Substanz mit Husten unterdrückenden Ei- genschaften bestehen, die aber keine Sucht oder Verstopfung hervorruft, wie z.B. die keine Sucht erzeugenden Derivate von Opiumalkaloiden oder,ir-endein anderes bekanntes Husten stillendes T-"ittel, das nicht äucht erzeugend ist, wie Thy- mianaxtrakt und Dextromethorphamhydrobromid. Verbindungen der Opiumalkaloidgruppe umfassen z.ß. Noscapin oder Papa- verin. für die vorlie-ende Erfindung ist jedoch die bevor- zugte Verbindung dieser Klasse das Noscapin, ein Alkaloid der Opiumgruppe, von dem gesagt wird, dass es eine grössere Iiustanraiz mildernde ",Jirkuiig als Codein rtiit geringeren oder keinen I:f.ebeni-jirlL!ingan hat. Das Noscapin, muss hinzugefügt werden, ist die amtliche Dezeimhnung der British Pharmacopia Com:-nission für 1,jarectin (C22N23IZc7) oder I@ethoxyhydrastin (1-alpha-@-r'ethoxy-6,7-mothylandioxy-l-(6,7-dimethoxy-3- phtl:ali,lyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, angegeben in File 1r. 6753 im Tralla Iark jearch ',Zoom rles USA-Patantamts. Diese Droge wird im ildlachfol-enden einfach als Noscapin bezeichnet. Zusätzlich können in die therapeutischen Dosisforrien gemäss der Erfindung zweckmässig irgendwelche geeigneten An- al-etika oder Antipyrethika,-wie z.B. Aspirin oder IL1-Acetyl- p-a^inophenol eingearbeitet werden. Die Dosis des Theophyllins oder seiner Derivate kann pro Anwendung variieren, im Falle der Anwendung bei menschli- chen Patienten zwischen etvra 200 mg und etwa 400 mg pro An- wen,:lung. Im Falle tierischer Patienten kann die Menge zwi- schen etwa 100 mg bis 400 m4 variieren, was abh@angig ist vom Körp3rgewicht des Tieres. Der Anteil an I:ustenreiz mildernden Mitteln ist nicht kritisch und kann z.B. von etwa 10 mg bis etwa 60 mg für je 200 rng Theophyllin reit befriedigendem Ergebnis -betragen. So beträgt im Falle der Anwendung bei menschlichen Pa- tßonton die zweckmässige Dosis und diejenige, die zum Zwecke der J.@;rläuterung in den nachfolgenden Beispielen angegeben ist, 20C mg Theophyllin zusammen mit 30 mg Noscapin als Iiu- stenreiz milderndem Mittel. ".ach der einfachsten Ausführungsform der Erfindung wird eine Tablette nach herkömmlichen Verfahren hergestellt,, wo- bei die Tablette irn wesentlichen aus Theophyllin, einem Salz oder Derivat, wie: nachfolgend auseinandergesetzt, und einem IIustenreiz mildernden Mittel, wie Noscapin, in einem Verhält- nis"von etwa 30 mr, Noscapin pro 200 mg Theophyllin verwendet wird, und diese wirksamen Bestandteile zur Bildung einer Ta- blette zusammenepresst werden, die dann mit der verzögern- den Umhüllung wie nachfol"end beschrieben überzogen wird. Eine Tablette dieser Art gewährleistet eine einmalige Freigabe des gesamten Medikaments nach einer gewissen Zeit nach der Einnahme. Gemäss den zweckmässigen Ausführungsformen der Erfindung wird das Theophyllin, seine Salze oder Derivate und das nicht süchtig, machende, Etistenreiz mildernde Mittel in eine Kugel,- Tablette oder fapsel mit Freigabeverzögerung.in zwei oder mehr Dosen eingearbeitet, die nacheinander über einen vorbe- stimmten Zeitabschnitt freigegeben werden. Ein pharmazeutisches Präparat vom freigabeverzögernden ,Typ gemäss der Erfirdung 3ntiält als Grunilla-e ein inneres Kügelchen, das entweder aus dem reaikament oder einem inakti- ven Material rait einer umgebenden ächicht aus Medikaztreiit, wenig- stens ainerrr verzögernd wirkenden Überzug aus einer Mischung von nicht weniger als etwa 95 üew.-;; eines Glycerids und ge- ringeren I.Iengen wenigstens eines Fettalkohols und Bienen- wachs besteht, wobei die Menge der ulberzugsmasse zwischen etwa 5 bis 10 Gew.-;7 des Kügelchens ausmacht, um nahezu eine Stunde Verzögerung zu gewährleisten. Nach dunsch kann eine äussere Schicht, eines enterischen Überzugs zur Umhüllunz des gesamten Kügelchens vorgesehen werden. In einem Kügelchen dieser Art hängt die Verzögerungswirkung vom Prozentsatz der Gewichtserhöhunz, des zu überziehenden Trägers, und nicht von der Anzahl der Überzüge ab. Dies gestattet die Freigabe vor- bestimmter Medikamentenmengen aus den überzogenen Kugeln, "" deren Innenkern oder Kügelchen entweder aus einem einzigen " I:Zedikament besteht oder von diesem umgeben ist. Es können auch zusätzliche Schichten von Medii;araentüberzügen mit nach- . einander folgender Freigabe der PIedikamente nach einer be- stimmten Zeit und ohne Verminderung ihrer blirksamkeit im System des Patienten vorgesehen sein. Bei der Herstellung von Kügelchen mit Freigabeverzöge- rung gemäss dem Verfahren der Erfindung kann als Innenkern, Kügelchen oder Körnchen eine Mischung von Rohrzucker und Ge- treidestärke, oder Weizen-, Kartoffel- oder Reisstärke ver- wendet werden. Die Mischung wird fein gemahlen und zu nahezu runden Körnchen verarbeitet in einer rotierenden Pfanne nach herkömmlicher Art zur %rzeugnung der Körnchen oder Grundkü- gelchen mit einer Korngrösse zwischen 1,7 bis 0,85 mm (mesh size = 10 bis 20 mesh). Nach Wunsch können jedoch kleine Kü- gelchen des Medikaments als Innenkern bzw. Kern gebildet wer- .den.-So wird eine bestimmte Fiaterialmenge, aus der der Kern besteht, überzogen durch Besprühen mit einer gesättigten Lö- sung von Rohrzucker oder mit einer Lösgng von Celluloseaeetat- phthalat_oder mit einer Lösung einer pharmazeutischen Glasie- rungsmasse oder einem pflanzlichen Gummi und anschliessendem Umwälzen in einer rotierenden Pfanne unter Trocknen mit einem kalten Luftstrom und anschliessendem Aussieben auf eine Grösse von 1,7 bis 0,$5 mm. Im Falle der Herstellung von Tabletten der Theophyllin-Noscapin-Kombination mit einfacher Freigabe- verzögerung können diese Verbindungen als Kern dienen. Bei der Herstellung von Tabletten mit Verzögerungwir- kung werden die Kügelchen aus Zucker-Stärke oder die Medi- kamentenkügelchen in eine rotierende Pfanne gebracht und mit einer Lösung eines Klebmittels in einem flüchtigen organi- schen Losungsmittel mit einer solchen Menge behandelt, die genügt, die Oberfläche jedes Kügelchens zu bedecken. Zu die- sem Zweck können irgendwelche bekannten Klebmittel oder Kor- " rigentien, wie Celluloseacetatphthalat, Polyvinylpyrrolidon, Akazie oder Schellack verwendet werden. Das flüchtige Lö- sungsmittel muss ein solches Lösungsmittel sein, das schnell ohne toxischen aückstand verdampft, z.B. Alkohol, Äther, Aceton oder Chloroform. denn die Oberfläche der Zucker-Stärke=' Kügelchen infolge Verdampfun-- des Lösungsmittels klebrig wird, i:@@r;I:i wird das Theophyllin, ein Salz oder Derivat des- selben zusammen mit dem nicht süchtig machenden. Hustenreiz mildernden Eittel in Form eines feinen Pulvers in genügen- der Menge zugesetzt, um die Kügelchenoberflächen :glatt zu überziehen und darauf anzuhaften. Dieses Verfahren wird fort- gesetzt bis die erforderliche Dosismenge glatt auf der.Ober- . flä.che jedes Kügelchens aufgebracht ist. Der Überzugsprozess kann mit jeder herkömmlichen Ausrüstung durchgeführt werden, wie z.B. einer rotierenden Uberzugspfanne mit einem Durch- messer von 91,5 cm (3G Zoll) mit einer Geschwindigkeit von 'etwa 30 Umdrehungen pro I-Iinute. Die Pfanne ist so konstruiert, dass ein heisser oder kühler Luftstrom zugeführt werden kann. Zur Herstellung eines Mittels mit Freigabeverzögerung in Dosisform. -wird die Medikamentendosis in zwei oder mehr An- teile aufgeteilt, wobei das Grundkügelchen oder der Tabletten- kern wie vorgeschrieben beispielsweise die Hälfte des Medika- ments enthalten kann. So wird ein Grundkügelchen oder ein Tablettenkern mit 115 mg Theophyllin und 15 mg Noscapin ent- weder als feste Bestandteile oder als Überzug auf einem Kü- gelchen aus Zucker und Stärke wie vorgeschrieben hergestellt. Das Grundkügelchen wird dann mit einer entsprechenden Menge eines verzögernd wirkenden Materials vom Glycerin-Fettalkohol- Bienenwachs-Typus überzogen, um eine dreistündige Verzögerung . zu bewirken, und schliesslich wird es mit der zweiten Hälfte des Medikaments überzogen. Die Fett-Wachs-Verzögerungsmischung gemäss der .Erfindung bleibt im wesentlichen durch Magensäfte unverändert und verzögert die Wirkung der Intestinalflüssig- ketten. Die Überzugsmasse ist auf diese Weise enterisch,; dient aber infolge eines leichten Jäuregrades dazu, die alka- lische Intestinalflüssigkeit zu neutralisieren und (iaher ihre .-dirkung auf den Überzug zu verzögern. Darüber hinaus verlei- hen die Bestandteile des Überzu-s diesem einen üchitlelzpunkt, der höher liegt als die Körpertemperatur (36,7o G = 980 2), wodurch eine weitere Verzögerung in Bezug auf die -:Jirkung der Intestinalflüssigkeit eintritt. Zs wurde gefunden, dass .für jede Anwendung der Verzöberundsverbindunü in Bezug auf aas Kügelchen zwischen etwa 5 und etwa 10 Gew.-;@ des Kügel- chens undzweckmässig bei durchschnittlich etwa 7,5 Gew.-;j des Kügelchens nahezu eine Stunde Verzögerung im Intestinal- trakt erzielt wird. Auf diese Weise wird durch Anwendung dreier Überzüge verzögernder Substanzen nacheinander, von denen jede 7,5 Gew.-,@ des Kügelchens ausmacht, eine Verzögerung von vier stunden erzielt. Demgemäss kann ein Kügelchen aus einem Grund- kUgelchen hergestellt werden, das Theophyllin und Noscapin enthält oder daiilit überzogen ist, gefolgt von drei Verzöge- runz;süberzügen, dann einem zweiten Überzug von Medikazneilten und schliesslich einem äusseren Überzug enterischer Art, wie Cellul.oseacetatphthalat. Die Drogenüberzüge bestellen aus einer Gesamtmenge von 200 mg Theonhyllin und 20 mg Noscapin, auf- geteilt in zwei gleiche Teile. Das Kügelchen gestattet eine einstündige Verzögerung zur Abgabe der ersten Hälfte des r1e- dikaments und zur Erreichung der Verzög°jrungsichicht und der liest des rIsedikaments wird nach drei Stunden freigegeben. Gemäss einer abgeänderten AusführunJsform der Erfindung können Tabletten hergestellt werden, in denen die Hälfte der Dosis auf eine grosse Anzahl kleiner Grundkügelchen verteilt ist, die den Verzögerungsüberzug gemäss der Erfindung tragen und #leren Testdosis in eine Tablettenmischung eingearbeitet ist, die ein Bindemittel bildet und deren Ganzes zusaimnenge- ,presst wird, um schliesslich die Tablette zu bilden. Das Bin- demittel kann aus Akazie, Calciumcarbonat oder irgendeiner anderen bekannten Tablettensubstanz bestehen. Die Verzögcrungsüberzugsmasse üemäss der .Erfindung, die durch die Intestinalflüssibkeiten nur schwach verändert wird, enthält eine T-ischung von nicht weniger als etwa 95 GeW.-,.'. eines "4lycerids und g'erinben M=engen wenigstens eines Fettalkohols und Bienenwachs. Das Glycerid macht im allge- meinen zwischen 95 und 99 Gew.-ul der Mischung aus, das Fett- allcoholgewiclit zwischen etwa 0,1 bis 0,3 und das Bienen- wachsgewicht zirischen etwa 0,01 und 0,05 `,.'-,. Die Bestandteile ' werden in einem geeigneten flüchtigen organischen Lösungs- mittel gelöst und auf einer solchen Temperatur gehalten, die ausreicht, um die Bestandteile in Lösung zu halten: Das Gly- cerid kann aus irgendeinem geeigneten Glycerylester einer Fettsäure oder einer hydrierten aliphatischen Säure, wie z.'B. Glycerylmonostearat, Glyceryldistearat oder Glycerylester von hydriertem Rizinusöl bestehen, wobei dem Glycerylmonostearat der Vorzug gegeben wird. Der Fettalkohol besteht aus einem geeigneten langkettigen Alkohol, wie Cetyl-, " Yyristyl- oder 3tearylalkohol. Das Bienenwachs ist von einem besonderen Reinheitsgrad, wie z.B. weisses "ebleichtes Bienenwachs. Eine zweckmässige Überzugsverbindung gemäss der Erfin- 'dung besteht aus folgenden Bestandteilen: DesVt@a@-nd_teil Gewicht pro Träger Glycery@monostearat @.5 - $5 rl:; Cetylalkohol 0,25 - 0,75 mg Myristylalkohol 0,2 ._- 0s75 mg gebleichtes weisses Bienenwachs :O,CC5- 0,21 Diese Bestandteile werden in Chloroform gelöst und die Lösung wird auf 65 bis 670 C gehalten, um die Bestandteile in Lösung zu halten. Es können auch Tabletten mit Freigabeverzögerung herge- stellt werden, in denen die Dosis so angeordnet ist, dass eine kontinuierliche Erhaltung der Behandlung erzielt wird, wobei vorbestimmte Anteile der Gesamtdosis nacheinander in- bestimmten Zeitabschnitten abgegeben werden, bis die gesamte Dosis ihren Weg in das System des Patienten gefunden hat.- Dies- wird durch Unterteilung der einzelnen Anteile auf eine Anzahl Grundkügelchen bewerkstelligt. Eine Serie Kügelchen besitzt eine Verzögerung über eine Stunde, z.B. unter Einwirkung der Magensäfte. Eine zweite Serie Kügelchen besitzt eine Verzöge- rung über zwei Stunden, eine dritte Serie über drei ätunden und eine vierte Serie über vier Stunden usw. Auf diese Waise kann durch Einschluss beliebig vieler Serien eine Kombination von Kügelchen hergestellt werden, die zu einer kontinuierli- chen Zuführung der'Medikämente in dem Intestinaltrakt unter Verwendung der verzögernden Fett-Wachs-Lberzüge, wie vorbe- schrieben, führen. Für gewöhnlich hat die Freigabe über einen Zeitabschnitt von vier Stunden den Zweck, eine bestimmte Dosis Theophyllin, seiner Salze oder Derivate wie beschrieben auszuliefern. Bei der Herstellung wird z.B.von vier Serien Kügelchen ausgegangen, von denen jede Serie nahezu dieselbe Konzentra- tion an Theophyllin pro Kügelchen enthält, aber eine unter- schiedliche Freigabezeit besitzt, die dann sorgfältig und so gleichmässig wie möglich gemischt werden, von denen dann eine bestimmte Menge an gemischten Kügelchen, die einer Dosis von 200 nig Theophyllin und 30 g Noscapin entsprechen, einem Bin- demittel zur Bildung einer Tablette einverleibt werden, wobei man gemäss der Erfindung ein Therapeutikum mit einer Freigabe- verzögerung bei einer Gesamtdosis erhält, von der etwa ein Viertel im Magen und der Rest während einer Zeitspanne von drei Stunden im Intestinaltrakt in drei aufeinander folgenden Anteilen in Intervallen von etwa einer Stunde -freigesetzt wird. Dadurch wird durch die Droge die Aufrechterhaltung eines im wesentlichen gleichmässigen Blutspiegels garantiert und die Notwendigkeit einer stündlichen Anwendung ausgeschaltet" Hie dies froher üblich war. Die Ktigelchenserien können auch gemischt und zu Gesamtdosen, wie dies vorgeschrieben wurde, in Form von Kapseln aufgearbeitet werden. Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der . Erfindung, beschränken diese aber in keiner Weise. . 1.j 100 g Theophyllin und 15 g Noscapin werden sorgfältig ' gemischt und zur Eildun eines Tablettenkerns auf einer Stan- dardtablettiermaschine zusanuiienGepresst. Der Kern wird mit einer verzögernden Fett-Jachs-Lösung folgender Zusairunensetzung: Glycerylmonostearat 900 g Cetylalkohol 25 d I'_yristylalkotiol 25b gebleichtes weisses Dienenwachs .10 g Chloroform 1 Gallone in drei aufeinander folgenden Überzügen zur Erzielung eines Gesamtgewichtszuwachses von 22,5 und einer dreistündigen Verzögerungswirkung behandelt. Der Tablettenkern wird dann mit einer Klebstofflösung folgender Zusammensetzung: Celluloseacetatptithalat 1,0 engl.Pfund Aceton -1,0 Gallone . izur Herstellung eines Klebstoffüberzugs behandelt. Zusätzliche 100 g Theophyllin und 15 g Noscapin werden durch Umwälzen in einer Überzugspfanne auf die Oberfläche aufgebracht; darin wer- den die Tabletten fertiggestellt und getrocknet. Zweckmässig kann ein Endüberzug aus Celluloseacetatphthalat aufgebracht werden. Die erhaltene Tablette gewährleistet eine vierstündige Verzögerung. 2.) Die Herstellung von Tabletten oder Kapseln mit konti- nuierlicher Verzögerungswirkung gemäss der Erfindung wird wie folgt ausgeführt.. Als Ausgangsmaterial werden Grundkügelchen aus 20 Gew.-ö Zucker und $0 Gew.-Getreidestärke mit einer Korngrösse zwischen 0,27 und 0,20 mm .(60 und $0 mesh) verwen- det,'die sorgfältig getrocknet werden. Zur Herstellung von 100.000 Tabletten oder Kapseln mit Verzögerungswirkung,von de- nen jede eine Dosis von 200 mg Theophyllin und 30ng Noscapin .. enthält: wird eine Mischung aus 200 g Theophyllin und 30 g Noscapin vorbereitet. 230 j der Grundkügelchen werden in eire langsam rotierende Überzugspfanne gebracht, der je nach Bedarf Anteile einer Menge von 5 Gallonen einer Celluloseacetatphthalat-LLberzugslösung gemäss Beispiel 1 zuöesetzt werden. @I.Jenn die Kügelchen klebrig werden, wird die I.:edika-nentenmischung in die sich drehende Pfanne üestäubt und die Masse zusätzlich mit der Hand oder mechanisch gerührt, bis die -esamten I-edikamente auf der Oberfläche der Grundkügelcileri verteilt sind. Das Innere der Pfanne kann mit einem deei-;neten Schmiermittel, wie einen jilikonöl, zwecks Verhinderung des Anhaftens der Kügelchen überzogen werden. :Denn der vberzug fertiggestellt und das Lösungsmittel abgedampft ist, enthalten die Kügelchen 360 g I.Tedikamente und Kügalchenmaterial zuzüglich dem Gewicht an festen 13estandteilen, die in der Überzugsstufe aufgenommen worden sind mit nahezu gleichen.Konzentrationen an gleichmässig verteiltem rvIedikament pro Kügelchen. Procedure for I: create1. u no "of a pharmaceutical agent Release delay ö.- O - run - , for the A striina-Th era. ie. The invention relates to an animal driving to the 1le: rstellunz one therapeutic agents in dosed forms for treatment bronchial and cardiac asthma for human and veterinary niche purposes. In particular, the I - ', rfindundie.IIerstel- lun7 of a pharmaceutical preparation containing predetermined doses of theophylline, its salts or derivatives and one not addicting pleasure niild, -rnd-s, @ itt @ a;: ntllält. `ir-ophylliri (1,3-Ji @ n: .tiiylxanthin) found a long and elaborate 'd-trwenaunö for aic dehaiidluiij of the wishful patient bcironclüzlkrampf, I: erzasthiiia,: furch high blood pressure bcairit; - tcri l: olifsclirierz and as a diuretic un: a in dar veterinary medicine as a stl @: @. a.itilmittel und iIerzriittel for animals. Ls can be oral, rcl; tal or parenteral to @; ewaridt t-aerd:, n. '1.'Iieopliyllin has two one of which its poor solubility is. : @uier it will be in the form of double salts or complete like zD as aas äalz with Ätliylenediamine (L; iinopriylliii) The other big disadvantage is that it is at vi4lcii patients when large or average doses Thcophylline or its derivatives are used, hZagen- sc'r1leimhautentzüridunben. Vomiting and nausea to ainem to such an extent that it becomes necessary to Interrupt application. This vomiting causes : Jirl: stoffü are given off before a big enough .1 *, has been absorbed into the necessary therapy too cause. Rectal use can cause localized inflammation and the periodontal application is often painful or possibly dangerous. ) a: lit :, Di_ur:.> sc. @ urch die.? 1n @ ren @ lung of theophylline so- fc-L-, t occurs and ceases when the drug is withdrawn it often i "necessary to use them on patients who are at Bronchial or irzasthina, in frequent inter- vallen, sometimes so-ar once an hour when the patient is awake. At the same time it is known that at directly following theophylline use, there is a tendency that the theophylline level in the blood, measured in micrograms per ml, within the first few minutes. up to an hour up rises to a maximum of T.7 and thereafter a fairly cooker game gel persists for about four hours. The work of N. Calesnick, JC T1-ansh, JR DiPalma, and VR Altarellii, "Bio- assay _of Theophylline Preparation Using Human Subjects ", ver published in the British Medical Journal of July 2, 1960, Vol. ii, Page 33-35, confirms that in this regard the various which salts and complexes behave similarly to theophyllous lin itself, and it is believed that the blood concentration and the clinical effectiveness of various known theophylline preparations depend on the dose of pure theophylline that , is present after the various agents of hydrolysis in gastric juice. Therefore, with the well-known th therapeutic preparations of theophylline have a tendency to to work towards a too high blood level, which this condition aggravated. Then, a flat tablet of theophylline was taken the absorption creates an excessive concentration of blood tion for a period of time followed by excretion via the liver or kidneys, causing a drop up on leads to a blood level that is necessary for clinical efficacy is too low. A desirable @effect takes about. four Hours before the blood level falls below the limit of effectiveness falls off. Accordingly, there is a need for a theophyllous lindose, which contains part of the active ingredient for immediate gen effect releases, that is, for four hours: followed by a second release to maintain a special ren blood levels for. the rest of the time plot. In this regard, attempts are made in therapy Reducing the adverse effects of theophylline and its derivatives and used to regulate blood levels Combination of the drug with acidic binding agents or by the use of enteric, that is, the intestinal bank moves have been made, but they prove to be inadequate so that the known useful properties The drug has not been used to its fullest extent became. It is also known to use theophyl indrogens with sedatives, like pentobarbital or phenobarbital, combine these but have the disadvantage of increasing the risk of addiction witness. It has now been found that theophylline, its salts or derivatives with a non-addictive, throat irritation mitigating agents can be mixed and a delaying de layer made of a mixture of at least 95% by weight, based on gen auf.die coating layer, made of a glyceride and minor Amounts of at least one fatty alcohol and beeswax can be brought, whereby the adverse gastric effect reduction of theophylline and at the same time the diuretic table effects can be strengthened or increased. According to one embodiment of the invention, a table is tablet or a bead with a delayed release made the coating that applied the entire dose Theophylline and the cough-relieving agent for the purpose of gave up at a certain time, but not immediately following the intake. According to another embodiment of the invention a preparation in the form of a certain dose with a release delay made in dividing the drug dose into two or more levels, take the first dose immediate effect leads to access to the second dose takes place, baren effect for a predetermined period of time delayed by the novel retarding coating will. According to a further embodiment of the invention a tablet or capsule is made in which numerous individual drug pellets are included, their Total amount of medication in the globules that Liche dose forms. The treatment of the individual globules is guided in such a way that part of the pellets is their drug during the first hour after: taking the The rest of the globules are divided into other parts, which - a multiple of the number of first shares den and the beads are delayed in each part with a pleasant coating so that you can put your medicinal products in release increasingly longer periods of time so that a , continuous maintenance of drug doses in the system of the Patients guaranteed until the inseminated * dose is consumed is. This reduces the need for frequent use application and allows the release and / or retention of a desired dose level in human and animal pa- tient. The effective ingredient for the treatment of bronchial and cardiac asthma in the dosage forms according to the invention consists of theophylline, theophylline sodium acetate, theophylline sodium salicylate, theophylline diethanolamine, theophylline methyl- glycamin, theophylline sodium glucinate and theophylline calcium salicylate and the theophylline derivatives aminophylline (theo- phyllineethylenediamine), hydroxyethyltheophylline and theophyl- lincholinate. The non-addictive one. Cough relievers can be made from any substance with cough suppressive egg There are properties that are not addictive or constipated such as the non-addictive derivatives of Opium alkaloids or, ir-end, another known cough breastfeeding T- "ittel, which is not exactly producing, like Thy- mianaxtrakt and dextromethorpham hydrobromide. links of the opium alkaloid group include e.g. Noscapine or papa- verin. for the present invention, however, the preferred Another compound of this class is noscapine, an alkaloid the opium group, which is said to be a major one Iiustanraiz mitigating ", Jirkuiig than codeine rtiit lower or has no I: f.ebeni-jirlL! ingan. The noscapine must be added is the official decree of the British Pharmacopia Com: -nission for 1, jarectin (C22N23IZc7) or I @ ethoxyhydrastin (1-alpha - @ - r'ethoxy-6,7-mothylandioxy-l- (6,7-dimethoxy-3- phtl: ali, lyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, given in File 1r. 6753 in Tralla Iark Jearch ', Zoom rles USA Patantamts. These In ildlachfol-end, the drug is simply referred to as noscapine. In addition, in the therapeutic dosage form according to the invention expediently any suitable al-etika or antipyrethics, such as aspirin or IL1-acetyl- pa ^ inophenol to be incorporated. The dose of theophylline or its derivatives can vary per application, in the case of application to human between about 200 mg and about 400 mg per day who,: lung. In the case of animal patients, the amount can be between from about 100 mg to 400 m4, depending on the Body weight of the animal. The proportion of drugs that alleviate stress is not critical and can be, for example, from about 10 mg to about 60 mg for each 200 rng theophylline equals a satisfactory result. In the case of application to human pa- tßonton the appropriate dose and that which is used for the purpose the J. @; explanation given in the following examples is, 20C mg theophylline together with 30 mg noscapine as Iiu- remedy for stern irritation. ". according to the simplest embodiment of the invention a tablet produced by conventional methods, where- the tablet is essentially made of theophylline, a salt or derivative, such as: discussed below, and a Anti-irritant agents, such as noscapine, in a ratio nis "of about 30 mr, noscapine used per 200 mg of theophylline is, and these effective ingredients to form a table are pressed together, which then with the delaying the envelope is coated as described below. A tablet of this type ensures a one-time use Release of all medication after a certain period of time after ingestion. According to the expedient embodiments of the invention becomes theophylline, its salts or derivatives and not that addicting, making, etist stimulation mitigating means in a ball, Tablet or capsule with delayed release. In two or incorporated more cans, which one after the other over a to be released for the correct period of time. A pharmaceutical preparation of the delayed release , Type according to the invention 3 contains an inner one as Grunilla-e Globules, either from the drug or from an inactive ven material raits a surrounding area of medication, little- at least a retarding coating made from a mixture of not less than about 95 üew.- ;; of a glyceride and lower levels of at least one fatty alcohol and bees wax, with the amount of ulberzugmasse between about 5 to 10% by weight of the bead accounts for nearly one Hour delay to ensure. As you wish, one can outer layer, an enteric coating to envelop the entire bead. In a bead of this type, the delay effect depends on the percentage of Weight increase of the wearer to be coated, and not of the number of coatings. This allows the approval certain amounts of medication from the coated balls, "" whose inner core or globules either consist of a single " I: Zedikament exists or is surrounded by it. It can also additional layers of medii; araent coverings with subsequent . consecutive release of the drugs after a correct time and without diminishing their effectiveness in the System of the patient be provided. When producing beads with a release delay tion according to the method of the invention can be used as an inner core, Globules or granules a mixture of cane sugar and vegetable corn starch, or wheat, potato or rice starch be turned. The mixture is ground finely and too nearly round granules processed in a rotating pan conventional type for the production of granules or basic crops gels with a grain size between 1.7 to 0.85 mm (mesh size = 10 to 20 mesh). If desired, however, small kitchens can gel of the drug can be formed as an inner core or core .den.-This is how a certain amount of material becomes the core consists, coated by spraying with a saturated solvent solution of cane sugar or with a solution of cellulose acetate phthalate_or with a solution of a pharmaceutical glaze approximately mass or a vegetable gum and subsequently Tumble in a rotating pan while drying with a cold air flow and then sieving to a size from 1.7 to 0.5 mm. In the case of the manufacture of tablets the theophylline-noscapine combination with simple release delay, these connections can serve as the core. In the production of tablets with delay, we the sugar-starch globules or the medication Kamentenkugelchen brought into a rotating pan and with a solution of an adhesive in a volatile organic treated with such an amount that it is enough to cover the surface of each bead. To the- For this purpose, any known adhesive or cor- " properties such as cellulose acetate phthalate, polyvinylpyrrolidone, Acacia or shellac can be used. The fleeting deletion solvent must be such a solvent that quickly evaporates without toxic residue, e.g. alcohol, ether, Acetone or chloroform. because the surface of the sugar starch = ' Spheres sticky due to evaporation of the solvent becomes, i: @@ r; I: i becomes the theophylline, a salt or derivative of- same along with the non-addictive. Throat irritation soothing agents in the form of a fine powder in sufficient the amount added to make the bead surfaces: smooth to overlay and adhere to it. This process will continue set until the required dose is smoothly on the upper . area of each bead is applied. The coating process can be done with any conventional equipment, such as a rotating coating pan with a through knife of 91.5 cm (3G inches) at a speed of 'About 30 revolutions per minute. The pan is designed to that a hot or cool air stream can be supplied. For the manufacture of a delayed release agent in dosage form. -If the drug dose is divided into two or more divided into parts, whereby the basic globule or the tablet core as prescribed, for example, half of the medication may contain ments. So becomes a basic globule or a Tablet core with 115 mg theophylline and 15 mg noscapine neither as solid components nor as a coating on a gel made from sugar and starch as prescribed. The basic bead is then added with an appropriate amount a retarding material from glycerine fatty alcohol Beeswax type coated with a three hour delay. to effect, and finally it will be with the second half of the drug coated. The fat-wax delay mix According to the invention, remains essentially through gastric juices unchanged and delays the effect of the intestinal fluid chains. The coating mass is enteric in this way; but, due to a slight degree of jure, serves to to neutralize ical intestinal fluid and (more precisely, their . -Directing to delay the coating. In addition, hen the constituents of the excess to this one point of interest, which is higher than body temperature (36.7o G = 980 2 ), creating another delay in terms of the -: Jirkung the intestinal fluid enters. Zs was found that . for each application of the delay and connection in relation to aas globules between about 5 and about 10 wt .-; @ of the spherical Chens and expedient at an average of about 7.5 wt .-; j of the bead almost an hour delay in the intestinal tract is achieved. In this way, by applying three coatings delaying substances one after the other, each of which 7.5 Wt .-, @ of the bead makes up a delay of four hours achieved. Accordingly, a bead can for a reason spheres are produced, theophylline and noscapine contains or is coated with it, followed by three delays wrinkled coatings, then a second coating of medication wedges and finally an outer coating of an enteric type, such as Cellulose acetate phthalate. The drug covers order from one Total amount of 200 mg theonhylline and 20 mg noscapine, on divided into two equal parts. The bead allows one one hour delay before submitting the first half of the r1e- dikaments and to achieve the delay and Reading of the drug is released after three hours. According to a modified embodiment of the invention tablets can be made in which half of the Dose distributed over a large number of small basic spheres that wear the delay coating according to the invention and #leren test dose incorporated into a tablet mixture which forms a binding agent and the whole of which , is pressed to finally form the tablet. The bin demittel can be made from acacia, calcium carbonate or any other known tablet substance exist. The delay coating composition according to the invention, which is only slightly changed by the intestinal fluids contains a T-rating of no less than about 95 GeW.- ,. '. of a "4lyceride and g'erinben M = narrow at least one Fatty alcohol and beeswax. The glyceride generally makes mean between 95 and 99 ul by weight of the mixture, the fat alcoholgewiclit between about 0.1 to 0.3 and the bee wax weight ciric about 0.01 and 0.05 `, .'- ,. The parts ' are in a suitable volatile organic solution medium dissolved and kept at such a temperature that sufficient to keep the components in solution: The Gly- cerid can be any suitable glyceryl ester Fatty acid or a hydrogenated aliphatic acid, e.g. Glyceryl monostearate, glyceryl distearate or glyceryl ester of hydrogenated castor oil, with glyceryl monostearate the preference is given. The fatty alcohol consists of one suitable long-chain alcohol, such as cetyl-, "yyristyl- or 3 tearyl alcohol. The beeswax is special Degree of purity, such as white "pale beeswax". A suitable covering connection according to the invention 'dung consists of the following components: DesVt @ a @ -nd_ part weight per carrier Glycery @ monostearate @ .5 - $ 5 rl :; Cetyl alcohol 0.25-0.75 mg Myristyl alcohol 0.2 ._- 0.75 mg bleached white beeswax: O, CC5-0.21 These ingredients are dissolved in chloroform and the solution is kept at 65 to 670 C to dissolve the constituents to keep. Tablets with a release delay can also be produced. in which the dose is arranged so that a continuous maintenance of the treatment is achieved, whereby predetermined proportions of the total dose are consecutively certain periods of time are given until the entire Dose has found its way into the patient's system. is made by dividing the individual shares into a number Basic globules accomplished. Has a series of beads a delay of over an hour, e.g. under the action of Gastric juices. A second series of beads has a delay tion over two hours, a third series over three hours and a fourth series over four hours and so on. To this orphan can be a combination by including any number of series made of spheres that form a continuous Chen supply of the'Medikämente in the intestinal tract under Use of the retarding fat-wax coating, as before wrote, lead. Usually the share has one The purpose of a certain period of four hours Dose theophylline, its salts or derivatives as described to deliver. During production, for example, four series of beads are used assumed, of which each series has almost the same concentration tion of theophylline per bead, but a different has different release time, which then carefully and such mixed evenly as possible, one of which then certain amount of mixed beads corresponding to a dose of 200 nig theophylline and 30 g noscapine correspond to a binding demittel are incorporated to form a tablet, wherein according to the invention, a therapeutic agent with a release delay in receiving a total dose of about one Quarter in the stomach and the rest for a period of three hours in the intestinal tract for three consecutive hours Shares released at approximately one hour intervals will. This helps maintain one through the drug a substantially uniform blood level is guaranteed and the need for an hourly application turned off " Here this was more common. The Ktigelchen series can also mixed and in total doses as prescribed, be worked up in the form of capsules. The following examples serve to explain the. Invention, but do not limit it in any way. . 1.j 100 g theophylline and 15 g noscapine are carefully ' mixed and to form a tablet core on a stand dard tabletting machine pressed. The core is with a retarding fat-jachs solution with the following composition: Glyceryl monostearate 900 g Cetyl alcohol 25 d I'_yristylalkotiol 25b bleached white diene wax. 10 g Chloroform 1 gallon in three consecutive coatings to achieve one Total weight gain of 22.5 and a three hour Treated delay effect. The tablet core will then with an adhesive solution of the following composition: Cellulose acetate ptithalate 1.0 pound Acetone -1.0 gallon. Treated to produce an adhesive coating. Additional 100 g theophylline and 15 g noscapine are stirred in a coating pan applied to the surface; in it the tablets are finished and dried. Appropriate A cellulose acetate phthalate topcoat may be applied will. The tablet obtained ensures a four hour Delay. 2.) The production of tablets or capsules with continuous Nuier delay effect according to the invention is like as follows .. Basic spheres are used as the starting material from 20 wt. o. sugar and $ 0 wt. corn starch with one Grain size between 0.27 and 0.20 mm. (60 and $ 0 mesh) det, 'which are carefully dried. For production of 100,000 tablets or capsules with a delay effect, from each dose a dose of 200 mg theophylline and 30ng noscapine .. contains: is a mixture of 200 g theophylline and 30 g Noscapine prepared. 230 μl of the basic spheres are placed in a slowly rotating coating pan to which proportions of a quantity of 5 gallons of a cellulose acetate phthalate-L coating solution according to Example 1 are added as required. If the pellets become sticky, the drug mixture is dusted into the rotating pan and the mixture is additionally stirred by hand or mechanically until all of the drugs are distributed on the surface of the basic pellets. The inside of the pan can be coated with a lubricant of your choice, such as silicone oil, to prevent the beads from sticking. : Because the coating has been completed and the solvent has evaporated, the beads contain 360 g of medication and pellet material plus the weight of solid constituents that were absorbed in the coating stage with almost the same concentrations of evenly distributed drug per bead.

Die Grundkügelchen enthalten dann eine Grundsubstanz aus Celluloseacetatphthalat, in der sich die DroZen verteilt befinden, wobei sie sich über die Oberfläche des Innenteils der Zucker-Stärke-IVTischung verteilen und ein Teil der Drogen sich über die Grundsubstanz hinaus erstreckt. Zweckmässig wird ein leichter,Kndüberzug aus Celluloseacetatphthalat aufgebracht. Die so hergestellten Kügelchen sind imstande, die Medikamente während eines Zeitabschnitts von einer Stunde oder weniger im ragen freizugeben.The basic spheres then contain a basic substance made of cellulose acetate phthalate, in which the DroZes are distributed, being over the surface of the Distribute some of the sugar-starch IV mixture and some of the drugs over the basic substance extends beyond. It is advisable to use a light, rubber cover Cellulose acetate phthalate applied. The spheres produced in this way are able to the medication is in place for an hour or less to release.

Ein Viertel vom Gesamtgewicht der vorgenannten Kügelchen wird beiseite gestellt.A quarter of the total weight of the aforementioned globules is set aside posed.

Die. restlichen drei Viertel der Kügelchen müssen Überzogen werden, um a) den Laben zu durchlaufen und b j das Medikament in aufeinander folgenden Zeitabschnitten von nahezu jeweils einer Stunde abzugeben. Drei Viertel der Kügelchen wird mit Celluloseacetatptithalat überzogen um sicherzustellen, dass kein Medikament blossgelegt ist, was sich durch mikroskopische Prüfung feststellen lässt, und um eine zweistündige Verzögerung zu erreichen und sicherzustellen, dass sie alle unverändert den Intestinalbereich erreichen.The. remaining three quarters of the beads must be coated, to a) traverse the ravine and b j the drug in successive time segments about an hour at a time. Three quarters of the beads are made with cellulose acetate overdone to make sure that no drug is exposed what is going through microscopic examination reveals, and around a two hour delay and ensure that they are all unchanged in the intestinal area reach.

Ein Drittel d.es vorgerannten Gewichtsanteils.an Kügelchen wird nit einem 7,5 Gew.-ausmachenden durch Aufbringen der Fett ilachs-Verzöge= rungslösung gemäss Beispiel 1 überzogen. Dieser Teil löst sich nicht in der Intzstinalflüssigkeit während einer zusätzlichen Stunde, d.h. er hat eine dreistündige Verzögerung. Eine. Hälfte der so mit Fett-Wachs überzogenen Kügelchen wird entfernt und beiseite gestellt. Die andere Hälfte wird weiterbehandelt zur Erzeugung eines zusätzlichen 7,5 Gew.-'Z betragenden Fett-#;;achs-Verzögerungsüberzugs wie vorbeschreben. Dies führt zu vier verschiedenen Kügelchenendprodukten. Der dritte und vierte Anteil erhält mehrere Überzüge aus Celluloseacetatphthalat, angewendet wie vorbeschrieben, um einen unveränderten Durchgang durch den Magen zu sichern. Die entsprechenden Iflenben an Kügelchen werden nun kombiniert und sorgfältig gemischt. Sie können in Gelatine oder in anderen Kapseln in aufgenommen werden, die der Gesamtdosis von 200 mg Theophyllin und 30 mg Noscapin pro Kapsel .entsprechen. Jenn die Küüelchen zur Tablettenform aufgearbeitet werden, wird der Kügelchenmischung genügend Bindemittel, wie Akazie, zusammen mit ächmierr:3itteln oder anderen inerten Materialien zugesetzt, so dass das Gesamtgewicht der Tablettenmenge so ist, dass jede der 100.00C Tabletten die erforderliche Dosis von 200 mg Pheophyll@n und 30 mg Noscapin enthält.One third of the pre-run weight proportion of beads is not a 7.5 weight-making solution by applying the fatty salmon delay solution coated according to example 1. This part does not dissolve in the internal fluid for an additional hour, i.e. there is a three-hour delay. One. Half of the globules so coated with fat-wax are removed and set aside. The other half is further treated to produce an additional 7.5% by weight of Z amount of fat - # ;; axis delay coating as described above. This leads to four various bead end products. The third and fourth share receive several Cellulose acetate phthalate coatings applied as described above to maintain an unchanged To secure passage through the stomach. The corresponding iflenben to be globules now combined and carefully mixed. They can be in gelatin or in other capsules to be included in the total dose of 200 mg theophylline and 30 mg noscapine per capsule. Jenn the pellets are worked up into tablet form, the bead mixture will have enough binding agent, such as acacia, together with other agents or other inert materials added so that the total weight of the tablet amount so is that each of the 100.00C tablets provides the required dose of 200 mg Pheophyll @ n and contains 30 mg of noscapine.

3.) Tabletten oder Kapseln mit Freigabeverzögerung desselben Typs wie in Beispiel 2 werden hergestellt unter Verwendung einer Mischung von 200 g Theophyllin und-30 g Noscapin als Ausgangskügelchen zur Erzeugung kleiner Kügelchen mit einer Korngrösse von 0,27 bis 0,20 mm (60 bis $0 mesh)* oder etwas grösser, die dann in zwei Anteile aufgeteilt.und mit Fett-Wachs-Verzögerungsverbindung, wie in Beispiel 2 beschrieben, überzogen und dann zu.Tabletten verarbeitet werden. 4.) Es wird eine Tablette aus einem Dirndemittel mit zahlreichen darin eingebetteten Kügelchen hergestellt, wobei die Kügelchen so beschaffen sind, dass eine Hälfte der Medikamentendosis in dem Grundkügelchen und die zweite Hälfte . in einem Dreistundenverzögerungsüberzug enthalten ist. Es wird eine Mischung von 100 g Theophyllin und 15 ZNoscapin zu kleinen Kügelchen gemäss Beispiel 3 verarbeitet. Eine dreistündige Verzögerungszeitspanne wird für diese Kügelchen erzeugt, indem man nacheinander Uberzüge von 7,5 Gew..-@ pro Fett-Wachs-Verzögerungsüberzugsmischung gemäss Beispiel 1 anwendet. Die Kügelchen werden mit'einer Lösung aus Celluloseacetatphthalat wie in Beispiel 1 überzogen, bis sie klebrig .. sind, und dann wird eine Mischung von 100 g Theophyllin und 15.g Noscapin auf die Ktigelchen aufgebracht. Dann wird zusätzliches Celluloseacetatphthalat in genügenden Mengen verwendet, um die Kügelchen zu verfestigen, aber nicht vollständig zu umhüllen. Die fertigen Kügelchen werden zur Bildung von Kapseln mit einer Dosis von 200 mg Theophyllin und 30 mg . Noscapin pro Kapsel gemischt_oder sie werden zu Tabletten mit derselben Dosis pro Tablette wie vorbeschrieben verarbeitet. -Nach Einnahme zerfällt die Tablette, die äussere Schicht des Medikaments wird freigegeben und im Magen aufgenommen, die Verzögerungsschicht bewirkt eine dreistündige Verzögerung und dann wird der-Rest des Medikaments abgegeben.3.) Delayed release tablets or capsules of the same type as in Example 2 are prepared using a mixture of 200 g theophylline and -30 g of noscapine as a starting bead to produce small beads with a Grain size from 0.27 to 0.20 mm (60 to $ 0 mesh) * or slightly larger, which is then in divided into two parts. and with fat-wax delay connection, as in example 2 described, coated and then processed into tablets. 4.) It becomes a tablet made of a dirndl material with numerous embedded in it Beads produced, the beads being such that one half the drug dose in the basic bead and the second half. in a three hour delay coating is included. A mixture of 100 g of theophylline and 15 g of znoscapine becomes small Beads processed according to Example 3. A three hour delay period is produced for these beads by successively coating 7.5 wt. per fat-wax delay coating mixture according to Example 1 applied. The globules are coated with a solution of cellulose acetate phthalate as in Example 1, until they are sticky .. and then a mixture of 100 g theophylline and 15.g Noscapine applied to the pegs. Then additional cellulose acetate phthalate is added used in sufficient amounts to solidify the beads, but not completely to envelop. The finished beads are used to form capsules with one dose of 200 mg theophylline and 30 mg. Noscapine mixed per capsule_or they will processed into tablets with the same dose per tablet as described above. -To Ingestion, the tablet disintegrates and the outer layer of the drug is released and absorbed in the stomach, the delay layer causes a three hour delay and then the rest of the drug is delivered.

Claims (1)

P a t e n t a n s p. r üc h e . _ ------------------------------- Verfähren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels 1. mit Freigabeverzögerung für die Asthmatherapie mit einer vorbestimmten Gesamt-bledikamentendosis, dadurch gekenn- zeichnet, dass man Kügelchen herstellt, deren Hauptbestand- teil aus einer Theophyllinverbindung, ihren Salzen oder ' Derivaten und deren Restbestandteil aus einem .nicht siich- tig machenden, Iiustenreiz mildernden Agens und gegebenen- falls eine-: Analgetikum oder Antipyretikurli besteht, und wenigstens ein Kügelchen mit einem Verzü-erun,--süberzug aus einer iisciilzrij von wenigstens 95 Gew.-j eines Glyce- rids, geringen Mengen wenigstens eines Fettalkohols und Bienenwachs versieht. 2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Medikament tragenden Kügelchen zu Dosisanteilen zusammenfasst, von denen wenigstens ein Kügelchen eines jeden Anteils aus einem Innenkern besteht, der von ,einer Medikament tragenden Schicht bedeckt ist und eine weitere, in den Magensäften lösliche, aber nicht die Verzögerung hervor- rufende Schicht enthält, wobei jeder feil wenigstens ein weiteres Kügelchen mit einem durch eine l,iedikaciiente tragen- de Schicht. bedeckten Innenkern und einer weiteren Verzöge- rungaschicht besit'kt. 3.j Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mehr als zwei Kügelchen zur Herstellung eines Dosisanteils zusammenfasst, bei denen die Dicke der Verzö- gerungsschichten auf den Kügelchen für eine aufeinander Folgende Verzögerungszunahme von etwa einer Stunde variiert .ist.
4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die l,1ehrzahl der.einen Dosisanteil bildenden Kügelchen entweder in eine Kapsel einbringt oder in einem Dindemittel verteilt und. das Bindemittel zusammen mit den Kü,;elchen zu einer Tablette formt. 5.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man für den Innenkern der Kügelchen ieixie Zucker-Stirke-ITischun; oder eine aus Medikament und Korrigens bestahende Mischung verwendet 6.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet dass die 1tenge der masse für die Verzögerungsschicht auf den Kügelchen zwischen etwa 5 bis 22,5 Gew.-,ö der Kügelchen beträgt. 7.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge der Masse für die ' Verzögerungsschicht auf den Kügelchen eines Dosisanteils etwa 7,5, 15'und 22,5 Gew.-;o' der entsprechenden Kügelchen, beträgt. @.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet- , dass man einen Teil des Medikaments in den Innenteil der Kü;;@.3lctien einbringt, bei denen die 1,:eng@ der für die VerzöZerungsschicht verwendeten Nasse eine etwa dreistündige Verzögerung hervorruft, und eine_Medikanient tragende Schicht mit dem restlichen Medikamentenanteil zum Überziehen der VerzöZerungeschicht verwendet. 9.) Verfahren nach Anspruch $, dadurch gekennzeichnetg. dang man-für den Innenteil des Kügelchens eine Mischung von Medikament und Korrigens verwendet.
P atentans p. r üc he. _ ------------------------------- Process for the manufacture of a pharmaceutical agent 1. with release delay for asthma therapy with a predetermined total drug dose, thereby identified draws that one produces globules, the main constituents of which part of a theophylline compound, its salts or ' Derivatives and their remainder from a .non-self- activating, nervous stimulus-relieving agent and given if there is an analgesic or an antipyretic, and at least one globule with a delay coating from a mixture of at least 95% by weight of a glycerine rids, small amounts of at least one fatty alcohol and Beeswax provides. 2.) The method according to claim 1, characterized in that the drug-bearing beads in proportion to the dose summarizes, of which at least one bead is one each part consists of an inner core made up of, one Drug-bearing layer is covered and another, in soluble in gastric juices, but not the delay Calling layer contains, each one for at least one another bead with one carried by a l, iedikaciiente- de layer. covered inner core and a further delay besit'ktunga layer. 3.j The method according to claim 1 and 2, characterized in that that you can use more than two beads to make one Dose portion summarizes, in which the thickness of the delay layers on the globules for one on top of the other The following delay increase of about one hour varies .is.
4.) The method according to claim 1 to 3, characterized in that the l, 1ehrzahl der.ein dose portion forming beads either introduced into a capsule or distributed in a diner and. forms the binding agent together with the balls into a tablet. 5.) The method according to claim 1 to 4, characterized in that for the inner core of the globules ieixie sugar-starch-ITischun; or a mixture consisting of medicament and corrective agent is used. 6.) Method according to claim 1 to 5, characterized in that the 1st mass for the delay layer on the beads is between about 5 to 22.5 % by weight of the beads. 7.) The method according to claim 1 to 6, characterized in that the amount of the mass for the 'retardation layer on the beads of a dose proportion is about 7.5, 15' and 22.5 wt .-; o 'of the corresponding beads. @.) Method according to claims 1 to 7, characterized in that part of the medicament is introduced into the inner part of the kitchen; and a medicament-carrying layer with the remainder of the medicament is used to coat the retardation layer. 9.) The method according to claim $, characterized. A mixture of medicament and corrective agent was used for the inner part of the bead.
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