DE1493856A1 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE DR.-INQ. H. FINCKE DIPL.-ING. H. BOHR DIPL.-INQ. 8. STAEQER

!■•r » γμ fi '24*· 40

I 0. AUG. 1968

M 19 814

Cßse PH. 17 011

Beschreib u η g zum Patentgesuch

der Firm« IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIlIITBD,

London, England

betreffend ·

"Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven

Verbindungen"

Prioritäten: 10. September 1963 und

6. August 1964 - Großbritannien

Die Erfindung bezieht sich auf neue Fropanolaalnderive.te mit

wertvollen therapeutischen Eigenschaften..

In den schwebenden deutschen Patent anraeldungen I 24 753 IVb/12q. I 24 369 iVb/12-!, I 24 910 IVb/12o und I 26 26* IVb/12q sind bestiITiXwG Prc-pnnolpjninderivate mit ^-ndrenergiECher Blockierung?™ Wirksamkeit beschrieben. Diess Derivate sind race:nische Verbindur>gä: welche bisher nicht in die entgprechijndftn optisch aktiven Verbiii-

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düngen gespalten beziehungsweise zerlegt worden sind. Es wurde nun festgestellt, daß diese und verwandte Derivate in die entsprechenden optisch aktiven Verbindungen gespalten werden können, daß diese optisch aktiven Verbindungen ß-adrenergische 31ockierungsir.ittel und in bestimmten Hinsichten,, beispielsweise in Bezug auf die pharmazeutisch kleinste therapeutische Dosis (therapeutic ratio), den ursprünglichen racemlachen Maphthalinderivaten überlegen sind.

Erfindungsgemäß sind optisch aktive Propsnolarainderivate der

\ Formel

H H

Ar-O-C-C-C-N ,

HI H \ ² OH ^{2 X}R

worin R für einen /lkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- beziehungsweise /ryl alkyl rest, von welchen jeder gegebenenfalls substituier;; sein kann, steht und Ar einen gegebenenfalls substituierten Naphi;hylrest oder einen substituierten Phenylrest bedeutet, sowie die Ester und die nicht toxischen pharmazeutisch brauchbaren Salze derselben vorgesehen.

Bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung sind diejenigen, welche linksdrehend (-), beispielsweise bei Licht einer f?ellenlänge von etwa 5 Ö90 Α-Einheiten, _Sind. Es ist klsr, daü,wenn R mindestens 1 Asynrnetrieelement aufweist, mehrere dieser Struktur entsprechende diastereoisomere optisch aktive Substanzen existieren können und daß diese Dias tereoi:-omere natürlich nicht notwendigerweise dasselbe spezifische Drehun&svermögen haben· Ferner umfassen in dieser Be-

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BAD ORIGINAL

Schreibung Ausdrücke, in welchen keine Rede von Substituenten ist, beispielsweise der Ausdruck "Alkylrest", nur die betreffenden nicht substituierten Reste.

ALs brauchbare Alkylreete, für die R stehen kann, seien beispielsweise Alkyl rest β mit nicht mehr als 10 Kohl en· to ff atomen, «te der n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl- beziehungsweise i-Methyl-n-butylrest, erwähnt. Als brauchbare substituierte Alkylreete, für die R stehen kann, selen beie:?ielswei~ ae Alkyl res te mit nicht nehr als 10 Kohlenstoffatomen und mit 1 oder mehr Hydroxy- beziehungsweise ALkoxyresten, wie Alkoxyreston mit nicht mehr al β 5 Kohlenet off atomen, eun Beispiel dem Methoxyrest, erwäfcnt. ALs brauchbare gegebenenfalls aubstituierte Arylalkylreste, für die R stellen kann, seien ^welaplelew·!·« Aryl alkyl res te mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls substituiert sind, zum Beispiel durch Alkyl- beziehungsweise Alkoxyreste, wie Alkylbeziehungaweiee Alkoxyreste mit nicht mehr als 5 Ko hl en et of :f atomen, erwähnt. So sind spealelle substituierte Alkyl res te beziehungsweise Aiylalkylreate, für die R stehen kann, der 2-Hydroxy-n-propyl-, 2- -Hydroxy-1_t1-dimethylJlthyl~, Beneyl-, fl-Phenyläthyl-, 1-Methyl-3- -phenylprOpyl- besiehungsweise 1,1-Dimethyl->pheny]propylreet. Als brauchbare Cycloalkylreste, für die R stehen kann, selen beispielsweise Cycloalkylroste mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, wie der Cyclopentylrest, erwähnt. Als brauchbare Alkenylreste, für die R stehen kann, seien beispielsweise Alkwnylrest· mit nicht mehr «da 10 Kohlenstoffetoraen, wie der Allylrest, erwähnt.

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Als brauchbare substituierte Phenyl- beziehungsweise Naphthylreate, für die Ar stehen kann, seien beispielsweise Phenyl- bestehungεweise Naphthylreste, von welchen jeder 1 oder mehr Subetituaaten von der Art von Halogenatomen, wie Chlor beziehungsweise Bros, von Alkyl- beziehungsweise Alkoxyresten mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, liethoxy- beziehungsweise Äthoxyresten, von Aryloxyresten mit nioht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, wie dem Phenoxyrest, νοπι Hydroxyrest und von ALkyl en rest en mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, wie Trimethylen- beziehungsweise Tetramethylenresten, aufweist, erwähnt. Als andere substituierte Phenylreste, für die Ar stehen kann, selen bei spie le weise Beete Aer Ibxmel

worin der Ring A ein 5-, 6-, 7- beziehungeweise 8-gliedriger heterocyeilscher Ring mit 1 oder mehr Seuerstoff- und/oder Stickstoffatomen als Heteroatom beziehungsweise Hetero atomen ist, sun Beispiel der 5-(1,4-BenaodlOxanyl)- beziehungsweise 6-(i ,4-Beneodioxenyl)--reat [(1,4-Benzodioxan)-5-yl- beziehungsweise (1,4-B*ni*>dioxan)-6-ylreet], erwähnt.

/Is eine /uisführungsfoim der Erfindung seien beispielsweise optisch aktive Prop ano lan» in derivate der Formel

H H

^r-O- C-C-C-N H I H ² OH ^?

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BAD ORIGINAL

Ut)ISt

worin fix den 1-Naphthylreat beziehungsweise Naphth-1-ylrest bedeutet und R für einen Alkyl- beziehungsweise Hydroxy alkyl rest mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl alkyl rest mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen steht, sowie die nicht toxischen pharmazeutisch brauchbaren Salze derselben erwähnt.

Als spezielle Verbindungen nach der Erfindung selen beispielsweise (~)-1-Isopropylamino-3-(1-naphthoxy)-2-propanol beziehungsweise (-)-1-Isopropylaraino->-(naphth-1-O3(y)-2~propanol, (-)-i-Ieopropylemino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol, (-)-1-(3»5-Wjnethylphenoxy)-3- -(1,1-dimethyl-3-phenylpropylflmino)-2-propanol_f (-)-1-AHyleaino-3- -(1-naphthoxy)-2-propanol, (-)-1-tert.Butylamino-3-(4-methyl-1- ~naphthoxy)-2-propanol und (-)-1-(2-ltydzoxy-1»1~dimethyläthylaiBino)- -3-(2~phenoxyphenoxy)--2-propenol sowie die nicht toxischen pharmazeutisch brauchbaren Salae derselben erwähnt.

Als brauchbare SaI se seien beispielsweise Säur· additions 8 al ze mit nicht toxischen pharmazeutisch brauchbaren Mionen, wie ron anorganischen Säuren abgeleitete Salze, die nicht toxische pharmazeutisch brauchbare Aniönen ergeben, zu» Baispiel Hydrochloride, Hydro bromide, Phosphate beziehungsweise Sulfate, oder von organischen Säuren abgeleitete Salze, die nicht toxische pharmazeutisch brauchbare Anionea ergeben, zum Beispiel Oxalate, ^actate, Tartrate, Acetate, Salicylate beziehungsweise Citrate, erwähnt.

Als brauchbare Sster der optisch aktiven Propanolaninderi^ate nach der Erfindung seien beispielsweise O-Ester, die sich von Säuren

$15

Il

der Formel R₁-C- OH, worin R₁ für einen Alkyl-, Alkenyl- besiehung swei.se Aryl rest, beispielsweise einen Alkyl- beziehungsweise Alkenyl rest mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl rest mit nicht mohr als 10 Kohlenstoffatomen» wie den Methyl- beziehungsweise Phenylrest, steht, ableiten, sowie dl· Salze derselben erwähnt.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Prop anolaminde rl vat e nach der Erfindung, welches die Spaltung eines racemischen Propanolsminderiva tes der Formel

	O	-C-	H	G -	H	/	R
		H2	I	H2	N
Ar -		G -
		OH

worin R und Ar wie oben festgelegt s:.nd, mit Hilfe einer cptisch aktiven Säure, Gewinnung der so gebildeten Salze und gegebenen fall 8 anschließende Freisetzung deroptisch aktiven Propanolarainderivate aus den gewonnenen Salzen in herkömmlicher weise umfaßt, vorgesehen,

Racemische Propanolarainderivate, welche im oben erwähnten Verfahren als Au sgangsmsteri alien verwendet werden könnon, und Verfahren zu deren Herstellung sind in den schwebenden deutschen Patentanmeldungen I 24 753 IVb/12q, I 24 869 IVb/'i2q, I 24 9*0 IVb/i2o und I 26 264 IVb/i2q beschrieben.

Als brauchbare optisch aktive Säurer; sur Verwendung im obigen

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BAD OPIOIMAL

Verfahren seien beispielsweise (+)-O,O-Di-p-toluoylwelneäure [(+)-O,O-Di-p-toluyiweinsäure] beziehungsweise (-)-0,0-Di-p-tolttOylwe In säure, (+)-Weineäure beziehungsweise (~)-Weinsäure, (+)-Cinph«r- -1O-sulfonsäure beziehungsweise («J-Campher-IO-sul fön säure und (♦)- -^-Broracampher-e-sulfonsäure beziehungsweise (-)-3-Br«ncanipher-8- -sulfonsäure erwähnt. Das Verfahren kann in einem VerdUnnungs- beziehungsweise Lösungsmittel, beispielsweise in wäßrigem Methanol, durchgeführt werden.

Wie oben angegeben wurde, sind die Optisch aktiven Propenoleminderivate nach der Erfindung fl-adrenergleahe Blockierung «nitttl und daher bei der Behandlung von Herakreakheiten,. beispielsweise Harsarrythfflien und Angina pectoris beziehungsweise Her »bräune» oder bei der Vorbeugung gegen diese wertvoll*

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung sind daher pharmeteutische Zubereitungen mit einem Gehalt en 1 oder mehr optisch aktiven Propanolaminderivaten der Formel -^<r~'^r ·

AT-O-C-C-C-N

H₂ I H₂ \

* OH ^{d N}R

worin R und fir wie oben festgelegt sind, beziehungsweise Estorr. beziehungsweise nicht toxischen pharmazeutisch brauchbaren SaLiwn derselben zusammen mit. einem inerten nicht toxischen phemazoutj sch brauchbaren Verdunnungsmittel beüiehung;3v«:ibe Tj-äger vorgesehen.

Als brauchbare Zubereitungen esjfin bei;;] ie] ;;wjj «e Tabl ctier;,

BAD ORIGINAL

U93856

- β-

Kapseln, wäßrige oder Ölige Lösungen, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen beziehungsweise Suspensionen oder dlspergierbare Pulver erwähnt.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nioht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert', wobei die Teile Gewi entstelle sind.

Beispiel 1

Es wurden 11,93 Teile (-)-1-Isopropylemino-3~(i-naphthojcy)-2- -propanol und 17,7 Teile (-)-O,O-pi-p-toluoylweinsäure in 140 Teilen Methanol bei 6o°C gelöst und die Lösung ließ men langsam sich auf Raumtemperatur abkühlen. Die Mischung wurde filtriert und das FiItrat wurde erhitzt, bis 70 Teile Methanol verdampft waxen. Die Lösung ließ man langsam sich auf Raumtemperatur abkühlen. Die Mischung wurde filtriert und der feste Rückstand wurde wiederholt aus Methanol umkristallisiert, bis das optische Drehungsvermögen konstant war. So wurde (")-1-l8opropylamino-3-(1-JiiJ)hthoa50-2-propano^~(-)- -hydrogen-OjO-di-p-toluoyltartrathydrat mit einem Schmelzpunkt von

21

166 bis 167°C (Sintern bei annähernd 145⁰C) und einem [0(J₁₃ -Hert von -89,0 (c = 1,0 in Äthanol) erhalten.

Das als Aisgangsmaterial verwendete (i)-1-Isopropylamino--3-(i- -naphthoxy)-2-propanol (Schmelzpunkt 96⁰C) kann wie im Beispiel 1 der schwebenden deutschen Patentanmeldung I 24 753 IVb/12q beschrieben erhalten werden.

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Beispiel 2

Es wurde 1 Teil (-)-V-Isopropylfsnino-3-(1-naphthoxy)-2~propanol- ~(-)~hydrogen-0,0-di-p-toluoyltartrathydrfit mit 20 Teilen 0,5 n Natriumhydroxydlösung ual 60 Teilen Äther geschiittelt. Die Mischung wurde getrennt und die ätherische Lösung wurde mit 10 Teilen Wasser gewaschen and dann Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete ätherische Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Leichtbenzin [light petroleum] (Siedepunkt 40 bis 60°C) umkriat all leiert und so wurde (-)-1-Isopropylamino-3- ~(1-naphthoxy)-2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 73° C und einem Wl)¹~^{Wert von} ~¹⁰»²° (° = ¹»⁰² in Äthanol) erhalten.

Beispiel 3

Es wurde ätherischer Chlorwasserstoff bei 18 bis 22⁰C allmählich zu einer gerührten Lösung von 1 Teil (-)-1~Isopropylamino-3-(1- -naphthoxy)-2~propanol in 25 Teilen Äther zugegeben, bis ein geringer ChIorwasaerstoffüberschuß vorlag· Die Misonung wurde filtriert. Der feste Rückstand wurde aus einer Mischung aus Methanol und, Äthylacetat umkr ist alii alert und so wurde (-)-1-Ieopropylainlno-3-(1-naphthoay)- -2-propanolhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 192⁰C und einen [κ]l¹-wert von -22,7° (o = 1,0 in Äthanol) erhalten.

Beispiel 4

Es 'Wurden 8,41 Teile {-)-1-Isopropylam::no~3-(3~i;olyloxy)~2-propanol und 14,55 Teile. (-)~C,O-Di -p-toi'XyIweinsäure in 160 Tei

- 10 -

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len Methanol bei Raumtemperatur gelöst. Dann wurden 80 Teile Wasser zugegeben und die Mischung wurde 20 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten. Die Mischung wurde filtriert und das FiItrat wurde mehrere Tage lang auf Raumtemperatur gehalten, bis die Ausscheidung von festem Stoff im wesentlichen vollständig war. Die Mischung wurde filtriert und der feste Rückstand wurde aus einer Mischung aue Methanol und Wasser umkristallisiert, bis das optische Drehungovermögen konstant war. So wurde (-)-1-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)- -2-propanol-(~)'hydrogen-0,0-di-p-toluoyltartrat mit einem Sohmelspunkt von 164°C und einem [ft]f°-Wert von -95,2° (o « 1,0 In Äthanol) erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete (-)-1-Isopropylamino-3J-(3- -tolylojty)-2-propanol (Schmelzpunkt 79⁰C) kann wie im Beispiel 10 der schwebenden deutschen Patentanmeldung I 24 869 IVb/i2q he schrieben erhalten werden.

Beispiel 5

Es wurde 1 Teil (~)-1-Isopropylamino-3-(3-tolylojty)-2-propanol- -(-)-hydrogen-0,0-di-p-toluoyltartrat mit 25 Teilen 0,5 η lig.triurahydroxydlösung und 100 Teilen Äther geschüttelt. Die Mischung wurde getrennt, und die ätherische Lösung wurde 3-mal mit je 20 Teilen Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Zur obigen Lösung wurde allmählich ätherischer Chlorwasserstoff zugegeben, bis die Ausscheidung von fesitem Stoff im wesentlichen vollständig war. Die Mischung wurde filtriert. Der feste Rückstand wurde aus einer Mischung aus Methanol und Äthyl «cetat umkrletal Ii-

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BAD OfiiGINAL

eiert und so wurde (-)-1-l80propyl©mino-3-(5-tolyloxy)-2-i»rope»ol· hydro Chlorid mit einem Schmelzpunkt von 119°C und einem [«]J°-iert von -27,4° (c « 1,01 in Äthanol) erhalten.

Beispiel 6

Es wurde 1 Teil (-J-ihydroohlorid mit 20 Teilen 0,5 η Hatriumhydroxydlöeung und 50 Teilen Äther geeohüttelt. Die Mischung wurde getrennt und die ätherische Löaung wurde 3-mal mit je 10 Teilen Wasser gewaschen und dann Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die .getrocknete ätherische Lösung wurde sur Trockene eingedampft. Ee wurde 1 Teil Lelohtbensln [light-petroleum] (Siedepunkt 40 bis 60 C) sugesetzt und die Lösung wurde bei O⁰C gerlthrt, bis die Ausscheidung von festem Stoff im wesentlichen vollständig war· Die Mischung wurde filtriert und der feste Rückstand wurde aus Lelohtbensln f light- -petroleum] (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) umkrlstallieiert. So wurde (-)-

mit einem Schmelzpunkt

⁰C und einem[^] J°-Wert von -99° halten.

von 55⁰C und einem[^] J°-Wert von -9,9° (c - 0,99 In Äthanol) er

Beispiel 7

Es wurden 3,41 Teile (ⁱ)-1-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(1,1-dimethyl-3-phenylpropylsmino)-2-propanol und 3>96 Teile (+)-0,0-Dl- -p-toluoylweinsäure in 50 Teilen Äthylaoetat gelöst. Die lösung wurde erhitzt und zur siedenden Lösung v/urde tropfenweise Cyolohexan zugegeben, bis die Mischung tzüb war· Die Lösung ließ man langsam

ORIGINAL

sich auf Raumtemperatur abkühlen. Die Mischung wurde filtriert und der fen te Rückstand wurde 5-mal aue einer »lisohung mxe Äthylaoetat urd Oyelohexan isnkrietallisiert. So wurde (-)-1-(3>5-DiUi«tliylphenoiy) -3-( 1, 1-dime thyl-3-phenylp ropy laraino)-2^TOpteiol-(0-hy dr·*» gen-O,O-di-p-toluoyltartrat mit einem Schmelzpunkt von 168 Me 169⁰C (unter Zersetzung) und einem [^] ^⁰-Wert von +68,8° (c » 0,94

in Methanol) erhalten.

Das als jsusgangsmaterial verwendete (-)-1-(3t5-Dlmethylphenojcy)- -3-(1,1-dimethyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol kann wie folgt erhalten werden:

Es wurde eine Mischung aue 1,78 Teilen i-(3,5-Dim«thylph#aoagr)- -2»3-epojcypropan und 1,63 Teilen 1, i-DteBthyl-3-phenylpropylaoln 2 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Die Mlsohung wurde dann gekühlt und aus Pet ro lather umkristallisiert (Siedepunkt 60 bis 80⁰C). So wurde (¹J-I-(3»5-Dimethylphenoxy)-3-(1 ,i-dlmethyl-3-phenylpropyleeino)-2-propanol mit einem Schmelspunkt von 89 bie 90⁰G (entsprechendes Hydroohlorid mit einem Sohnelipuakt von 189 bis 19O⁰C nach der Umk rl β tall isation aus Äthanol) erhalten. ·

Beispiel 8 Es wurde 0,65 Teil (-)-1-(3,5~Dimethylphenoxy)-3-(i, 1-dlmethyl-

-3-phenylpropylamino)-2-prop8nol-(+)-hydrogen-0,0-di-p-toluoyltartra» mit 20 Teilen kalter wäßriger ^ Natriumhydroxydlcisung verrührt und die Mischung wurde dann mit 100 Teilen Äther in 3 Portionen extrahiert. Die Ätherausziige wurden vereinigt, mit 50 Teilen Wasner in 2

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BAD OWGINAL " ⁵

Portionen gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde zur Entfernung des Äthers eingedampft. Die als Rückstand verbliebene Base wurde in herkömmlicher weise in des Hydrochlorid überführt und der erhaltene feste Stoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurde (-)-1-(3,5-Dlmethylphenoxy)~3-(1»1-dimethyl-5-phenylpropylaroino)-2-propano1~ hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 144⁰C und einem [«.]^°-Wert von -15,2° (c « 2,55 in Methanol) erhalten.

Beispiel 9

Es wurde eine Lösung von 7 Teilen (i)-1-Allylamino-3-(ι -naphthoxy)-2-propanol in 20 Teilen Methanol mit einer Lösung von 9s25 Teilen (-)-Ο,Ο-Di-p-toluoylweinsäure in 30 Teilen JJeth,inol vermischt. Dann wurden 300 Teile Wasser zugegeben. Die Mischung wurde 4β Stunden lar.g auf Raimtemperatur gehalten, nach welcher Zeit die Kristallisation vollständig war» Das kristalline Salz · wurde durch Filtrieren, gewonnen, bei 60°G getrocknet und dann 1-maaus einer Mischung aus Methanol und Allylacetat und anschließend 2-mal aus Methanol urakrietallisiert. So wurde (-) -1 - MIy lan-.no-3 " -(1-naphthoxy)-2-propanol-(-)-hydrogen-0,0-di-p-toluoyltartrat mit einem Schmelzpunkt von 16S,5°C und einem [«] j!·⁰-Wert von -97° (c - 1,43 in Methanol) erhalten.

Das als .Ausganßsanaterial verwendete (^) -'] -/»lly 1 «min0-3-(1 naphthoxy)-2· propanol fschmelzpunkt 64 bis 66°C_t eus einer Mischung aus Benzol und Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60 C) un>kristailislört] kann in herkömmlicher «wise aus dem entsprechenden

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- 14 -Hydrochloric! hergestellt werden und die letztgenannte Verbindung

Ihrerseits kann wie la Beispiel 1 der schwebenden deutschen Patentanmeldung I 24 753 IVb/i2q beschrieben erhalten werden.

Beispiel 10

Es wurden 2 Teile (-)-1-Allylatnino-3-(1-naphthO3ty)-2-propanol~ -(-)-hydrogen-0,0-di-p-toluoyltartrat in 30 Teilen Wasser suspendiert und di-f Mischung wu*de mit 10 η Ratriumhydroxydlösung basisch gemacht. Nanh is :li.raten \angam schütteln wurde die Mischung 3-mal mit je 50 Teilen Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden 1-mal mit 50 Teilen 2 η Natriumhydrojqrdlösung und dann 3-mal mit je 30 Teilen Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wurde über wasserfrei em Magnesiumsulfat getroolcnet und dann zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Petrolüthef (Siedepunkt 100 bis 120°C) umkristallisiert, so wurde (-) -1- Allyl amino- 3- (1-naphthoxy)-2-p ro -panol mit einem Schmelzpunkt von 62 bis 63,5 C und einem [tx]^°-Wert von -6,1° (c = 1,78 in Methanol) erhalten.

Beispiel 11

Es wurde zu einer Lösung von 0,287 Teil (-)-i-tert.ButyieaiaO- ~3-(4-methyl-i-naphthoxy)~2-propanol in 10 Teilen Äther eine Lösung von 0,38 Teil (+)-0,Q-Di~p-toluoylweinsäure in 10 Teilon Äther zugegeben. Das gefällte Salz wurde durch Filtrieren gewonnen und in 48 Teilen siedendem Äthanol gelöst. Die lösung wurde langsam auf Raumtemperatur gekühlt und die entstandene Mischung wurde filtriert. Der fee te Rückstand wurde mit kai tea Äthanol gewaschen und dann g«~

80M*t/tMS " ¹⁵ " .

BAD ORiGiNAL

• - 15 trocknet. So wurde (-i-i^tert.Butyl^-djio-⁵? (4 -m%h.yl -i-^ -propanol-( + )-hydrogen-0_?0-tU-p-toluoyltnrtra1; »^{! :} -.".icra Schra&lcpunkt von 196 bis 197⁰C (unter Zersetzung) uncl sines |~.1jf »Art vo?· ♦34,4° (o = 0,8 in Dimethylformamid)

Daa als Meg eng sen et e rial verwendet· (-)-1-tert.Butylefnino->-(4- -methyl-1-naphthoxy)-2-propanol kann wie folgt erhalten werden:

Ee wurde eine liiechung aus 2,5 Teilen i-Chlor-3-(4-methyl-1- -naphthoxy)-2-propanol und 10 Teilen tert.Batylrtnin in einem dicht verschlossenen beziehungsweise versiegelten Gefäß 10 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt. Das Gefäß wurde gekühlt und der Inhalt wurde unter vermindertem Druck aar Trockene einged«Bpft· Der Rückstand wurde mit 2$ Teilen 2 η Salzsäure angesäuert und mit 25 Teilen Äther gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 2 η Hatrlumhydroxydlöeung basis oh gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylaoetatausaug wurde Über waeserfreiern Magnesiumsulfat getrooknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Cyclohexran -»kristallisiert und so wurde (-)-1-tert.Butylamino-3~(4-eethyl-i-naphthoxy)-p~propanol mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 92°C erhalten.

Beispiel 12

Es wurdta eine Lösung von 0,1*3 Teil (-)-i· tert.Butylertino-V - (4-Biethyl-i~naphthoxy)-2-propanol-( + )-hydrogen-0,0-di-p -toluoyItartrat in Wasser mit 2 η Natriumhydroxydlosun^ basisch gemacht. Die Mi· «ehunß wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff engesäuert. Die Mischung wuxde filtrieit und

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^BAD ORIGINAL

- 16 -

der feste Rückstand wurde mit Äther gewaschen, getrocknet und dann aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurde (-)-1-tear t. Butyl amino-3- -(4-methyl"i-naphthoxy)-'2~propanolhydrochlorid mit einem Sohmelapunkt von 170 bis 171⁰C und einem fa^-Wert von -6,7° (c - 1,8 in Methanol) erhalten.

Beispiel 13

Es wurde zu einer warmen Lösung von 1,65 Teilen (-)-1-(2-Hydrc«y- -1,1-dimethyläthylamino)-3~(2-phenoxypbenoay)-2-propairol in 5 Teilen

f ν " t:

f Äthanol 0,75 Teil (+)-weinsäure in 5 Teilen Äthanol zugegeben, de Lösung wurde gekühlt und die entstandene Mischung wurde filtriert· Der feste Rückstand wurde 2-mal aus Äthanol umkristallieiert. So wurde (-)-1-( 2-Hydroxy-1,1-dlnwthyläthylamino)-3~(2-pheooxyphenoacy)- -2--propanol-(+)-hydrogentartrat mit tinem Schmelzpunkt von 146 bis 14d°C und einem [fc]*⁰-wert von -9,6° (o « 0,5 in Wasser) erhalten.

Das als yvusgangsmeterial verwendete (-J-i-Cz-Ifydroxy-t »1-dimethylBthylamino)-3-(2~phenoxyphenoxy)-2"r-propanol kann wie folgt erhalten werden:

Es wurde eine Mischung aus 4,4 Teilen 1,2-Elpoxy-3-(2-phenojgryhenoxy)~propan und 33 Teilen 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthylamin 3 Stunden lang auf 90⁰C erhitat. Die entstandene Mischung wurde mit 250 Teilen Waseer verrührt und dann mit Salzsäure bei 90°C angesäuert. Die Mischung wurde gekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol um~ krietallisiert. So wurde (-)-1-(2-Hydrory-i,1-dimethyläthylamlno)-

Tm s 5 , ₁₇ _

BAD OWGINAL

-3 •(2-phenoxypheno3ty) ~2'propanolhydrochlorid mit einem Sclimelzpunkt von 206 bis 2O7°C erhalten, me entsprechende Base wurde in herkömmlicher weise erhalten und hatte einen Schmelzpunkt von 129 bis 131⁰C (aus Äthanol umkristallisiert).

Beispiel 14

Es wurde eine Lösung von 4 Teilen. (-)~1-(2-Hydroxy-1,1-dimethy 1-äthylamino)~3"(2-pheno3cyphenoxy)-2-propanol-(+)-hydrogentar:rat in 10 Teilen Wasser mit 2 η Natriumhydroxydlösung basisch gewicht. Die Mischung wurde mit Äthylaeetet extrahiert und der Äthyl acetatausaug wurde mit Wasser gewaschen, Über wasserfreiem Magnesium sulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Cyclohexyl umkristallisiert und so wurde (~)-1-(2-Hydroxy-1 »1-dlmethyläthylamino)-3-(2-phenoxyphenoxy)-2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 114⁰C und einem ^]^°~Wert von -9.8° (c = 1,7 in Äthanol) erhalten.

Beispiel 15

Ks wurde eine Mischung aus 10 Teilen (·)-1-1 sop ropyland.no-3- - (1rnaphthoxy)-2-propaaolhydroohlorid und 80 Teilen Mannit durch ein 0,25 mm-Sieb (60-mesh screen) geleitet. Dann wurde eine ausreichende Menge einer 10^-igen wäßrigen Gelatinelösung, um eine sähe Paste herzustellen, zugesetzt. Die Pa3te v&irde durch ein 1 mm-Sieb (16-mesh screen) geleitet, bei 60⁰C getrocknet und dann durch ein 0,84 mm-Sieb (20-mesh screen) geleitet. Zu den entstandenen Körnern wurden 6 Teile alginsäure und 2 Teile Magnesiumetearat eugegeben.

BAD ORIGINAL

U93ISI

-- Ί8 -

Die Mischung wurde in bekannter "else zu Tabletten gepreflt beziehungsweise komprimiert lind so wurden flir therapeutische Zwecke ge eignete TflbD.etten erhalten·

Patentansprüche BAD ORIGINAL

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Claims (1)

1. U 93 β 5.6

   19 Pater t ansp rüchs

   {englische Fassung)

   1.) Optisch aktive Prop anolamindeiiv ate der Formel

   H H

   Ar-O-C-C-C-N ,

   H₂ I Λ₂ \ ² OH ² ^R

   worin R fUr einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- beZiehungβ-weise Aryl alkyl rest, von welchen jeder gegebenenfalls subatituiert eein Kann, steht und Ar einen gegebenenfalls substituierten Naphthylrest oder einen substituierten Phenylrest bedeutet, sowie die Ester und die nicht toxischen pharmazeutisch brauchbaren Salze derselben.

   2.) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dafi R für einen Alkylrest mit nicht mehr eis 10 Kohlenstoffatomen, wie den n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-', sek.Butyl-, tert.Butyl·- beziehungsweise 1 Methyl-n-butylrest, steht

   3.) Verbindungen nach Anspruch 1, dedurch gekennzeichnet, daß R für einen Alkylrest mit nicht mehr als 10 Kohlenutoffatomen und 1 oder mehr Hydroxy- beziehungsweise Alkoxyreaten, wie /lkoxyresten mit nicht mehr eis b Kohlenstojf atomen, bei spieLsweise dem Methoxyrest, steht.

   4.) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für einen Arylaikylrest mit nicht rrehr »1s "2 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls substituiert ist, beispielsweise

   909841/1585 ^ ~

   BAD ORIGfNAk

   USBlSl

   - 20 -durch Alkyl- beziehungsweise Alkoxyreste mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, steht.

   5.) Verbindungen nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennsseichnet, daß R fUr den 2-Hydroxy-n-propyl~, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl-, Benzyl-, fl-Phenyläthyl-·, i-Methyl-3-phenylpropyl- beziehungsweise 1,1-.Dimethyl-3~phenylpropylreat steht.

   6.) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für einen Cycloalkyl rest mit nicht mehr ale 10 Kohlenetoffatomen, beispielsweise den Cyclopentylreet, steht.

   7.) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dad R für einen Alkenyl rest mit nicht mehr ale 10 Kohlenstoff atomen, beispielsweise den A llyIrest, steht.

   8.) Verbindungen nach Anepruoh 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für einen Phenyl- beziehungsweise 11 aph thy Ire st, von welchen jeder 1 oder mehr Substituenten von der Art von Halogenetomen, wie Chlor beziehungsweise Brom, von Alkyl- beziehungsweise Alkoxy resten mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Methoxy- beziehungsweise Äthoxyresten, von Aryloxyresten mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, wie dem Phenoxyrest, vom Hydroxyrest und von Alkylenresten mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, wie Trlmethylen- beziehungsweise Tetraraethylenrecten, aufweist, steht.

   9.) Verbindungen npoh ;\nspruch 1 bin 7, dmlurch gekennzeichnet,

   909841/1585

   BAD OWGlNAL

   U93856

   - 21 -daß Ar für einen substituierten Phenyl rest der Formel

   worin der Hing A ein 5-, 6-, 7- beziehungsweise β-gliedriger hetero cyclischer Ring mit 1 oder mehr Sauerstoff- und/ote Stickstoffatomen eis Heteroatom beziehungeweiee Hetero atomen ist, beispielsweise den 5-(1,4-Benzodioxanyl)- beaiehungeweise 6-(1,4-BenEOdioxaDyl)-reat, steht.

   10.) Optisch aktive Propanolaminderivate der Formel

   H ,YL

   ■ · ι /

   Ar-O-C-e-C-lf

   ² im ** N,

   worin Ax für den 1-Masfet2|rlre«t steht und R einen Alkyl- beziehungsweise Hydroayalkylreet mit nioht mehr als 10 Kohlenstoffatomen oder einen Arylalkylrest Bit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die nicht toxischen phi eeutieoh brauchbaren 8 al se demelben.

   11.) (-)-1-IeopropyleiQino-3-(1-naphthoxy)-2~propanol und die nioht toxischen pharmazeutisch brauchbaren S al se desselben.

   12.) Die Verbindungen {-)-1-I»opropyl«nino-3-(>-tolyloxy)-2-- -propanol, (-)-1-(3»5~Diaethylphenoxy) 3-(1,i-dimethyL-3- -phenylpropylemino)-2-propanol, (-)-1-Allylamino-3-(i-

   90914171 IIS ^Bad°«igi_Nal

   - 22 -

   -naplrthoxy)-2-propanol, (-)-1-tert.Butylamino-3-(4-ieethyl- -1-naphthoxy)-2-propanol und (-)-1-(2-Hydroxy-1,1 -diaethyläthylamino)-3-(2-phenoxyphenoxy)-2-propanol sowie die nicht toxischen pharmazeutisch brauchbaren Salze derselben.

   13·) Salze nach .Anspruch 1, dadurch ge kenn se lehnet, daß sie Sä ure additions s al ze mit nicht toxischen pharmazeutisch brauchbaren Anionen, wie von anorganischen Säuren abgeleitete Salze, die nicht toxische phaimeseutiech brauchbare Unionen ergebe», beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate besiehungsweise Sulfate, oder «on organischen Säuren abgeleitete Salze, die nicht toxische pharmazeutisch brauchbare Anionen ergeben, beispielsweise Oxalate, Laotate, T ar tr ate, Acetate, Salicylate besiehungsweiee Citrate, sind.

   14.) Ester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ale

   IJ

   0-Eetef, die sich von Säuren der Formel Kj-C- OH, worin R₁ für einen Alkyl-, Alkenyl- besiehungsweise Aryl"· rest, beispielsweise einen Alkyl- beslehungsweiee Alkenylrest mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl rest mit nicht mehr al 3 10 Kohlenstoffatomen, w:.e den Methyl- beziehungsweise Phenyl rest, steht, ableiten, sowie die Salze derselben sind.

   15.) Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man ein

   909841/1515 - ?3-

   BAD ORIGINAL

   U3385Ö

   raccmisches Propanolaminderivat der ?orrael

   /r - 0 '- C - G - C - N
   U₂ ! H₂

   ^d OH ^d

   worin Ar und R wie iin Mapruch 1 festgelegt sind, mit Hilfe einer optisch aktiven Saure spaltet und die so gebildeten Salze gewinnt sowie gegebenenfalls anschließend dio optisch aktiven Prop anol aminderivate aus den gewonnenen Salzen in herkömmlicher Welse freisetzt.

   16.) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man ale optisch aktive Säure (+)-0,0-Dl-p-toluoylweinsäure beziehungsweise (-)-O,O-Di-p-toluoylweinsäure, ( + )-*7einsäure beziehungsweise (-)-tJeinsäure, (+)-Campher-1O-3Ulfonsäure beziehungsweise (-)-Cenpher-1O~aulfonsäare oder (+)-3-^romcampher-6-sulfonaäure beziehungsweise (-)-3-Bromcampher-0-s ul fön säure verwendet.

   17.) Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch ge Kennzeichnet, daß man in einem Verdünnung β - beaiehungs weise Lö&ungamittel, vorzugsweise in wäßrigem !!ethanol, arbeitet.

   1Ö.) Pharmazeutische Zubereitungen, dadurcii gekennzeichnet, sie 1 cder mehr optisch aktive Pitipanol nrainderlvate der Formel

   909641/1185

   BAD OWGlNAL

   Ar-Q-C-C-C-N

   ^H2 I ^H2 \

   ^d OH ^d R

   worin Ar und R wie im .Anspruch 1 festgelegt aind, beeiehungsweise Ester besiehungsweiee nicht toxische phajsiaseu·* tisch brauchbare SaLze derselben Susannen mit einen inerten nicht toxisohen pharmazeutisch brauchbaren Verdünnungsmittel * beziehungsweise Träger enthalten.

   19.) Zubereitungen nach Anspruoh 18, dadurch geke>ni»eiohnet, daö sie ii Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen, wäßrigen oder öligen Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wäßrigen oder Öligen Lösungen besleJiungsweise ⁽ju8pensionen*oder dltpergierbaren Pulvern vorliegen.

   9O9041/1IJ5 BAD ORIGINAL