Verfahren zur I:erstel1.unr" eines pharmazeutischen
Mittels mit
Freigaboverzö.-o-run- , für die
Astriina-Thera . ie.
Die 7rfindung betrifft ein Tierfahren zur 1le:rstellunz eines
theranP»tischen P'ittels in dosierten Formen für die Behandlung
von Bronchial- und Herzasthma für human- und veterinärmedizi-
nische Zwecke. Insbesondere betrifft die I-',rfindundie.IIerstel-
lun7 eines pharmazeutischen Präparats, das vorbestimmte Dosen
von Theophyllin, seinen Salzen oder Dr3rivaten und ein nicht
süchti 7 machendes lIustenreiz niild,-rnd-s,@itt@a ;:ntllält.
`ir-ophylliri (1,3-Ji@n:.tiiylxanthin) fand eint lange und
aus-
'd-trwenaunö für aic Dehaiidluiij munschlicher Patienten
bcironclüzlkrampf, I:erzasthiiia, :furch hohen Dlutdruck bcairit;-
tcri l:olifsclirierz und als Diuretikum un:a in dar Veteririärinedizin
als A stl@:@.a.Iitilmittel und iIerzriittel für Tiere. Ls kann
oral,
rcl;tal oder parenteral an@;ewaridt t-aerd:,n. '1.'Iieopliyllin
hat zwei
von denen einer seine schlechte Löslichkeit
ist. :@uier wird es liüuflin Form von Doppelsalzen oder Komple-
wie z.D. als aas äalz mit Ätliylendiainin (L;iinopriylliii)
an
Der lt. Der andere grosse Nachteil besteht darin, dass es bei
vi4lcii Patienten, wann grosse oder durchschnittliche Dosen
an
Thcophyllin oder seinen Derivaten angewendet werden, hZagen-
sc'r1leimhautentzüridunben. Erbrechen und Übelkeit bis zu ainem
solchen Ausmass erzeugen kann, dass es notwendig wird, seine
Anwenlun- zu unterbrechen. Dieses Erbrechen führt dazu, dass
:Jirl:stoffü von sich gegeben werden bevor eine genügend grosse
.1*,enge absorbiert worden ist, uin die erforderliche Therapie
zu
bewirken. Die rektale Anwendung kann zu örtlichen Entzündungen
führc;n und die paronterale Anwendung ist oft schmerzhaft oder
möglichorweise gefährlich.
)a :lit:, Di_ur:.>sc.@urch die .?1n@ren@lung von Theophyllin
so-
fc-L-,t eintritt Lind aufhürt, wenn die Droge entzogen wird,
ist
es häuf i" notwendig, sie bei Patienten anzuwenden,. die an
Bronchial- oder IIrzasthina leiden, und zwar in häufigen Inter-
vallen, manchmal so-ar einmal pro Stunde, wenn der Patient
wach ist. Gleichzeitig ist es bekannt, dass bei unmittelbar
folgender Anwendung von Theophyllin eine Tendenz besteht, dass
der Theophyllinspiegel im Blut, gemessen in Mikrogramm pro
ml,
innerhalb der ersten wenigen Minuten. bis zu einer Stunde bis
zu einem T.7aximum ansteigt und danach ein ziemlich Kocher
Spie-
gel für etwa vier Stunden bestehen bleibt. Die Arbeit von N.
Calesnick, J.C. T1-ansh, J.R. DiPalma und V.R. Altarellii,
"Bio-
assay _of Theophylline Preparation Using Human Sub jects",
ver-
öffentlicht in British Medical Journal vom 2. Juli
1960, Bd. ii,
Seite 33-35, bestätigt, dass in dieser Hinsicht die verschie-
denen Salze und Komplexe sich ähnlich verhalten wie Theophyl-
lin selbst, und man nimmt an, dass die Blutkonzentration und
die klinische 'dirksamkeit verschiedener bekannter Theophyllin-
präparate von der Dosis des reinen Theophyllins abhängen, das
,zugegen ist, nachdem die verschiedenen Agentien der Hydrolyse
im Magensaft unterzogen wurden. Daher bestand bei den bekann-
ten therapeutischen Präparaten von Theophyllin eine Tendenz,
auf einen zu Hohen Blutspiegel hinzuwirken, der diesen Zustand
verschlimmert. Ienn,eine flache Theophyllintablette genommen
wird, erzeugt die Absorption eine übermässige Blutkonzentra-
tion für eine bestimmte Zeit, gefolgt von einer Ausscheidung
über die Leber oder die Nieren, was zu einem Abfall bis auf
einen Blutspiegel führt, der für eine klinische Wirksamkeit
zu niedrig ist. Eine wünschenswerte @lirkung dauert etwa. vier
Stunden, bevor der Blutspiegel unter die Wirksamkeitsgrenze
abfällt. Demgemäss besteht ein Bedürfnis nach einer Theophyl-
lindosis, die einen Teil des aktiven Bestandteils zur soforti-
gen Wirkung freisetzt, d.h. für vier Stunden: gefolgt von
einer zweiten Freigabe zur Aufrechterhaltung eines besonde-
ren Blutspiegels für. den restlichen Zeitabschnitt der Be-
handlung.
In dieser Hinsicht sind in der Therapie Versucho zur
Verringerung der nachteiligen Wirkungen von Theophyllin und
seinen Derivaten und zur Regulierung der Blutspiegel durch
Kombination der Droge mit säurebindenden Mitteln oder durch
die Verwendung enterischer, d.h. den Darm betreffender Ufer-
züge unternommen worden, die sich aber als unzureichend er-
wiesen haben, so dass die bekannten nützlichen Eigenschaf-
ten der Droge nicht bis zu ihrem vollsten Umfang ausgenutzt
wurden. Es ist auch bekannt, Theophyllindrogen mit Sedativa,
wie Pentobarbital oder Phenobarbital, zu kombinieren, diese
haben aber den Nachteil, die Gefahr einer Süchtigkeit zu er-
zeugen.
Es wurde nun gefunden, dass Theophyllin, seine Salze
oder Derivate mit einem nicht süchtig machenden, Hustenreiz
mildernden Mittel gemischt werden können und eine verzögern-
de Schicht aus einer Mischung von wenigstens 95 Gew.-%, bezo-
gen auf.die Überzugsschicht,aus einem Glycerid und geringen
Mengen von wenigstens einem Fettalkohol und Bienenwachs auf-
gebracht werden kann, wodurch die nachteilige gastrische Wir-
kung des Theophyllins herabgesetzt und gleichzeitig die diure-
tischen Wirkungen verstärkt oder gesteigert werden.
Gemäss einer Ausführungsform der Erfindung wird eine Ta-
blette oder ein Kügelchen mit einem die Freigabe verzögern-
den Überzug hergestellt, die bzw. das die gesamte Dosis an
Theophyllin und den Hustenreiz milderndem Mittel zwecks Frei-
gabe zu einer bestimmten Zeit, aber nicht unmittelbar auf
die Einnahme folgend, enthält.
Gemäss einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird
ein Präparat in Form einer bestimmten Dosis mit Freigabever-
zögerung hergestellt, in welcher die Medikamentendosis in zwei
oder mehr Stufen aufgeteilt ist, die erste Dosis dabei zu
unmittelbarer Wirkung führt, worauf Zugang zur zweiten Dosis
erfolgt, Baren Wirkung für eine vorbestimmte Zeitspanne
durch den-neuartigen verzögernden Überzug hinausgezögert
wird.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung
wird eine Tablette oder Kapsel hergestellt, in der.zahlreiche
einzelne Medikamentenkügelchen eingeschlossen sind, deren
Gesamtsumme an Medikamenten in den Kügelchen die erforder-
liche Dosis bildet. Die Behandlung der einzelnen Kügelchen
wird so geführt, dass ein Teil der Kügelchen ihr Medikament
während der ersten Stunde nach den: Einnehmen freigibt, der
Rest der Kügelchen wird in andere Anteile aufgeteilt, die -
ein Vielfaches in Bezug auf die Zahl der ersten Anteile bil-
den und die Kügelchen werden in jedem Teil mit einem verzö-
gernden Überzug versehen, so dass sie ihre P.edikamente in
immer länger werdenden Zeitabschnitten freigeben, damit eine
,fortlaufende Erhaltung der Medikamentendosen im System des
Patienten bis zum Verbrauch der besamten*Dosis gewährleistet
ist. Dies verringert die Notwendigkeit einer häufigen Anwen-
dung und gestattet die Freigabe und/oder Beibehaltung eines
erwünschten Dosisspiegels im menschlichen und tierischen Pa-
tienten.
Der wirksame Bestandteil zur Behandlung von Bronchial-
und Herzasthma in den Dosisformen gemäss der Erfindung be-
steht aus Theophyllin, Theöphyllinnatriumacetat, Theophyllin-
natriumsalicylat, Theophyllindiäthanolamin, Theophyllinmethyl-
glycamin, Theophyllinnatriumglucinat und Theophyllincalcium-
salicylat und den Theophyllinderivaten Aminophyllin (Theo-
phyllinäthylendiamin), Hydroxyäthyltheophyllin undTheophyl-
lincholinat.
Das nicht süchtig machende. Hustenreiz mildernde Mittel
kann aus irgendeiner Substanz mit Husten unterdrückenden Ei-
genschaften bestehen, die aber keine Sucht oder Verstopfung
hervorruft, wie z.B. die keine Sucht erzeugenden Derivate von
Opiumalkaloiden oder,ir-endein anderes bekanntes Husten
stillendes T-"ittel, das nicht äucht erzeugend ist, wie Thy-
mianaxtrakt und Dextromethorphamhydrobromid. Verbindungen
der Opiumalkaloidgruppe umfassen z.ß. Noscapin oder Papa-
verin. für die vorlie-ende Erfindung ist jedoch die bevor-
zugte Verbindung dieser Klasse das Noscapin, ein Alkaloid
der Opiumgruppe, von dem gesagt wird, dass es eine grössere
Iiustanraiz mildernde ",Jirkuiig als Codein rtiit geringeren
oder
keinen I:f.ebeni-jirlL!ingan hat. Das Noscapin, muss hinzugefügt
werden, ist die amtliche Dezeimhnung der British Pharmacopia
Com:-nission für 1,jarectin (C22N23IZc7) oder I@ethoxyhydrastin
(1-alpha-@-r'ethoxy-6,7-mothylandioxy-l-(6,7-dimethoxy-3-
phtl:ali,lyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, angegeben in File
1r. 6753 im Tralla Iark jearch ',Zoom rles USA-Patantamts.
Diese
Droge wird im ildlachfol-enden einfach als Noscapin bezeichnet.
Zusätzlich können in die therapeutischen Dosisforrien
gemäss der Erfindung zweckmässig irgendwelche geeigneten An-
al-etika oder Antipyrethika,-wie z.B. Aspirin oder IL1-Acetyl-
p-a^inophenol eingearbeitet werden.
Die Dosis des Theophyllins oder seiner Derivate kann
pro Anwendung variieren, im Falle der Anwendung bei menschli-
chen Patienten zwischen etvra 200 mg und etwa 400 mg pro An-
wen,:lung. Im Falle tierischer Patienten kann die Menge zwi-
schen etwa 100 mg bis 400 m4 variieren, was abh@angig
ist vom
Körp3rgewicht des Tieres.
Der Anteil an I:ustenreiz mildernden Mitteln ist nicht
kritisch und kann z.B. von etwa 10 mg bis etwa 60 mg für je
200 rng Theophyllin reit befriedigendem Ergebnis -betragen.
So beträgt im Falle der Anwendung bei menschlichen Pa-
tßonton die zweckmässige Dosis und diejenige, die zum Zwecke
der J.@;rläuterung in den nachfolgenden Beispielen angegeben
ist, 20C mg Theophyllin zusammen mit 30 mg Noscapin als Iiu-
stenreiz milderndem Mittel.
".ach der einfachsten Ausführungsform der Erfindung wird
eine Tablette nach herkömmlichen Verfahren hergestellt,, wo-
bei die Tablette irn wesentlichen aus Theophyllin, einem Salz
oder Derivat, wie: nachfolgend auseinandergesetzt, und einem
IIustenreiz mildernden Mittel, wie Noscapin, in einem Verhält-
nis"von etwa 30 mr, Noscapin pro 200 mg Theophyllin verwendet
wird, und diese wirksamen Bestandteile zur Bildung einer Ta-
blette zusammenepresst werden, die dann mit der verzögern-
den Umhüllung wie nachfol"end beschrieben überzogen wird.
Eine Tablette dieser Art gewährleistet eine einmalige
Freigabe des gesamten Medikaments nach einer gewissen Zeit
nach der Einnahme.
Gemäss den zweckmässigen Ausführungsformen der Erfindung
wird das Theophyllin, seine Salze oder Derivate und das nicht
süchtig, machende, Etistenreiz mildernde Mittel in eine Kugel,-
Tablette oder fapsel mit Freigabeverzögerung.in zwei oder
mehr Dosen eingearbeitet, die nacheinander über einen vorbe-
stimmten Zeitabschnitt freigegeben werden.
Ein pharmazeutisches Präparat vom freigabeverzögernden
,Typ gemäss der Erfirdung 3ntiält als Grunilla-e ein inneres
Kügelchen, das entweder aus dem reaikament oder einem inakti-
ven Material rait einer umgebenden ächicht aus Medikaztreiit,
wenig-
stens ainerrr verzögernd wirkenden Überzug aus einer Mischung
von nicht weniger als etwa 95 üew.-;; eines Glycerids und ge-
ringeren I.Iengen wenigstens eines Fettalkohols und Bienen-
wachs besteht, wobei die Menge der ulberzugsmasse zwischen
etwa 5 bis 10 Gew.-;7 des Kügelchens ausmacht, um nahezu eine
Stunde Verzögerung zu gewährleisten. Nach dunsch kann eine
äussere Schicht, eines enterischen Überzugs zur Umhüllunz des
gesamten Kügelchens vorgesehen werden. In einem Kügelchen
dieser Art hängt die Verzögerungswirkung vom Prozentsatz der
Gewichtserhöhunz, des zu überziehenden Trägers, und nicht von
der Anzahl der Überzüge ab. Dies gestattet die Freigabe vor-
bestimmter Medikamentenmengen aus den überzogenen Kugeln, ""
deren Innenkern oder Kügelchen entweder aus einem einzigen
"
I:Zedikament besteht oder von diesem umgeben ist.
Es können
auch zusätzliche Schichten von Medii;araentüberzügen mit nach-
. einander folgender Freigabe der PIedikamente nach einer be-
stimmten Zeit und ohne Verminderung ihrer blirksamkeit im
System des Patienten vorgesehen sein.
Bei der Herstellung von Kügelchen mit Freigabeverzöge-
rung gemäss dem Verfahren der Erfindung kann als Innenkern,
Kügelchen oder Körnchen eine Mischung von Rohrzucker und Ge-
treidestärke, oder Weizen-, Kartoffel- oder Reisstärke ver-
wendet werden. Die Mischung wird fein gemahlen und zu nahezu
runden Körnchen verarbeitet in einer rotierenden Pfanne nach
herkömmlicher Art zur %rzeugnung der Körnchen oder Grundkü-
gelchen mit einer Korngrösse zwischen 1,7 bis 0,85 mm (mesh
size = 10 bis 20 mesh). Nach Wunsch können jedoch kleine Kü-
gelchen des Medikaments als Innenkern bzw. Kern gebildet wer-
.den.-So wird eine bestimmte Fiaterialmenge, aus der der Kern
besteht, überzogen durch Besprühen mit einer gesättigten Lö-
sung von Rohrzucker oder mit einer Lösgng von Celluloseaeetat-
phthalat_oder mit einer Lösung einer pharmazeutischen Glasie-
rungsmasse oder einem pflanzlichen Gummi und anschliessendem
Umwälzen in einer rotierenden Pfanne unter Trocknen mit einem
kalten Luftstrom und anschliessendem Aussieben auf eine Grösse
von 1,7 bis 0,$5 mm. Im Falle der Herstellung von Tabletten
der Theophyllin-Noscapin-Kombination mit einfacher Freigabe-
verzögerung können diese Verbindungen als Kern dienen.
Bei der Herstellung von Tabletten mit Verzögerungwir-
kung werden die Kügelchen aus Zucker-Stärke oder die Medi-
kamentenkügelchen in eine rotierende Pfanne gebracht und mit
einer Lösung eines Klebmittels in einem flüchtigen organi-
schen Losungsmittel mit einer solchen Menge behandelt, die
genügt, die Oberfläche jedes Kügelchens zu bedecken. Zu
die-
sem Zweck können irgendwelche bekannten Klebmittel oder Kor-
"
rigentien, wie Celluloseacetatphthalat, Polyvinylpyrrolidon,
Akazie oder Schellack verwendet werden. Das flüchtige Lö-
sungsmittel muss ein solches Lösungsmittel sein, das schnell
ohne toxischen aückstand verdampft, z.B. Alkohol, Äther,
Aceton oder Chloroform. denn die Oberfläche der Zucker-Stärke='
Kügelchen infolge Verdampfun-- des Lösungsmittels klebrig
wird, i:@@r;I:i wird das Theophyllin, ein Salz oder Derivat
des-
selben zusammen mit dem nicht süchtig machenden. Hustenreiz
mildernden Eittel in Form eines feinen Pulvers in genügen-
der Menge zugesetzt, um die Kügelchenoberflächen :glatt zu
überziehen und darauf anzuhaften. Dieses Verfahren wird fort-
gesetzt bis die erforderliche Dosismenge glatt auf der.Ober-
. flä.che jedes Kügelchens aufgebracht ist. Der Überzugsprozess
kann mit jeder herkömmlichen Ausrüstung durchgeführt werden,
wie z.B. einer rotierenden Uberzugspfanne mit einem Durch-
messer von 91,5 cm (3G Zoll) mit einer Geschwindigkeit von
'etwa 30 Umdrehungen pro I-Iinute. Die Pfanne ist so konstruiert,
dass ein heisser oder kühler Luftstrom zugeführt werden kann.
Zur Herstellung eines Mittels mit Freigabeverzögerung
in Dosisform. -wird die Medikamentendosis in zwei oder mehr
An-
teile aufgeteilt, wobei das Grundkügelchen oder der Tabletten-
kern wie vorgeschrieben beispielsweise die Hälfte des Medika-
ments enthalten kann. So wird ein Grundkügelchen oder ein
Tablettenkern mit 115 mg Theophyllin und 15 mg Noscapin ent-
weder als feste Bestandteile oder als Überzug auf einem Kü-
gelchen aus Zucker und Stärke wie vorgeschrieben hergestellt.
Das Grundkügelchen wird dann mit einer entsprechenden Menge
eines verzögernd wirkenden Materials vom Glycerin-Fettalkohol-
Bienenwachs-Typus überzogen, um eine dreistündige Verzögerung
.
zu bewirken, und schliesslich wird es mit der zweiten Hälfte
des Medikaments überzogen. Die Fett-Wachs-Verzögerungsmischung
gemäss der .Erfindung bleibt im wesentlichen durch Magensäfte
unverändert und verzögert die Wirkung der Intestinalflüssig-
ketten. Die Überzugsmasse ist auf diese Weise enterisch,;
dient aber infolge eines leichten Jäuregrades dazu, die alka-
lische Intestinalflüssigkeit zu neutralisieren und (iaher ihre
.-dirkung auf den Überzug zu verzögern. Darüber hinaus verlei-
hen die Bestandteile des Überzu-s diesem einen üchitlelzpunkt,
der höher liegt als die Körpertemperatur (36,7o G = 980
2),
wodurch eine weitere Verzögerung in Bezug auf die -:Jirkung
der Intestinalflüssigkeit eintritt. Zs wurde gefunden, dass
.für jede Anwendung der Verzöberundsverbindunü in Bezug auf
aas Kügelchen zwischen etwa 5 und etwa 10 Gew.-;@ des Kügel-
chens undzweckmässig bei durchschnittlich etwa 7,5 Gew.-;j
des Kügelchens nahezu eine Stunde Verzögerung im Intestinal-
trakt erzielt wird.
Auf diese Weise wird durch Anwendung dreier Überzüge
verzögernder Substanzen nacheinander, von denen jede 7,5
Gew.-,@ des Kügelchens ausmacht, eine Verzögerung von vier
stunden erzielt. Demgemäss kann ein Kügelchen aus einem Grund-
kUgelchen hergestellt werden, das Theophyllin und Noscapin
enthält oder daiilit überzogen ist, gefolgt von drei Verzöge-
runz;süberzügen, dann einem zweiten Überzug von Medikazneilten
und schliesslich einem äusseren Überzug enterischer Art, wie
Cellul.oseacetatphthalat. Die Drogenüberzüge bestellen aus
einer
Gesamtmenge von 200 mg Theonhyllin und 20 mg Noscapin, auf-
geteilt in zwei gleiche Teile. Das Kügelchen gestattet eine
einstündige Verzögerung zur Abgabe der ersten Hälfte des r1e-
dikaments und zur Erreichung der Verzög°jrungsichicht und
der liest des rIsedikaments wird nach drei Stunden freigegeben.
Gemäss einer abgeänderten AusführunJsform der Erfindung
können Tabletten hergestellt werden, in denen die Hälfte der
Dosis auf eine grosse Anzahl kleiner Grundkügelchen verteilt
ist, die den Verzögerungsüberzug gemäss der Erfindung tragen
und #leren Testdosis in eine Tablettenmischung eingearbeitet
ist, die ein Bindemittel bildet und deren Ganzes zusaimnenge-
,presst wird, um schliesslich die Tablette zu bilden. Das Bin-
demittel kann aus Akazie, Calciumcarbonat oder irgendeiner
anderen bekannten Tablettensubstanz bestehen.
Die Verzögcrungsüberzugsmasse üemäss der .Erfindung,
die durch die Intestinalflüssibkeiten nur schwach verändert
wird, enthält eine T-ischung von nicht weniger als etwa 95
GeW.-,.'. eines "4lycerids und g'erinben M=engen wenigstens
eines
Fettalkohols und Bienenwachs. Das Glycerid macht im allge-
meinen zwischen 95 und 99 Gew.-ul der Mischung aus, das Fett-
allcoholgewiclit zwischen etwa 0,1 bis 0,3 und das Bienen-
wachsgewicht zirischen etwa 0,01 und 0,05 `,.'-,. Die Bestandteile
'
werden in einem geeigneten flüchtigen organischen Lösungs-
mittel gelöst und auf einer solchen Temperatur gehalten, die
ausreicht, um die Bestandteile in Lösung zu halten: Das Gly-
cerid kann aus irgendeinem geeigneten Glycerylester einer
Fettsäure oder einer hydrierten aliphatischen Säure, wie z.'B.
Glycerylmonostearat, Glyceryldistearat oder Glycerylester von
hydriertem Rizinusöl bestehen, wobei dem Glycerylmonostearat
der Vorzug gegeben wird. Der Fettalkohol besteht aus einem
geeigneten langkettigen Alkohol, wie Cetyl-, " Yyristyl- oder
3tearylalkohol. Das Bienenwachs ist von einem besonderen
Reinheitsgrad, wie z.B. weisses "ebleichtes Bienenwachs.
Eine zweckmässige Überzugsverbindung gemäss der Erfin-
'dung besteht aus folgenden Bestandteilen:
DesVt@a@-nd_teil Gewicht pro Träger
Glycery@monostearat @.5 - $5 rl:;
Cetylalkohol 0,25 - 0,75 mg
Myristylalkohol 0,2 ._- 0s75 mg
gebleichtes weisses Bienenwachs :O,CC5- 0,21
Diese Bestandteile werden in Chloroform gelöst und die Lösung
wird auf 65 bis 670 C gehalten, um die Bestandteile
in Lösung
zu halten.
Es können auch Tabletten mit Freigabeverzögerung herge-
stellt werden, in denen die Dosis so angeordnet ist, dass
eine kontinuierliche Erhaltung der Behandlung erzielt wird,
wobei vorbestimmte Anteile der Gesamtdosis nacheinander in-
bestimmten Zeitabschnitten abgegeben werden, bis die gesamte
Dosis ihren Weg in das System des Patienten gefunden hat.-
Dies-
wird durch Unterteilung der einzelnen Anteile auf eine Anzahl
Grundkügelchen bewerkstelligt. Eine Serie Kügelchen besitzt
eine Verzögerung über eine Stunde, z.B. unter Einwirkung der
Magensäfte. Eine zweite Serie Kügelchen besitzt eine Verzöge-
rung über zwei Stunden, eine dritte Serie über drei ätunden
und eine vierte Serie über vier Stunden usw. Auf diese Waise
kann durch Einschluss beliebig vieler Serien eine Kombination
von Kügelchen hergestellt werden, die zu einer kontinuierli-
chen Zuführung der'Medikämente in dem Intestinaltrakt unter
Verwendung der verzögernden Fett-Wachs-Lberzüge, wie vorbe-
schrieben, führen. Für gewöhnlich hat die Freigabe über einen
Zeitabschnitt von vier Stunden den Zweck, eine bestimmte
Dosis Theophyllin, seiner Salze oder Derivate wie beschrieben
auszuliefern.
Bei der Herstellung wird z.B.von vier Serien Kügelchen
ausgegangen, von denen jede Serie nahezu dieselbe Konzentra-
tion an Theophyllin pro Kügelchen enthält, aber eine unter-
schiedliche Freigabezeit besitzt, die dann sorgfältig und so
gleichmässig wie möglich gemischt werden, von denen dann eine
bestimmte Menge an gemischten Kügelchen, die einer Dosis von
200 nig Theophyllin und 30 g Noscapin entsprechen, einem Bin-
demittel zur Bildung einer Tablette einverleibt werden, wobei
man gemäss der Erfindung ein Therapeutikum mit einer Freigabe-
verzögerung bei einer Gesamtdosis erhält, von der etwa ein
Viertel im Magen und der Rest während einer Zeitspanne von
drei Stunden im Intestinaltrakt in drei aufeinander folgenden
Anteilen in Intervallen von etwa einer Stunde -freigesetzt
wird. Dadurch wird durch die Droge die Aufrechterhaltung eines
im wesentlichen gleichmässigen Blutspiegels garantiert und
die Notwendigkeit einer stündlichen Anwendung ausgeschaltet"
Hie dies froher üblich war. Die Ktigelchenserien können
auch
gemischt und zu Gesamtdosen, wie dies vorgeschrieben wurde,
in Form von Kapseln aufgearbeitet werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der .
Erfindung, beschränken diese aber in keiner Weise. .
1.j 100 g Theophyllin und 15 g Noscapin werden sorgfältig '
gemischt und zur Eildun eines Tablettenkerns auf einer Stan-
dardtablettiermaschine zusanuiienGepresst. Der Kern wird mit
einer verzögernden Fett-Jachs-Lösung folgender Zusairunensetzung:
Glycerylmonostearat 900 g
Cetylalkohol 25 d
I'_yristylalkotiol 25b
gebleichtes weisses Dienenwachs .10 g
Chloroform 1 Gallone
in drei aufeinander folgenden Überzügen zur Erzielung eines
Gesamtgewichtszuwachses von 22,5 und einer dreistündigen
Verzögerungswirkung behandelt. Der Tablettenkern wird dann
mit einer Klebstofflösung folgender Zusammensetzung:
Celluloseacetatptithalat 1,0 engl.Pfund
Aceton -1,0 Gallone .
izur Herstellung eines Klebstoffüberzugs behandelt. Zusätzliche
100 g Theophyllin und 15 g Noscapin werden durch Umwälzen in
einer Überzugspfanne auf die Oberfläche aufgebracht; darin
wer-
den die Tabletten fertiggestellt und getrocknet. Zweckmässig
kann ein Endüberzug aus Celluloseacetatphthalat aufgebracht
werden. Die erhaltene Tablette gewährleistet eine vierstündige
Verzögerung.
2.) Die Herstellung von Tabletten oder Kapseln mit konti-
nuierlicher Verzögerungswirkung gemäss der Erfindung wird wie
folgt ausgeführt.. Als Ausgangsmaterial werden Grundkügelchen
aus 20 Gew.-ö Zucker und $0 Gew.-Getreidestärke mit einer
Korngrösse zwischen 0,27 und 0,20 mm .(60 und $0 mesh) verwen-
det,'die sorgfältig getrocknet werden. Zur Herstellung von
100.000 Tabletten oder Kapseln mit Verzögerungswirkung,von
de-
nen jede eine Dosis von 200 mg Theophyllin und 30ng Noscapin
..
enthält: wird eine Mischung aus 200 g Theophyllin und 30 g
Noscapin vorbereitet. 230 j der Grundkügelchen werden in eire
langsam rotierende Überzugspfanne gebracht, der je nach Bedarf Anteile einer Menge
von 5 Gallonen einer Celluloseacetatphthalat-LLberzugslösung gemäss Beispiel 1 zuöesetzt
werden. @I.Jenn die Kügelchen klebrig werden, wird die I.:edika-nentenmischung in
die sich drehende Pfanne üestäubt und die Masse zusätzlich mit der Hand oder mechanisch
gerührt, bis die -esamten I-edikamente auf der Oberfläche der Grundkügelcileri verteilt
sind. Das Innere der Pfanne kann mit einem deei-;neten Schmiermittel, wie einen
jilikonöl, zwecks Verhinderung des Anhaftens der Kügelchen überzogen werden. :Denn
der vberzug fertiggestellt und das Lösungsmittel abgedampft ist, enthalten die Kügelchen
360 g I.Tedikamente und Kügalchenmaterial zuzüglich dem Gewicht an festen 13estandteilen,
die in der Überzugsstufe aufgenommen worden sind mit nahezu gleichen.Konzentrationen
an gleichmässig verteiltem rvIedikament pro Kügelchen. Procedure for I: create1. u no "of a pharmaceutical agent
Release delay ö.- O - run - , for the A striina-Th era. ie.
The invention relates to an animal driving to the 1le: rstellunz one
therapeutic agents in dosed forms for treatment
bronchial and cardiac asthma for human and veterinary
niche purposes. In particular, the I - ', rfindundie.IIerstel-
lun7 of a pharmaceutical preparation containing predetermined doses
of theophylline, its salts or derivatives and one not
addicting pleasure niild, -rnd-s, @ itt @ a;: ntllält.
`ir-ophylliri (1,3-Ji @ n: .tiiylxanthin) found a long and elaborate
'd-trwenaunö for aic dehaiidluiij of the wishful patient
bcironclüzlkrampf, I: erzasthiiia,: furch high blood pressure bcairit; -
tcri l: olifsclirierz and as a diuretic un: a in dar veterinary medicine
as a stl @: @. a.itilmittel und iIerzriittel for animals. Ls can be oral,
rcl; tal or parenteral to @; ewaridt t-aerd:, n. '1.'Iieopliyllin has two
one of which its poor solubility
is. : @uier it will be in the form of double salts or complete
like zD as aas äalz with Ätliylenediamine (L; iinopriylliii)
The other big disadvantage is that it is at
vi4lcii patients when large or average doses
Thcophylline or its derivatives are used, hZagen-
sc'r1leimhautentzüridunben. Vomiting and nausea to ainem
to such an extent that it becomes necessary to
Interrupt application. This vomiting causes
: Jirl: stoffü are given off before a big enough
.1 *, has been absorbed into the necessary therapy too
cause. Rectal use can cause localized inflammation
and the periodontal application is often painful or
possibly dangerous.
) a: lit :, Di_ur:.> sc. @ urch die.? 1n @ ren @ lung of theophylline so-
fc-L-, t occurs and ceases when the drug is withdrawn
it often i "necessary to use them on patients who are at
Bronchial or irzasthina, in frequent inter-
vallen, sometimes so-ar once an hour when the patient
is awake. At the same time it is known that at directly
following theophylline use, there is a tendency that
the theophylline level in the blood, measured in micrograms per ml,
within the first few minutes. up to an hour up
rises to a maximum of T.7 and thereafter a fairly cooker game
gel persists for about four hours. The work of N.
Calesnick, JC T1-ansh, JR DiPalma, and VR Altarellii, "Bio-
assay _of Theophylline Preparation Using Human Subjects ", ver
published in the British Medical Journal of July 2, 1960, Vol. ii,
Page 33-35, confirms that in this regard the various
which salts and complexes behave similarly to theophyllous
lin itself, and it is believed that the blood concentration and
the clinical effectiveness of various known theophylline
preparations depend on the dose of pure theophylline that
, is present after the various agents of hydrolysis
in gastric juice. Therefore, with the well-known
th therapeutic preparations of theophylline have a tendency to
to work towards a too high blood level, which this condition
aggravated. Then, a flat tablet of theophylline was taken
the absorption creates an excessive concentration of blood
tion for a period of time followed by excretion
via the liver or kidneys, causing a drop up on
leads to a blood level that is necessary for clinical efficacy
is too low. A desirable @effect takes about. four
Hours before the blood level falls below the limit of effectiveness
falls off. Accordingly, there is a need for a theophyllous
lindose, which contains part of the active ingredient for immediate
gen effect releases, that is, for four hours: followed by
a second release to maintain a special
ren blood levels for. the rest of the time
plot.
In this regard, attempts are made in therapy
Reducing the adverse effects of theophylline and
its derivatives and used to regulate blood levels
Combination of the drug with acidic binding agents or by
the use of enteric, that is, the intestinal bank
moves have been made, but they prove to be inadequate
so that the known useful properties
The drug has not been used to its fullest extent
became. It is also known to use theophyl indrogens with sedatives,
like pentobarbital or phenobarbital, combine these
but have the disadvantage of increasing the risk of addiction
witness.
It has now been found that theophylline, its salts
or derivatives with a non-addictive, throat irritation
mitigating agents can be mixed and a delaying
de layer made of a mixture of at least 95% by weight, based on
gen auf.die coating layer, made of a glyceride and minor
Amounts of at least one fatty alcohol and beeswax
can be brought, whereby the adverse gastric effect
reduction of theophylline and at the same time the diuretic
table effects can be strengthened or increased.
According to one embodiment of the invention, a table is
tablet or a bead with a delayed release
made the coating that applied the entire dose
Theophylline and the cough-relieving agent for the purpose of
gave up at a certain time, but not immediately
following the intake.
According to another embodiment of the invention
a preparation in the form of a certain dose with a release
delay made in dividing the drug dose into two
or more levels, take the first dose
immediate effect leads to access to the second dose
takes place, baren effect for a predetermined period of time
delayed by the novel retarding coating
will.
According to a further embodiment of the invention
a tablet or capsule is made in which numerous
individual drug pellets are included, their
Total amount of medication in the globules that
Liche dose forms. The treatment of the individual globules
is guided in such a way that part of the pellets is their drug
during the first hour after: taking the
The rest of the globules are divided into other parts, which -
a multiple of the number of first shares
den and the beads are delayed in each part
with a pleasant coating so that you can put your medicinal products in
release increasingly longer periods of time so that a
, continuous maintenance of drug doses in the system of the
Patients guaranteed until the inseminated * dose is consumed
is. This reduces the need for frequent use
application and allows the release and / or retention of a
desired dose level in human and animal pa-
tient.
The effective ingredient for the treatment of bronchial
and cardiac asthma in the dosage forms according to the invention
consists of theophylline, theophylline sodium acetate, theophylline
sodium salicylate, theophylline diethanolamine, theophylline methyl-
glycamin, theophylline sodium glucinate and theophylline calcium
salicylate and the theophylline derivatives aminophylline (theo-
phyllineethylenediamine), hydroxyethyltheophylline and theophyl-
lincholinate.
The non-addictive one. Cough relievers
can be made from any substance with cough suppressive egg
There are properties that are not addictive or constipated
such as the non-addictive derivatives of
Opium alkaloids or, ir-end, another known cough
breastfeeding T- "ittel, which is not exactly producing, like Thy-
mianaxtrakt and dextromethorpham hydrobromide. links
of the opium alkaloid group include e.g. Noscapine or papa-
verin. for the present invention, however, the preferred
Another compound of this class is noscapine, an alkaloid
the opium group, which is said to be a major one
Iiustanraiz mitigating ", Jirkuiig than codeine rtiit lower or
has no I: f.ebeni-jirlL! ingan. The noscapine must be added
is the official decree of the British Pharmacopia
Com: -nission for 1, jarectin (C22N23IZc7) or I @ ethoxyhydrastin
(1-alpha - @ - r'ethoxy-6,7-mothylandioxy-l- (6,7-dimethoxy-3-
phtl: ali, lyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, given in File
1r. 6753 in Tralla Iark Jearch ', Zoom rles USA Patantamts. These
In ildlachfol-end, the drug is simply referred to as noscapine.
In addition, in the therapeutic dosage form
according to the invention expediently any suitable
al-etika or antipyrethics, such as aspirin or IL1-acetyl-
pa ^ inophenol to be incorporated.
The dose of theophylline or its derivatives can
vary per application, in the case of application to human
between about 200 mg and about 400 mg per day
who,: lung. In the case of animal patients, the amount can be between
from about 100 mg to 400 m4, depending on the
Body weight of the animal.
The proportion of drugs that alleviate stress is not
critical and can be, for example, from about 10 mg to about 60 mg for each
200 rng theophylline equals a satisfactory result.
In the case of application to human pa-
tßonton the appropriate dose and that which is used for the purpose
the J. @; explanation given in the following examples
is, 20C mg theophylline together with 30 mg noscapine as Iiu-
remedy for stern irritation.
". according to the simplest embodiment of the invention
a tablet produced by conventional methods, where-
the tablet is essentially made of theophylline, a salt
or derivative, such as: discussed below, and a
Anti-irritant agents, such as noscapine, in a ratio
nis "of about 30 mr, noscapine used per 200 mg of theophylline
is, and these effective ingredients to form a table
are pressed together, which then with the delaying
the envelope is coated as described below.
A tablet of this type ensures a one-time use
Release of all medication after a certain period of time
after ingestion.
According to the expedient embodiments of the invention
becomes theophylline, its salts or derivatives and not that
addicting, making, etist stimulation mitigating means in a ball,
Tablet or capsule with delayed release. In two or
incorporated more cans, which one after the other over a
to be released for the correct period of time.
A pharmaceutical preparation of the delayed release
, Type according to the invention 3 contains an inner one as Grunilla-e
Globules, either from the drug or from an inactive
ven material raits a surrounding area of medication, little-
at least a retarding coating made from a mixture
of not less than about 95 üew.- ;; of a glyceride and
lower levels of at least one fatty alcohol and bees
wax, with the amount of ulberzugmasse between
about 5 to 10% by weight of the bead accounts for nearly one
Hour delay to ensure. As you wish, one can
outer layer, an enteric coating to envelop the
entire bead. In a bead
of this type, the delay effect depends on the percentage of
Weight increase of the wearer to be coated, and not of
the number of coatings. This allows the approval
certain amounts of medication from the coated balls, ""
whose inner core or globules either consist of a single "
I: Zedikament exists or is surrounded by it. It can
also additional layers of medii; araent coverings with subsequent
. consecutive release of the drugs after a
correct time and without diminishing their effectiveness in the
System of the patient be provided.
When producing beads with a release delay
tion according to the method of the invention can be used as an inner core,
Globules or granules a mixture of cane sugar and vegetable
corn starch, or wheat, potato or rice starch
be turned. The mixture is ground finely and too nearly
round granules processed in a rotating pan
conventional type for the production of granules or basic crops
gels with a grain size between 1.7 to 0.85 mm (mesh
size = 10 to 20 mesh). If desired, however, small kitchens can
gel of the drug can be formed as an inner core or core
.den.-This is how a certain amount of material becomes the core
consists, coated by spraying with a saturated solvent
solution of cane sugar or with a solution of cellulose acetate
phthalate_or with a solution of a pharmaceutical glaze
approximately mass or a vegetable gum and subsequently
Tumble in a rotating pan while drying with a
cold air flow and then sieving to a size
from 1.7 to 0.5 mm. In the case of the manufacture of tablets
the theophylline-noscapine combination with simple release
delay, these connections can serve as the core.
In the production of tablets with delay, we
the sugar-starch globules or the medication
Kamentenkugelchen brought into a rotating pan and with
a solution of an adhesive in a volatile organic
treated with such an amount that
it is enough to cover the surface of each bead. To the-
For this purpose, any known adhesive or cor- "
properties such as cellulose acetate phthalate, polyvinylpyrrolidone,
Acacia or shellac can be used. The fleeting deletion
solvent must be such a solvent that quickly
evaporates without toxic residue, e.g. alcohol, ether,
Acetone or chloroform. because the surface of the sugar starch = '
Spheres sticky due to evaporation of the solvent
becomes, i: @@ r; I: i becomes the theophylline, a salt or derivative of-
same along with the non-addictive. Throat irritation
soothing agents in the form of a fine powder in sufficient
the amount added to make the bead surfaces: smooth to
overlay and adhere to it. This process will continue
set until the required dose is smoothly on the upper
. area of each bead is applied. The coating process
can be done with any conventional equipment,
such as a rotating coating pan with a through
knife of 91.5 cm (3G inches) at a speed of
'About 30 revolutions per minute. The pan is designed to
that a hot or cool air stream can be supplied.
For the manufacture of a delayed release agent
in dosage form. -If the drug dose is divided into two or more
divided into parts, whereby the basic globule or the tablet
core as prescribed, for example, half of the medication
may contain ments. So becomes a basic globule or a
Tablet core with 115 mg theophylline and 15 mg noscapine
neither as solid components nor as a coating on a
gel made from sugar and starch as prescribed.
The basic bead is then added with an appropriate amount
a retarding material from glycerine fatty alcohol
Beeswax type coated with a three hour delay.
to effect, and finally it will be with the second half
of the drug coated. The fat-wax delay mix
According to the invention, remains essentially through gastric juices
unchanged and delays the effect of the intestinal fluid
chains. The coating mass is enteric in this way;
but, due to a slight degree of jure, serves to
to neutralize ical intestinal fluid and (more precisely, their
. -Directing to delay the coating. In addition,
hen the constituents of the excess to this one point of interest,
which is higher than body temperature (36.7o G = 980 2 ),
creating another delay in terms of the -: Jirkung
the intestinal fluid enters. Zs was found that
. for each application of the delay and connection in relation to
aas globules between about 5 and about 10 wt .-; @ of the spherical
Chens and expedient at an average of about 7.5 wt .-; j
of the bead almost an hour delay in the intestinal
tract is achieved.
In this way, by applying three coatings
delaying substances one after the other, each of which 7.5
Wt .-, @ of the bead makes up a delay of four
hours achieved. Accordingly, a bead can for a reason
spheres are produced, theophylline and noscapine
contains or is coated with it, followed by three delays
wrinkled coatings, then a second coating of medication wedges
and finally an outer coating of an enteric type, such as
Cellulose acetate phthalate. The drug covers order from one
Total amount of 200 mg theonhylline and 20 mg noscapine, on
divided into two equal parts. The bead allows one
one hour delay before submitting the first half of the r1e-
dikaments and to achieve the delay and
Reading of the drug is released after three hours.
According to a modified embodiment of the invention
tablets can be made in which half of the
Dose distributed over a large number of small basic spheres
that wear the delay coating according to the invention
and #leren test dose incorporated into a tablet mixture
which forms a binding agent and the whole of which
, is pressed to finally form the tablet. The bin
demittel can be made from acacia, calcium carbonate or any
other known tablet substance exist.
The delay coating composition according to the invention,
which is only slightly changed by the intestinal fluids
contains a T-rating of no less than about 95
GeW.- ,. '. of a "4lyceride and g'erinben M = narrow at least one
Fatty alcohol and beeswax. The glyceride generally makes
mean between 95 and 99 ul by weight of the mixture, the fat
alcoholgewiclit between about 0.1 to 0.3 and the bee
wax weight ciric about 0.01 and 0.05 `, .'- ,. The parts '
are in a suitable volatile organic solution
medium dissolved and kept at such a temperature that
sufficient to keep the components in solution: The Gly-
cerid can be any suitable glyceryl ester
Fatty acid or a hydrogenated aliphatic acid, e.g.
Glyceryl monostearate, glyceryl distearate or glyceryl ester of
hydrogenated castor oil, with glyceryl monostearate
the preference is given. The fatty alcohol consists of one
suitable long-chain alcohol, such as cetyl-, "yyristyl- or
3 tearyl alcohol. The beeswax is special
Degree of purity, such as white "pale beeswax".
A suitable covering connection according to the invention
'dung consists of the following components:
DesVt @ a @ -nd_ part weight per carrier
Glycery @ monostearate @ .5 - $ 5 rl :;
Cetyl alcohol 0.25-0.75 mg
Myristyl alcohol 0.2 ._- 0.75 mg
bleached white beeswax: O, CC5-0.21
These ingredients are dissolved in chloroform and the solution
is kept at 65 to 670 C to dissolve the constituents
to keep.
Tablets with a release delay can also be produced.
in which the dose is arranged so that
a continuous maintenance of the treatment is achieved,
whereby predetermined proportions of the total dose are consecutively
certain periods of time are given until the entire
Dose has found its way into the patient's system.
is made by dividing the individual shares into a number
Basic globules accomplished. Has a series of beads
a delay of over an hour, e.g. under the action of
Gastric juices. A second series of beads has a delay
tion over two hours, a third series over three hours
and a fourth series over four hours and so on. To this orphan
can be a combination by including any number of series
made of spheres that form a continuous
Chen supply of the'Medikämente in the intestinal tract under
Use of the retarding fat-wax coating, as before
wrote, lead. Usually the share has one
The purpose of a certain period of four hours
Dose theophylline, its salts or derivatives as described
to deliver.
During production, for example, four series of beads are used
assumed, of which each series has almost the same concentration
tion of theophylline per bead, but a different
has different release time, which then carefully and such
mixed evenly as possible, one of which then
certain amount of mixed beads corresponding to a dose of
200 nig theophylline and 30 g noscapine correspond to a binding
demittel are incorporated to form a tablet, wherein
according to the invention, a therapeutic agent with a release
delay in receiving a total dose of about one
Quarter in the stomach and the rest for a period of
three hours in the intestinal tract for three consecutive hours
Shares released at approximately one hour intervals
will. This helps maintain one through the drug
a substantially uniform blood level is guaranteed and
the need for an hourly application turned off "
Here this was more common. The Ktigelchen series can also
mixed and in total doses as prescribed,
be worked up in the form of capsules.
The following examples serve to explain the.
Invention, but do not limit it in any way. .
1.j 100 g theophylline and 15 g noscapine are carefully '
mixed and to form a tablet core on a stand
dard tabletting machine pressed. The core is with
a retarding fat-jachs solution with the following composition:
Glyceryl monostearate 900 g
Cetyl alcohol 25 d
I'_yristylalkotiol 25b
bleached white diene wax. 10 g
Chloroform 1 gallon
in three consecutive coatings to achieve one
Total weight gain of 22.5 and a three hour
Treated delay effect. The tablet core will then
with an adhesive solution of the following composition:
Cellulose acetate ptithalate 1.0 pound
Acetone -1.0 gallon.
Treated to produce an adhesive coating. Additional
100 g theophylline and 15 g noscapine are stirred in
a coating pan applied to the surface; in it
the tablets are finished and dried. Appropriate
A cellulose acetate phthalate topcoat may be applied
will. The tablet obtained ensures a four hour
Delay.
2.) The production of tablets or capsules with continuous
Nuier delay effect according to the invention is like
as follows .. Basic spheres are used as the starting material
from 20 wt. o. sugar and $ 0 wt. corn starch with one
Grain size between 0.27 and 0.20 mm. (60 and $ 0 mesh)
det, 'which are carefully dried. For production of
100,000 tablets or capsules with a delay effect, from
each dose a dose of 200 mg theophylline and 30ng noscapine ..
contains: is a mixture of 200 g theophylline and 30 g
Noscapine prepared. 230 μl of the basic spheres are placed in a slowly rotating coating pan to which proportions of a quantity of 5 gallons of a cellulose acetate phthalate-L coating solution according to Example 1 are added as required. If the pellets become sticky, the drug mixture is dusted into the rotating pan and the mixture is additionally stirred by hand or mechanically until all of the drugs are distributed on the surface of the basic pellets. The inside of the pan can be coated with a lubricant of your choice, such as silicone oil, to prevent the beads from sticking. : Because the coating has been completed and the solvent has evaporated, the beads contain 360 g of medication and pellet material plus the weight of solid constituents that were absorbed in the coating stage with almost the same concentrations of evenly distributed drug per bead.
Die Grundkügelchen enthalten dann eine Grundsubstanz aus Celluloseacetatphthalat,
in der sich die DroZen verteilt befinden, wobei sie sich über die Oberfläche des
Innenteils der Zucker-Stärke-IVTischung verteilen und ein Teil der Drogen sich über
die Grundsubstanz hinaus erstreckt. Zweckmässig wird ein leichter,Kndüberzug aus
Celluloseacetatphthalat aufgebracht. Die so hergestellten Kügelchen sind imstande,
die Medikamente während eines Zeitabschnitts von einer Stunde oder weniger im ragen
freizugeben.The basic spheres then contain a basic substance made of cellulose acetate phthalate,
in which the DroZes are distributed, being over the surface of the
Distribute some of the sugar-starch IV mixture and some of the drugs over
the basic substance extends beyond. It is advisable to use a light, rubber cover
Cellulose acetate phthalate applied. The spheres produced in this way are able to
the medication is in place for an hour or less
to release.
Ein Viertel vom Gesamtgewicht der vorgenannten Kügelchen wird beiseite
gestellt.A quarter of the total weight of the aforementioned globules is set aside
posed.
Die. restlichen drei Viertel der Kügelchen müssen Überzogen werden,
um a) den Laben zu durchlaufen und b j das Medikament in aufeinander folgenden Zeitabschnitten
von nahezu jeweils einer Stunde abzugeben. Drei Viertel der Kügelchen wird mit Celluloseacetatptithalat
überzogen um sicherzustellen, dass kein Medikament blossgelegt ist, was sich durch
mikroskopische Prüfung feststellen lässt, und um eine zweistündige
Verzögerung
zu erreichen und sicherzustellen, dass sie alle unverändert den Intestinalbereich
erreichen.The. remaining three quarters of the beads must be coated,
to a) traverse the ravine and b j the drug in successive time segments
about an hour at a time. Three quarters of the beads are made with cellulose acetate
overdone to make sure that no drug is exposed what is going through
microscopic examination reveals, and around a two hour
delay
and ensure that they are all unchanged in the intestinal area
reach.
Ein Drittel d.es vorgerannten Gewichtsanteils.an Kügelchen wird nit
einem 7,5 Gew.-ausmachenden durch Aufbringen der Fett ilachs-Verzöge= rungslösung
gemäss Beispiel 1 überzogen. Dieser Teil löst sich nicht in der Intzstinalflüssigkeit
während einer zusätzlichen Stunde, d.h. er hat eine dreistündige Verzögerung. Eine.
Hälfte der so mit Fett-Wachs überzogenen Kügelchen wird entfernt und beiseite gestellt.
Die andere Hälfte wird weiterbehandelt zur Erzeugung eines zusätzlichen 7,5 Gew.-'Z
betragenden Fett-#;;achs-Verzögerungsüberzugs wie vorbeschreben. Dies führt zu vier
verschiedenen Kügelchenendprodukten. Der dritte und vierte Anteil erhält mehrere
Überzüge aus Celluloseacetatphthalat, angewendet wie vorbeschrieben, um einen unveränderten
Durchgang durch den Magen zu sichern. Die entsprechenden Iflenben an Kügelchen werden
nun kombiniert und sorgfältig gemischt. Sie können in Gelatine oder in anderen Kapseln
in aufgenommen werden, die der Gesamtdosis von 200 mg Theophyllin und 30 mg Noscapin
pro Kapsel .entsprechen. Jenn die Küüelchen zur Tablettenform aufgearbeitet werden,
wird der Kügelchenmischung genügend Bindemittel, wie Akazie, zusammen mit ächmierr:3itteln
oder anderen inerten Materialien zugesetzt, so dass das Gesamtgewicht der Tablettenmenge
so ist, dass jede der 100.00C Tabletten die erforderliche Dosis von 200 mg Pheophyll@n
und 30 mg Noscapin enthält.One third of the pre-run weight proportion of beads is not
a 7.5 weight-making solution by applying the fatty salmon delay solution
coated according to example 1. This part does not dissolve in the internal fluid
for an additional hour, i.e. there is a three-hour delay. One.
Half of the globules so coated with fat-wax are removed and set aside.
The other half is further treated to produce an additional 7.5% by weight of Z
amount of fat - # ;; axis delay coating as described above. This leads to four
various bead end products. The third and fourth share receive several
Cellulose acetate phthalate coatings applied as described above to maintain an unchanged
To secure passage through the stomach. The corresponding iflenben to be globules
now combined and carefully mixed. They can be in gelatin or in other capsules
to be included in the total dose of 200 mg theophylline and 30 mg noscapine
per capsule. Jenn the pellets are worked up into tablet form,
the bead mixture will have enough binding agent, such as acacia, together with other agents
or other inert materials added so that the total weight of the tablet amount
so is that each of the 100.00C tablets provides the required dose of 200 mg Pheophyll @ n
and contains 30 mg of noscapine.
3.) Tabletten oder Kapseln mit Freigabeverzögerung desselben Typs
wie in Beispiel 2 werden hergestellt unter Verwendung einer Mischung von 200 g Theophyllin
und-30 g Noscapin als Ausgangskügelchen zur Erzeugung kleiner Kügelchen mit einer
Korngrösse von 0,27 bis 0,20 mm (60 bis $0 mesh)* oder etwas grösser, die dann in
zwei Anteile aufgeteilt.und mit Fett-Wachs-Verzögerungsverbindung, wie in Beispiel
2 beschrieben, überzogen und dann zu.Tabletten verarbeitet werden.
4.)
Es wird eine Tablette aus einem Dirndemittel mit zahlreichen darin eingebetteten
Kügelchen hergestellt, wobei die Kügelchen so beschaffen sind, dass eine Hälfte
der Medikamentendosis in dem Grundkügelchen und die zweite Hälfte . in einem Dreistundenverzögerungsüberzug
enthalten ist. Es wird eine Mischung von 100 g Theophyllin und 15 ZNoscapin zu kleinen
Kügelchen gemäss Beispiel 3 verarbeitet. Eine dreistündige Verzögerungszeitspanne
wird für diese Kügelchen erzeugt, indem man nacheinander Uberzüge von 7,5 Gew..-@
pro Fett-Wachs-Verzögerungsüberzugsmischung gemäss Beispiel 1 anwendet. Die Kügelchen
werden mit'einer Lösung aus Celluloseacetatphthalat wie in Beispiel 1 überzogen,
bis sie klebrig .. sind, und dann wird eine Mischung von 100 g Theophyllin und 15.g
Noscapin auf die Ktigelchen aufgebracht. Dann wird zusätzliches Celluloseacetatphthalat
in genügenden Mengen verwendet, um die Kügelchen zu verfestigen, aber nicht vollständig
zu umhüllen. Die fertigen Kügelchen werden zur Bildung von Kapseln mit einer Dosis
von 200 mg Theophyllin und 30 mg . Noscapin pro Kapsel gemischt_oder sie werden
zu Tabletten mit derselben Dosis pro Tablette wie vorbeschrieben verarbeitet. -Nach
Einnahme zerfällt die Tablette, die äussere Schicht des Medikaments wird freigegeben
und im Magen aufgenommen, die Verzögerungsschicht bewirkt eine dreistündige Verzögerung
und dann wird der-Rest des Medikaments abgegeben.3.) Delayed release tablets or capsules of the same type
as in Example 2 are prepared using a mixture of 200 g theophylline
and -30 g of noscapine as a starting bead to produce small beads with a
Grain size from 0.27 to 0.20 mm (60 to $ 0 mesh) * or slightly larger, which is then in
divided into two parts. and with fat-wax delay connection, as in example
2 described, coated and then processed into tablets.
4.)
It becomes a tablet made of a dirndl material with numerous embedded in it
Beads produced, the beads being such that one half
the drug dose in the basic bead and the second half. in a three hour delay coating
is included. A mixture of 100 g of theophylline and 15 g of znoscapine becomes small
Beads processed according to Example 3. A three hour delay period
is produced for these beads by successively coating 7.5 wt.
per fat-wax delay coating mixture according to Example 1 applied. The globules
are coated with a solution of cellulose acetate phthalate as in Example 1,
until they are sticky .. and then a mixture of 100 g theophylline and 15.g
Noscapine applied to the pegs. Then additional cellulose acetate phthalate is added
used in sufficient amounts to solidify the beads, but not completely
to envelop. The finished beads are used to form capsules with one dose
of 200 mg theophylline and 30 mg. Noscapine mixed per capsule_or they will
processed into tablets with the same dose per tablet as described above. -To
Ingestion, the tablet disintegrates and the outer layer of the drug is released
and absorbed in the stomach, the delay layer causes a three hour delay
and then the rest of the drug is delivered.